PD基础全集解读.ppt

pd临床研究进展,北京天坛医院神经内科北京天坛医院帕金森病中心冯涛,病程,diagnosis,如何提高pd诊断的准确性,在没有肯定biomark的前提下，应用经临床病理对照验证的诊断标准是重要方法。国外pd中心多选择英国pd协会脑库pd诊断标准。应用可能的biomark，特别是功能影像中的pet技术结合多种rti。排除non-pd不典型帕金森综合征及其他。msa、vp、psp、cbgd、lewy病、drd等,pd国际诊断标准,英国pd协会脑库pd诊断标准,新发pd的诊断和预后（循证医学综述）,美国神经科学会质量标准委员会报告neurology2006;66:968-975,下列临床表现提示非pd的帕金森综合征：早期出现跌倒左旋多巴反应差运动障碍对称无震颤早期自主神经功能障碍左旋多巴/阿扑吗啡试验、嗅觉检测有助于pd和非pd帕金森综合征的鉴别。,多巴反应性评估诊断和预测疗效,共识：多巴反应性是dbs疗效的最重要预测因素。美国神经科学会质量标准委员会发表新发pd的诊断和预后的循证医学综述指出：左旋多巴/阿扑吗啡试验、嗅觉检测有助于pd和非pd帕金森综合征的鉴别。应用acutechallengetest进行评价分歧：acutechallengetest的方法和临界值,多巴反应性评估的研究回顾,服用的左旋多巴剂量及相应的临界值不统一采用“超阈值剂量”日常有效剂量加50mg或者100mg。日常早晨等效剂量的1.5倍（停药后12h）评价指标：updrs量表，简单的运动试验（对指、行走）,多巴反应性评估的研究回顾,临界值：服用有效剂量左旋多巴后与关期比较updrs运动评分减少大于25%50%。capasit建议至少大于30采用阿扑吗啡来评价多巴反应性，界值为updrs运动评分改善至少33%到50%。,多巴反应性评估的注意事项,检查者和患者应该对最佳开期有共识。注意评价步态和姿势稳定性改善。经典的帕金森病静止性震颤经常对多巴胺能药物抵抗或者需要超大剂量的患者不能耐受。患者不能耐受左旋多巴或者因为困倦等反应难以评价分数时，应该根据患者的病史、症状和影像学等综合评价。,急性阶梯式左旋多巴试验（天坛医院pd中心）,天坛医院pd中心采用急性阶梯式左旋多巴试验。特点：阶梯式多个剂量，提供诊断依据，有助于确定有效剂量。不同剂量有不同界值，并建立了roc曲线，在不同剂量水平进行鉴别。,急性阶梯式左旋多巴试验,经心电图、肝肾功能、皮肤、眼压测定等排除禁忌症。试验前12小时停服美多芭、息宁及其他抗帕金森病药物，试验前72小时停服多巴胺受体激动剂。签署知情同意书。,急性阶梯式左旋多巴试验,诊断试验在早晨空腹完成，采用updrs运动分量表评分。该药物诊断试验共有5次，从小剂量开始“阶梯性给药”，每天完成一个药物剂量的观察。美多芭剂量依次为50/12.5mg、100/25mg、150/37.5mg、200/50mg、300/75mg。,急性阶梯式左旋多巴试验,程序：晨起行updrs运动分量表评分作为基线口服多潘立酮10mg准备30分钟后服用美多芭（每个剂量研碎溶于100200ml温水中）其后每30分钟进行一次updrs运动部分评分至服药后4小时。updrs运动部分的最大改善率（服药前基线评分服药后最低评分）/服药前基线评分。在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应。,评分实例,急性阶梯式左旋多巴试验结果,急性阶梯式左旋多巴试验的临界值分析,急性阶梯式左旋多巴试验roc曲线分析,结构影像,ct-基底节梗塞、基底节钙化、硬膜下血肿等某些继发性pd的病因。mri-多系统萎缩（桥脑十字征）、ha11ervorden-spatz病（基底节虎眼征）等帕金森综合征的某些特征性改变。原发性pd患者基底节区结构并没有明显异常，因而ct、mri价值不大。功能显像（spect、pet）对于帕金森病的机制研究、诊断、鉴别诊断、等方面显示出越来越重要的研究和应用价值。,帕金森病的功能显像,pd脑代谢显像,葡萄糖代谢率的18f-fdgpet显像脑内多巴脱羧酶活性的18f-dopapet显像；多巴胺转运体显像。2型单胺囊泡转运体显像。多巴胺受体显像。,dat是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。dat功能显像是pd功能显像中出现的新靶点。,18f-fdopa-pet功能客观显像反映帕金森病进展（a:对照。b:pd）,dat功能显像反映帕金森病进展,figure3123i-fp-cit(datscan)imagesdemonstrating:(topleft)normaltraceruptakeintheputamenandcaudatenuclei;thenprogressivelydecreasinguptakeinscansfrompatientswithmild(topright),moderate(bottomleft),andsevere(bottomright)parkinsonism.,dat功能显像：123i-citspect用于pd与et的鉴别,dat功能显像结合d2受体功能显像:msa和psp在疾病的早期即存在d2受体的下降,pet:raclo-pet和fdg-pet鉴别pd和msa的效果等同,pd不同阶段的fdg代谢,pd不同阶段的fdg代谢,pd不同临床阶段fdg代谢的共同点是：1.颅内结构fdg脑代谢呈现不对称性，以豆状核代谢不对称为主。2.丘脑、尾状核、额顶叶交界区fdg代谢降低。3.豆状核代谢高于尾状核以及丘脑。