中重度感染的治疗ppt课件.ppt

困惑与挑战 中重度感染的抗生素治疗 BadBugsNodrugNoESKAPE Enterococcusfaecium屎肠球菌 Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌 Klebsiella克雷伯氏菌 Acinetobacter鲍曼不动杆菌 Pseudomonas假单胞菌 Enterobacter肠杆菌 现在 世界范围的出现 耐碳氢酶烯抗生素的金属酶的细菌NDM 1超级耐药细菌 英国 法国 香港2010 10 28 中国大陆3例NDM 1 2例大肠杆菌 1例鲍曼不动杆菌 我们已经陷入了耐药菌肆虐的时代 我国G 菌的检出率逐年上升 2005 2012年CHINET耐药监测结果显示 我国G 菌的检出率逐年上升 G 菌的检出率则逐年下降 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 肠杆菌科细菌是检出率最高的G 菌 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王 耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强 常成为直接致死原因耐药形式多样 变化频繁PDR XDR 让一些感染真的无药可救 肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高 2005 2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高 产ESBL菌检出率 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 7 Urb nekK Kol rM Loveckov Y etal Influenceofthird generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL positiveKlebsiellapneumoniaestrains JClinPharmTher 2007 32 4 403 8 199719981999200020012002200320042005 ESBLs 肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关 DDD 每100床位 天 3 02 52 01 51 00 50 0 201612840 耐药菌株百分率 三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs 肺炎克雷伯菌 1997 2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果 DDD 限定日剂量 喹诺酮类药物使用与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性 一项西班牙的病例 对照研究 分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果 结论 喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一 8 Rodr guez Ba oJ NavarroMD RomeroL etal Epidemiologyandclinicalfeaturesofinfectionscausedbyextended spectrumbeta lactamase producingEscherichiacoliinnonhospitalizedpatients JClinMicrobiol 2004 42 3 1089 94 产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率 PatersonetalCID2004 39 31 7 标准接种105 轻中度感染 和大接种107 重度感染 时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC g ml ThomsonKS etal AAC 2001 45 12 3548 54 接种效应对MIC的影响 g ml 定义 抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应美罗培南的接种效应最小 而头孢吡肟和哌拉西林 他唑巴坦有非常明显的接种效应 105107 大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高 大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率 97 敏感率 他唑巴坦舒巴坦 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高 克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率 85 敏感率 他唑巴坦舒巴坦 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 抗生素干预 替代三代头孢 用药的选择 Rahal etalJAMA 1998 280 1233 37 Smith etal 1999 Chest KerryM Empey etal Pharmacotherapy22 1 81 87 2002 碳青霉烯 治疗产ESBL重症感染的首选 碳青霉烯不被ESBL水解最小的接种效应治疗产ESBL的感染 碳青霉烯成功率一直保持在80 以上 没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的 PatersonCID2004 BhavnaniDMID2006 ZanettiAAC2003 细菌感染的特点 细菌阳性培养率最高仅仅50 左右培养的时候绿脓和鲍曼是优势菌 其他的细菌可能培养不出来检测出鲍曼不动杆菌和绿脓时 考虑到混合感染的同时存在出现鲍曼和绿脓 往往是VAP和HAP的晚发阶段 同时感染往往是MDR特性 三代头孢多无效 产ESBL菌株感染的抗菌药物选择 碳青霉烯类 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 为最有效的药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 头霉素类 氨基糖苷类 如阿米卡星 氟喹诺酮类 如环丙沙星 左氧氟沙星等 ESBLs阳性菌不可选用青霉素类 头孢菌素类及氨曲南 抗假单胞菌药物 内酰胺类抗假单胞菌青霉素类哌拉西林 替卡西林 美洛西林 阿洛西林抗假单胞菌头孢菌素类头孢他啶 头孢哌酮 头孢匹胺 头孢吡肟 头孢匹罗酶抑制剂合剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 特美汀碳青霉烯类 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南单环 内酰胺类 氨曲南氨基糖苷类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 异帕米星氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 1 联合用药方案 每种感染预备2 3个方案例如 imipenem amikacinpip tazo amikacinorciproEtc 如何联合 革兰阴性菌 b lactam Amikacin或氟喹诺酮类 针对铜绿假单胞菌严重感染 Tapper Hilf Mendelson Igra Kuikka 多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率 LancetInfectDis2004 4 519 27 荟萃分析 其中5个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的 如图所示 所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组10 20 左右 联合治疗临床疗效优于单药 Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol 36 No 3 ATS2005 