随着病情进展fdg脑代谢逐渐变化：1.h-y1期时症状首发肢体对侧豆状核代谢高于同侧豆状核，h-y24期时症状首发肢体同侧豆状核代谢也逐渐增高接近于对侧的豆状核。2.h-y1期的额顶交界区皮层代谢降低，23期低代谢范围逐渐扩大，4期则发展到额、顶、颞叶广泛低代谢。,神经电生理方法,emg-震颤分析（美多芭服药前后比较）:左为服药前，右为服药后1h,药物/dbs对震颤的作用,pd鉴别诊断,帕金森叠加综合征,parkinson-plussyndromes,定义：一些原发性神经系统退行性疾病具有帕金森样表现，同时具有其他复杂的临床表现，提示在神经系统的其他部位也存在退行性改变，这类疾病总称为帕金森叠加综合征。根据免疫组化及基因分为两大类：共核蛋白病（synucleinopathies）tau蛋白病（tauopathies）,帕金森叠加综合征,多系统萎缩进行性核上性麻痹皮质基底节变性弥漫性路易体病帕金森综合征痴呆als,多系统萎缩,msa是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。msa是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（aan1998）。,msa,msa常见帕金森综合征表现。大约10临床诊断为pd的病理诊断为msa。wenning等根据病理对照研究建立了msa与pd的鉴别预测模型。下列特征支持msa诊断：对左旋多巴反应差自主神经功能障碍构音障碍或者球麻痹无痴呆无左旋多巴诱发的精神症状跌倒,msa的运动障碍经常合并帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体系特征。80%msa患者主要表现为少动和强直，另20%患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为msa的帕金森型或小脑型(msa-p,msa-c)。自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种msa亚型的特征。,pathophysiology,msa的病理主要表现是在cns的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失。少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质。少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤。,病理大体观,小脑半球的旁正中位显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的体积减小。上图示msa下图示正常对照,gcis：少突胶质细胞胞浆包涵体,figure:-synucleinimmunostainingrevealsgcisinsubcorticalwhitematter.,流行病学,患病率：2-15/100,000（usa）平均发病年龄：52.5-55岁。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性别比：男性多发，女：男约为1:3-9。终末期：48%死于支气管肺炎，21%猝死。,history,大多数msa在40岁以后出现临床表现并快速进展。自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。有帕金森综合征表现的msa通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。可能会出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要表现。,physicalexamination,autonomicand/orurinarydysfunction,自主神经功能障碍在41-74%患者中为首发表现，最终在97%患者出现。女性患者最常见首发表现为生殖泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是ed。,orthostaticandpostprandialhypotension,体位性低血压：在站立3min内sbp下降至少20mmhg或dbp下降至少10mmhg。至少68%的msa有体位性低血压。msa易发生饮食后低血压。51%msa至少有1次晕厥。msa对降压或者升压药物过度反应。,体位性低血压需要与姿势性心动过缓综合征鉴别，后者是在卧位改立位后心率增加40bpm而保持血压。60%msa在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(190/110mmhg)使得体位性低血压的治疗复杂化。,parkinsonism,帕金森综合征表现可能是46%msa的首发症状，最终出现在91%患者.尽管强直和少动是主要表现，至少29的患者出现静止性震颤，但是经典的搓丸样静止性震颤只在8-9%msa中出现.,大部分msa对左旋多巴的治疗反应不明确。大约28-29%msa对左旋多巴反应比较灵敏，但只有13能维持这种良好的反应。早发msa(年龄小于49岁)有左旋多巴反应良好的倾向。,cerebellardysfunction,只有5msa以小脑症状或体征为首发表现。小脑型msa（msa-c）以步态和肢体共济失调为最常见表现；震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见。