不动杆菌HAP的常规治疗方案 最有效的药物是碳青霉烯 舒巴坦 粘菌素和多粘菌素 碳青霉烯 舒巴坦 治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染 多项研究报告体外有协同作用有治疗成功的临床病例报告对于感染耐多药鲍曼不动杆菌的重症病人 使用碳青霉烯 舒巴坦的联合治疗Pharmacotherapy 2007Nov 27 11 1506 11 25 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 选用药物含舒巴坦制剂 头孢哌酮 舒巴坦 氨苄西林 舒巴坦 舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性 黏菌素 多粘菌素替加环素氨基糖苷类 静脉滴注和雾化吸入有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素 美罗培南 舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应 DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 317 322 泛耐药不动杆菌感染 常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿不同之处四环素类如多西环素 米诺环素有一定作用甘氨酰环素类 glycylclines 药物替加环素tigecycline作用强于四环素类 目前对多药耐药鲍曼不动杆菌 MDR Ab 的治疗方式 增加给药次数 舒普深3gQ8hQ6h延长给药时间 抗生素的两步滴定法 增加T MIC 联合用药 泰能或美罗培南 舒普深 舒普深 米诺环素等 加阿米卡星雾化吸入去除感染高危因素加强手消 戴一次性手套和含乙醇手消毒液的使用免疫支持调节肠道微生态 抗生素雾化吸入治疗VAT和VAP ATS指南 抗生素雾化可用于以下病原菌的治疗 有高的MIC值对全身抗生素治疗耐药防突变浓度理论的出现 防突变浓度MPC 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于 消除感染 为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群 如 在新喹诺酮类药物以及在金葡菌 肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中 提出一新概念 防突变浓度 MutantPreventionConcentration MPC MutantSelectionWindow MPC MIC Serumortissuedrugconcentration MPC疗效佳 无突变MSW疗效可 易突变 MIC无效 亦无突变 Timepost administration 抗生素雾化吸入后中央和末梢气道的药物浓度和临床结果 与静脉滴注抗生素比较 雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物 气管吸出物 的药物浓度高出MIC的20到100倍 同安慰剂组比较 雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解 降低了VAT发展到VAP的发生率 降低了铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌的定植率 减少了细菌耐药的发生率 PalmerLB etal CritCareMed2008 36 2008 2013 DhandR JAerosolMedPulmDrugDeliv2008 21 45 60 减少了全身抗生素的使用 加速了机械通气的撤离 血清浓度低 低于肾毒性浓度 除肾衰患者外 血清药物浓度几乎不能检测 雾化治疗VAP的常用抗生素 氨基糖肽类多粘菌素万古霉素 碳青霉烯药物是否会增加KPC菌株的检出 碳青霉烯类药物在严重脓毒症中的作用 尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加 但仍保持低水平的耐药美罗培南和亚胺培南 西司他丁 有广谱的抗革兰阳性 革兰阴性菌和厌氧菌的活性有抗产生 内酰胺酶 包括ESBLs和AmpC酶 细菌的活性应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测 Colardynetal ActaClinicaBelgica2005 2 60 62 Kollef RespirCare2004 49 1530 1541 抗生素使用和产KPC菌株关系 先前抗生素治疗 Brooklyn纽约喹诺酮类60 酶抑制剂复合药60 氨基糖苷类25 头孢菌素类25 碳青霉烯类药物20 BratuArchInternMed2005 165 1430 1435D MarchaimAAC2008 52 1413 1418 在多因素分析中 碳青霉烯类药物不是危险因素产KPC菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素选择压力 美罗培南高耐药绿脓杆菌的危险因素 设计 病例对照患者 58名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌 MRPA MIC 32mg m 125名患者美罗培南敏感绿脓杆菌 MSPA MIC 4mg mL and57名患者未检测到绿脓杆菌 Eagyeetal InfectControlHospEpidemiol2009 30 746 752 结果 MRPA与MSPA比较的危险因素 此前一年更多的住院史 充血性心力衰竭和导尿管使用MRPA与未检测到绿脓杆菌比较的危险因素 更多的住院史 更多的ICU治疗天数 而之前抗生素的使用 包括碳青霉烯 都无显著差别 结论 尽管抗生素的使用已经被证明能促进耐药 本次试验结果显示抗生素的使用与绿脓杆菌耐药无关 而此前一年更多的住院史 导尿管使用才是高风险因素 提示感控才是阻止耐药的有效手段 时间依赖性抗生素的优化使用 药效动力学参数 T MIC CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 不同的 内酰胺类 最优化的药物暴露时间不同 PK PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3 D 原则 碳青霉烯每隔8小时 用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达标概率 TA DrusanoG Unpublished 获得 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各点滴时间疗效均同等 3小时点滴给药疗效有显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果 亚胺培南及美罗培南输注3小时 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦输注4小时 杀菌目标 碳青霉烯 40 fT MIC 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦 50 fT MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较 LudwigE etal IntJAntimicrobAgents2006 28 433 438 对VAP 3hiv的药效学 使用2gq8h 点滴3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染 血清药物浓度超过MIC16mg L的时间可以到60 即T MIC 60 JaruratanasirikulS SriwiriyajanS PunyoJ AntimicrobAgentsChemother 2005Apr 49 4 1337 9 9例VAP患者 D 改变给药方法 克服细菌耐药的限制 给药方案 1gq8h 分别点滴1小时 2小时 3小时 T MIC MIC值1小时2小时3小时326 90 00 01618 822 321 6829 635 842 6441 548 355 9254 061 068 8166 573 781 60 579 086 394 30 2591 59