,clinicaldomainsandfeaturesinthediagnosisofmsa,clinicaldomainsandfeaturesinthediagnosisofmsa,clinicaldomainsandfeaturesinthediagnosisofmsa,clinicaldomainsandfeaturesinthediagnosisofmsa,clinicaldomainsandfeaturesinthediagnosisofmsa,exclusioncriteriafordiagnosingmsa,exclusioncriteriafordiagnosingmsa,diagnosticcategoriesofmsa,diagnosticcategoriesofmsa,labstudies,bloodstatus仰卧位去甲肾上腺素水平正常而直立位则变低。responsetolevodopa左旋多巴反应差或无。,123imibg心肌显像,123imibg心肌显像可以在出现自主神经功能障碍早期鉴别pd和msa。pd心肌123imibg吸收显著低于msa以及正常对照。,mr：t2加权像上脑桥的十字形信号影即“十字征”,mr:msa的小脑十字征,mr:msa的小脑十字征,十字征机制：脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受到损害。桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其水量增加，形成mri的t2加权像脑桥的十字形高信号不仅在opca，而且在msa其他两型:snd、shy-drager综合症也有类似征象。,pet,葡萄糖代谢：壳核fdg吸收减少。d2受体显像：11craclopride示纹状体d2下降dat显像：18f-cit示纹状体dat下降opca：小脑fdg吸收减少,pet:msa壳核葡萄糖代谢水平有所下降，但pd无下降或者在症状对侧增高。,fdgpet鉴别pd和msa,左：pd中豆状核代谢最低，丘脑相对较高，呈对称性。右：msa-p中豆状核代谢最高，丘脑相对较低，两侧不对称，首发症状对侧明显。,psp,进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,psp)是由多伦多的steele,richardson和olszewski于1964年首先报告的。因本病有核上性眼球运动麻痹所以命名为进行性核上性麻痹。,流行病学,患病率：无资料。发病率：5.3/10万,随着年龄增长而增加。性别比：男女比为2.41。发病年龄：4573岁(平均55岁)。病程：211年(平均5.6年)。帕金森综合征患者中约有4%为psp。,神经病理学,主要病变部位：在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。主要病理特点：神经细胞消失、神经原纤维缠结(nft)出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生,在小脑齿状核可见到粘液变性。psp的nft分布特征与cbd不同。psp是一种tau蛋白病。,姿势、动作及步态,颈部肌张力异常:是psp特征性表现,但初诊时伴有颈部肌张力异常的有21%,最终出现率也只有46%。肌强直:常表现为越接近躯干越明显,而手在初期多呈肌张力低下。动作缓慢:无震颤,为单纯运动不能症(pureakinesia)。,步行障碍：主要表现步态不稳。以冻僵足或奇异动作(kinesiaparadoxale)为特征,出现帕金森病样小碎步行走者少见。姿势反射障碍：从病初就常向后方倾倒。,眼球运动障碍,眼球运动障碍为本病的核心症状。主诉：视物模糊、阅读困难、复视、眼干等。查体：主要为核上性眼球运动障碍，核间性眼肌麻痹。眼球运动障碍出现时间：20%病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍,40%于发病第3年出现,30%发病11年才出现眼症状。少数始终未出现。视力、视野及瞳孔对光反射仍保存。,精神和智能障碍,智能障碍缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状,为所谓的“皮质下痴呆”。精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等。智能障碍发生率：病后1年内为52%,至晚期可达69%。一般本病的智能障碍程度较轻,但也有个别病例表现为高度智能障碍。,痴呆都是以额叶症状为特征,pet检查显示额叶葡萄糖利用率下降，但是psp脑内主要病变在基底节、脑干和小脑,。提示是由于来自脑干及皮质下神经核向大脑皮质的投射通路遭到破坏而引起的“额叶离断综合征”(frontaldeafferentatinsyndrome)。,ninds-spsp诊断标准,很可能psp：进行性加重40岁后起病垂直性核上性眼肌麻痹在症状第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病的证据,可能psp：病情进行性加重40岁后起病下列之一：垂直性核上性眼肌麻痹在症状出现后第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病证据,确诊psp：临床诊断很可能或可能psp组织学表现典型psp改变,必须排除的标准,体征：异己手综合征皮层性感觉缺失非多巴类药物治疗引起的幻觉皮层性痴呆小脑症状自主神经功能障碍帕金森体征严重的不对称性,上图：正常对照中图：psp小鸟征下图：msa十字征,msaandpsp,皮质基底节变性（cbd）：1967年rebeiz等首先报道为神经元染色不良性皮质齿状核黑质变性，由gibb等提出皮质基底节变性（cbd）这一名称。皮质基底节综合征(cbs)：近年有学者提出cbd不只是一种神经系统变性疾病，而是一个综合征，进而提出cbs这一广义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性。,病理学,皮质变性：非对称的额顶部皮质变性是cbd的典型特征，颞部一般幸免。显微镜下可见神经元缺失、胶质细胞增生。神经元去染色质：气球样及去染色神经元是cbd的第二个特点。皮质下变性：在基底节、丘脑、中脑导水管周围灰质、红核、齿状核可见神经元缺失、胶质细胞增生。tau相关的免疫学改变：皮质内见神经元纤维缠结。,临床特点,发病年龄4070岁，平均60.9岁。病程48年。性别无差异，散在发病。一般隐袭起病，缓慢进展。多先出现一侧肢体障碍症状，双侧症状、体征可不对称。,锥体外系受损：几乎均有运动减少、动作缓慢、肌强直等帕金森综合征表现。多巴药物治疗无效。可伴有姿势反射障碍，步态障碍，行走困难，易跌倒，平衡不稳。部分病人可见肌阵挛。额、顶叶高级神经功能障碍：可表现为失用，皮质性感觉障碍，失语，认知功能障碍，人格改变，行为异常，最终出现痴呆。核上性眼球运动障碍：垂直性或水平性眼球运动障碍，但以垂直性眼球运动障碍为主。锥体束受损。,异己手综合征(alienhandsyndrome,ahs),定义：是一种复杂的临床表现各异的现象。是以患手不受患者意愿支配，自行其是，或误把患肢当做外人肢体，以及可观察到的非意愿性肢体活动为主要特征的临床综合征。cbd中大约15%-50%的患者存在ahs。,异己手综合征的主要特点,肢体的外来感：患肢活动被视其为外来或外人的肢体，可表现为忽略综合征（当视线移开时，不能识别患肢的归属）。自主运动行为：可表现运动诱发有固定形式或节律的运动，或无目的强握摸索，或有目的强迫操纵工具，甚至自我毁灭行为。,双手协同障碍：包括镜像运动和镜像书写。镜像运动表现为一手自主地摹仿另一手动作。当一手干扰另一手的行为由患手触发时称之为手间冲突;由健手活动触发者称斜对失用。手间运动传递障碍严重者则引发双手拖拉战，即一手拉住另一手相互争持不放，为最多见的表现。,颅脑mri:早期可正常，进展期有额顶部非对称皮质萎缩或双侧萎缩。,fdg-pet：额顶叶局部脑血流及氧代谢减少，尤以症状明显的肢体对侧更为严重。,pet：不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化,诊断,诊断主要根据临床表现，总结文献如下：病程进行性加重病程不超过10年症状呈显著的不对称性有运动迟缓、震颤和肌强直等帕金森综合征失用性及感觉性运动障碍,无自主神经功能障碍和核上性麻痹左旋多巴治疗无效头mri未发现其他表现与其他表现为帕金森及认知功能减退的神经变性疾病鉴别：psp、pick病、ad、lewy病、msa、cjd,弥漫性路易体病,弥漫性路易体病是以帕金森综合征样症状、神经精神症状并伴有痴呆的神经系统变性疾病。神经病理在pd，路易体主要限于黑质。在dlbd路易体散在分布于皮层、黑质和皮层下结构。与ad和cbgd不同的是皮层萎缩不明显。病理表现分为两型，单纯型主要表现为皮层下和皮层可见路易体，而普通型则在路易体外伴有老年斑和神经原纤维缠结。,国际协作组在1996年提出了dlbd的临床和病理诊断标准。主要临床标准：1视幻觉。2波动性认知障碍。3帕金森综合征样表现。具有其中1条可诊断可能dlbd，具有2条可以诊断为很可能dlbd。次要诊断标准包括反复跌倒、晕厥、短暂性意识丧失、对神经安定剂过敏、错觉和幻觉。上述标准经临床病理对照研究研究发现可能dlbd标准的敏感度89%而特异性只有28%，很可能dlbd标准的敏感度为61%而特异性为84%。,血管性帕金森综合征,帕金森病症状发生前多有高血压、中风史.急性或亚急性起病，阶梯性进展；下半身帕金森综合征肌强直明显、震颤较轻；或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等；颅脑ct或mri可见基底节区多发性腔隙梗塞灶、中脑腔隙灶、深部白质病变等；左旋多巴治疗效果不明显。,药物性帕金森综合征,有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟哌啶等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物（利血平等可阻抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病史；肌强直重于静止性震颤；大部病人停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效。,中毒性帕金森综合征,有毒物质（一氧化碳、二硫化碳、锰、mptp等）接触史；左旋多巴治疗有一定效果。,pd治疗进展,currentmedicationsforparkinsonsdisease,多巴胺受体激动剂,早期、较年轻pd患者首选的单药治疗选择。复方多巴疗效减退或者出现运动并发症的联合药物治疗选择之一。目前常用多巴胺受体激动剂的优势之一是其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方多巴的“脉冲样刺激”，而是接近生理状态的持续性多巴胺能刺激（cds）,多巴胺受体激动剂作用机制,多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用,多巴胺受体激动剂与复方多巴对早期pd疗效比较,大约50的pd患者在3年内可以采用多巴胺受体激动剂单药治疗达到满意的疗效。大约30以上的pd患者维持多巴胺受体激动剂单药治疗5年以上。,dr激动剂:麦角类衍生物,溴隐亭(bromocriptin):具有dr2激动作用,微弱dr1拮抗作用,轻度dr3激动作用,血浆半衰期为3h。剂量7.515mgpd。协良行、硫丙麦角林(pergolide):对dr1与dr2均有激动作用。半衰期长,可达30h。剂量0.3751.5mg/d,最大不超过2mg/d。麦角乙脲(lisuride)：为dr2激动剂,半衰期2.2h。该药可供静脉输注或皮下泵入,主要用于“开关”现象患者。cabergoline：为长效dr2激动剂。半衰期为70h。剂量为210mg,dr激动剂:非麦角类衍生物,罗匹尼罗(ropinirole)：为dr2激动剂,对dr3也有作用,对dr1无作用。半衰期6h。有效剂量6mg/d。普拉克索(pramipexole):为dr2激动剂,对dr3、dr4也有作用。半衰期812h。平均剂量1.54.5mg/d。泰舒达缓释片(trastalsr):对dr2与dr3均有激动作用,对dr1也有作用。临床治疗改善pd:肌张力增高为31%,震颤为41%,运动障碍为48%。与左旋多巴合用可增加疗效,减少服药次数,延迟并发症和增加耐受性。剂量为150250mg/d。,多巴胺受体激动剂,局限性剂量需滴定法增加dosage初始副作用包括恶心和眩晕精神方面副作用（幻觉和错觉）增加mentalsideeffects日间困倦下肢水肿强迫症,优势直接激动多巴胺受体不依赖多巴胺能末梢神经功能减少发生异动症的风险不受食物中蛋白质的影延迟运动并发症,dr激动剂应从小剂量开始,逐渐增加至适当剂量,既能控制症状又不出现副作用如体位性低血压、精神症状、水肿、红斑。需注意日间困倦的风险早期小剂量药物滴定可避免头痛、恶心等常见不良反应。,金刚烷胺,金刚烷胺为抗病毒药物,1969年开始用于治疗pd,认为有效作用仅维持0.51年,经临床观察可维持长期疗效。长期服药可出现下肢网状青斑与踝部水肿。20世纪90年代后期发现其对运动障碍有效。机制：可促进da神经末梢的释放,阻滞da再摄取,并有抗乙酰胆碱能作用,同时也是一种nmda拮抗剂,具有神经保护作用。,不良反应：体位性低血压(1%-5%),精神症状,恶心,网状青斑。肝功能不全的患者可以不调整剂量。对于心功能衰竭、外周水肿和体位性低血压的患者需较少剂量。出现精神症状建议停药。,b型单胺氧化酶抑制剂(maobi),b型单胺氧化酶抑制剂(maobi),司来吉兰(selegiline)是选择性mao-bi抑制da再摄取,抑制突触前膜的dr。促进da的释放和加速da的合成,增加脑内da含量,有效治疗pd,阻止氧自由基生成,加速自由基的清除.具有神经元保护作用改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象与开-关现象,增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴用量和副作用。一般剂量为2.5mg,bid或5l0mg,qd。不宜傍晚用药,以免引起失眠。,comt抑制剂,comt:抑制剂显著”关”期，l-dopa剂量（thel-dopaaucbyabout50%withoutcmaxortmax）.comt适合用于作为左旋多巴/卡比多巴的辅助药物治疗出现剂末效应可产生“持续性多巴胺能刺激”,levodopa代谢,ddc=dopadecarboxylase;comt=catechol-o-methyltransferase;3-omd=3-o-methyldopa;bbb=blood-brainbarrier;mao-b=monoamineoxidase-b;dopac=3,4-dihydroxyphenylaceticacid;hva=homovanillicacid;3-mt=3-methoxytyramine.,carbidiopa,entacaponeandtolcapone,-,-,blood,brain,a4-week,double-blind,crossoverstudy(n=23).updrs=unifiedparkinsonsdiseaseratingscale.adaptedwithpermissionfromruottinenhmetal.jneurolneurosurgpsychiatry.1996;60:36-40.bmjpublishinggroup.,comt抑制剂延长左旋多巴疗效,l-dopawithcomtinhibition,l-dopaalone,comt抑制剂分类,恩他卡朋,药物动力学:口服生物利用度35%,主要在肝代谢。不良反应:异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻(典型的在开始治疗后412周）。可能levodopa剂量(10-30%)。注意与口服离子制剂隔2h以上。,抗胆碱能药物,对服用金刚烷胺或复方多巴后震颤控制不佳者可加用抗胆碱能药物安坦(artane)。可以治疗患者流涎,每日12mg,bid。主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排尿障碍,可有幻觉。有青光眼及前列腺肥大者忌用。因该药可影响记忆力,老年患者要慎用。,pd药物选择顺序,pd运动波动和异动的治疗,恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（a类证据）。培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少关期（b类证据）。阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（c类证据）。现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣（b类证据）。不建议用卡比多巴/左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释剂减少关期（c类证据）。,金刚烷胺可减少异动（c类证据）stn-dbs可改善运动症状，减少关期、异动以及药物剂量（c类证据）术前的左旋多巴反应性可以预测stn-dbs的疗效（b类证据）,左旋多巴诱导的运动障碍,左旋多巴开始治疗帕金森病,效果十分显著。大约1/3患者在服用美多芭后5年出现并发症。神经系统副作用有症状波动与运动障碍。,pd运动并发症的分类,运动波动：疗效减退(weakingoff)剂末恶化(endofdosedeterioration)开-关现象(on-offphenomenon)冻结现象(freezingphenomenon)运动障碍包括:剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)双相运动障碍(biphasicdyskinesia)肌张力障碍(dystonia),左旋多巴诱发的运动障碍机制,药物浓度,症状波动多与ld给药时间选择关系密切,并与药物的血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。剂末恶化,在ld给药间隔期末出现运动性降低,这与血浆药物浓度的降低同步。开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关。,运动的波动既可来自中枢(脑)的影响,也可来自外周(胃)的影响,而中枢的影响起了最重要的作用。外周药代动力学因素对运动波动的影响是由于:延迟胃的排空,导致左旋多巴在小肠的吸收减少;食物中的蛋白与左旋多巴相互竞争,使左旋多巴吸收到血中的量减少。,黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降,中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作用与纹状体内的多巴胺受体的减少,并且由于进行性的黑质纹状体神经原的丢失,使多巴胺储存功能遭受破坏,因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能力。这就使得当左旋多巴的血浓度下降时,临床症状加重。pet研究：与症状稳定者相比,症状波动者的纹状体对18-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降(重摄取位点减少)。,多巴胺受体,随着pd发展,基底节多巴胺不断耗竭,纹状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的代偿性上调效应。长期ld替代疗法,2受体下降至正常水平,突触前2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。,多巴胺受体,通过pet检测dr浓度,在发生运动障碍与未发生运动障碍的两组患者中，在壳核或尾状核的d1或d2受体的结合作用上并无区别,说明运动障碍并非由于多巴胺受体的原发性紊乱。可能与纹状体苍白球回路中dr2调节的间接通路激活作用增加有关。,nmda受体敏感性上调,pd患者纹状体的-氨基丁酸浓度上升,上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著负相关。在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,-氨基丁酸水平上升显著,而在多巴胺减少较少的尾核神经元,-氨基丁酸稍稍上升(26%)。帕金森病大鼠纹状体-甲基-天冬氨酸受体与其受体拮抗剂mk801的结合亲和力增加了35%,符合nmda受体敏感性上调的假说。,神经电生理变化,lid在形式上和时间上是多样的。在肌电图上lid表现为拮抗肌中神经元的同步或不同步放电的不规则爆发。lid是由于多巴胺受体受到搏动性的刺激,引起下游的神经元中基因和蛋白质调节障碍,导致神经元放电形式的改变。这种异常可能来自基底核回路中的改变,并且可能包括其平均放电速率的变化,或者是细胞-细胞交通形式的调制的改变。,左旋多巴诱导运动障碍对策,疗效不理想,剂末效应,剂末效应：服药后24h后,左旋多巴的疗效下降,帕金森病的症状复出。典型的运动波动现象,具有规律性和可预测性。左旋多巴的疗效持续越短,剂末反应的运动波动的症状就越严重。这直接与左旋多巴血浓度的下降有关。,剂末效应,剂末效应对策,药物失效反应,药物失效反应是指某次剂量的左旋多巴不能起效。剂量的失效反应常常发生在午后,可能与药物的吸收不良或胃排空差有关。方法:改片剂为溶液。在服药之前,先将左旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物,使用促进胃排空的吗丁啉或用阿扑吗啡均可奏效。,药物失效反应,开-关现象,“开”是指病人药物起效时的状态,病人的运动正常或几乎正常,处于相对良好的运动状态。“关”是指药物不起作用时的状态,这时病人的运动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态。开关现象是一种突然发生的不可预测的异常运动波动现象。它们的发生与左旋多巴的给药时间无关。,可以加大左旋多巴剂量,尽量使无规律的异常运动波动转化成一种可预测的现象。可是病人很难耐受大剂量的左旋多巴。持续皮下注射阿扑吗啡临床已取得成功。这种治疗方法对这严重受累的病人改善了运动异常波动的现象,减少了运动缓慢或不随意的运动症状。不建议药物假日疗法。,开-关现象,剂末周期性肌强直,肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛。肌强直不仅仅是左旋多巴过量的体征而且剂末周期性肌强直又是左旋多巴血浓度的低水平反映。常在早晨出现。因此,当肌强直出现时帕金森病的其它症状也同时出现。肌强直常伴有疼痛。肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关,左旋多巴血浓度的稳定可缓解这些症状。,晨僵,晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。紧张可加重晨僵,严重者常引起跌跤。晨僵可在“开”或“关”的状态时发生。“关”时的晨僵是帕金森病的临床表现,对左旋多巴有反应。“开”时的晨僵机制尚不清楚。对策：睡前口服多巴控释剂晨起服水溶性复方多巴,freezing,异动症,随意肌的不随意运动。见于两臂、双下肢,双手甚至躯干。症状多变,出现肌肉的扭转。异动症往往是多巴胺的过量而不是太少。,异动症,剂峰运动障碍,峰剂量运动异常,峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋多巴的浓度达到最大值,左旋多巴出现疗效高峰时,却出现运动异常和肌强直。峰剂量运动异常和肌强直症状提示药物过量引起了帕金森病的异常运动波动。患侧肢体影响更严重。在帕金森病的过程中,异动症出现往往比肌强直早。,双向异动症,双向异动症又称异动症-改善-异动症综合征。患者在剂初和剂末体验到异动症状,这与左旋多巴血浓度的上升和下降有关。这种现象的出现是由于患者个体剂量的不适当的调整导致的超域值的反应。增加剂量可能暂时有效,控释剂也可能达到同样的疗效。,持续性多巴胺能刺激（cds）,作用：预防左旋多巴诱发运动障碍方法：复方多巴恩他卡朋/托卡朋复方多巴多巴胺受体激动剂左旋多巴的持续给药皮肤、静脉、胃肠造瘘灌注泵阿扑吗啡皮下注射泵脑深部电刺激技术,pd的神经保护治疗以及辅助治疗,neurology2006;66:976-982,左旋多巴可能不加重pd的进展没有有效的pd神经保护治疗方法维生素不能改善pd的运动功能运动疗法有助于改善运动功能语言训练有助于改善言语功能无有效改善运动症状的体疗方法,pd抑郁、精神障碍、痴呆评测和治疗,美国神经科学会质量标准委员会报告neurology2006;66:996-1002,常用的抑郁和痴呆评测量表也可用于pd，但需要更加特异的评测工具。对于pd精神障碍尚无广泛应用的有效评测量表。氯氮平可有效治疗pd合并的精神障碍症状。胆碱酯酶抑制剂可有效治疗pd合并痴呆，但是改善程度较小并且可能导致运动障碍的加重。,脑深部电刺激器治疗帕金森病,deepbrainstimulation,脑深部电刺激术是采用立体定向手术，将刺激电极植入患者脑内特定靶点部位，将刺激发生器植入患者前胸皮下，通过电脉冲调节靶点，从而改善帕金森病、原发性震颤等疾病的症状。,概况,脑深部电刺激术被认为是自应用左旋多巴治疗帕金森病以来帕金森病治疗方法的重要进展。全球五百多医疗机构已完成超过3.5万例dbs手术。天坛医院1997年在国内首先应用该技术治疗帕金森病获得成功，已完成二百余例。,targetsitesfordbs,vimthalamus:essentialtremor,subthalamicnucleus:parkinsonsdiseaseanddystonia,globuspallidus:parkinsonsdiseaseanddystonia,机制：inhibitoryorexcitatoryeffectsofdbs？,机制：inhibitoryorexcitatoryeffectsofdbs？,stn-dbs疗效的荟萃分析,术后开机/停药与术前停药状态比较updrsiii下降27.55%(95%ci:24.2330.87),术后开机/停药与术前停药状态比较updrsii下降13.35%(95%ci:10.8515.85),stn-dbs术后关期平均减少68.2%(95%ci:57.6%78.9%),stn-dbs术后异动平均减少69.1%(95%ci:62.0%76.2%),觉醒期无异动开期提高27%到74%,无异动症开期,关期,开期伴异动症,术前(n=96),49%,27%,23%,stn-dbs术后6m(n=91),74%*,19%,7%,dbs疗效模式图,stn-dbs术后左旋多巴等效剂量平均减少55.9%(95%ci:50%61.8%),stndbs对运动障碍疗效限度：术后updrsiii评分改变不超过术前左旋多巴试验,运动症状的改善维持5年以上,*resultsforstn,dbs与损毁术的比较,dbs的优越性,符合生理要求，疗效持续。损伤较小，副作用少。不影响其他治疗方法起效，有协同作用。术后刺激器可以调整。,stn-dbs的并发症,dbs疗效影响因素分析,dbs疗效的最佳预测因素：左旋多巴反应性,左旋多巴反应性是stn-dbs疗效的重要预测因素。左旋多巴challengetest可预测stn-dbsupdrs改善程度。左旋多巴可改善步态和姿势稳定性的患者stn-dbs的疗效也好。,年龄,年龄并未确定成为手术疗效的重要预测因素。老年患者中stn-dbs的风险/效益比高。认知功能障碍等年龄相关疾病，以及构音障碍、吞咽障碍、姿势不稳和步态障碍等左旋多巴抵抗症状比年龄更重要。临床研究中未确定特殊的年龄界值，但是大多数研究排除了75岁以上的患者。对于75岁以上患者的dbs的疗效和安全性未得到充分研究。因此应个体化综合分析，包括治疗需要、并发疾病的风险、总体预期寿命等。,哪些合并疾病是dbs的绝对和相对禁忌症？,严重系统性疾病被认为是dbs的禁忌症，因为这些疾病抵消dbs疗效增加手术风险。不稳定心脏病活动性感染严重皮层下动脉硬化性白质脑病其他严重脑血管病其他显著缩短预期寿命的疾病,哪些合并疾病是dbs的绝对和相对禁忌症？,认知痴呆被认为是dbs的禁忌症。执行功能障碍的患者接受dbs后发生痴呆的危险度明显增高。尚不明确dbs术后认知下降的速度是否加快。,哪些合并疾病是dbs的绝对和相对禁忌症？,神经行为和神经心理：禁忌症：精神疾病，严重治疗无效抑郁症，严重药物依赖和严重人格障碍。术前的神经心理问题可能在术后长期存在。如果药物治疗无效则不建议手术。术前治疗方法：包括改变多巴胺能药物剂量，抗抑郁药物，喹硫平和氯氮平，安定类或者情绪稳定药物等。,功能障碍的程度,理想的适应症是在停药状态下的严重功能障碍。严重的功能障碍常发生在updrs运动评分30以上，因此30分是停药后的界值也是服药后的界值。停药后小于30分被认为功能障碍尚未严重到手术，服药后大于30分可能被认为功能障碍太严重。,哪些pd运动症状dbs无效？,左旋多巴抵抗症状很可能dbs也无效，除外经典的帕金森病震颤。根据有限的证据，pd的中线症状，例如构音障碍、姿势不稳和步态freezing可能dbs也无效。疾病进展导致这些症状加重可能抵消部分手术对肢体运动症状改善的疗效。如果中线症状对整体功能障碍影响较大或者是主要的，就要慎重手术。,术前病程最短几年？,术前最短病程尚未确定。capsit-pdprotocol的建议是至少5年病程考虑手术，除非患者出现左旋多巴抵抗导致功能障碍的震颤。早期dbs手术的目的不仅是改善运动症状，也是期望在出现个人、社会或职业衰退之前提高pd患者的生活质量。早期stn手术的合适病例是年轻pd出现左旋多巴相关并发症开始影响生活质量时。dbs手术不应该在作为预防运动并发症的方法，因为这时功能障碍轻微，可以通过合理的药物治疗达到满意的生活质量。,非pd的帕金森综合征是否考虑手术？,dbs对非pd的帕金森综合征总体无效。大约20的msa患者起初对左旋多巴反应良好，但是逐渐衰退。少数stndbs治疗这种患者的报道也发现类似的在初期疗效基础上快速的衰退。非pd的帕金森综合征的肌张力障碍可能是stn/gpidbs的指征，但尚无充分的证据。某些患者出现严重的药物抵抗的震颤可以行dbs。,影响dbs疗效因素总结,必须考虑的因素是否明确诊断pd需排除非pd的帕金森综合征左旋多巴反应性是否合并严重系统性疾病神经心理和神经精神疾病可能无效症状（中线症状）,影响dbs疗效因素总结,建议考虑因素：功能障碍程度靶点与疗效的相关性药物治疗是否充分损毁术或者dbs手术史遗传因素影像检查非医学因素年龄与病程,dbs：适应症与禁忌症,关于dbs适应症的初步共识,ipd诊断明确左旋多巴反应良好优化药物治疗后运动障碍严重运动波动、异动症、药物抵抗的震颤不能耐受控制症状所需的药物患者对手术期望值合理并愿意合作,国外批准的dbs适应症,essentialtremorfdaapprovedin1997parkinsonsdiseasefdaapprovedin2002dystoniafdaapprovedin2003,dbs的排除标准,不典型帕金森综合征对左旋多巴缺乏足够的反应中度到重度痴呆严重、难以治疗的精神疾病其他不适合手术的疾病,mostactivaimplantingcenterswillreviewpatientmedicalhistorytoidentifyotherpotentialexclusioncriteria&verifypatientcandidacyforactiva.,dbs治疗的时间窗,药物优化后患者仍有严重运动障碍:剂末效应，并且关期少动、强直、震颤和/或步态障碍严重严重异动症运动波动显著药物难治性震颤,dbs治疗的时间窗,10-20%ofpdpatients,dbs治疗的时间窗,国外帕金森病诊疗实例分析,病例1：,一个五十岁的管理人员就诊主要表现为一年前出现右手静止性震颤、写字过小征、轻度右肩疼痛和步态缓慢。查体显示典型的静止性震颤和右侧半身运动迟缓诊断为帕金森病，h-y分期为1期。,诊疗策略：,医生在面对这样的患者是需要决策是否开始抗帕金森病药物治疗。职业要求较高的患者通常在早期就需要药物治疗。对于年龄较小的患者尽量避免应用左旋多巴制剂，首选药物为多巴胺能受体激动剂。,病例2：,一个三十岁女性出现6个月的帕金森病表现同时伴有抑郁。其主要临床表现是夜间双足痉挛导致无法入睡，右侧半身的震颤和运动迟缓，睡眠四十五分钟后上述症状消失。,