pratosartan研发设计方案书.doc

药物名称pratosartan目 录一、产品基本信息二、知识产权三、合成路线设计1、文献分析2、合成路线设计三、质量控制1、起始原材料的质量控制2、中间体质量控制3、成品的质量控制四、制剂处方设计1、剂型选择2、文献分析3、处方设计4、分析方法的建立五、经济效益分析六、参考文献一、产品基本信息 药物名称：普拉沙坦 英 文 名：pratosartan 别 名：kt3-671 化 学 名：4(3h)-cycloheptimidazolone,5,6,7,8-tetrahydro-2-propyl-3-2-(1h-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl 分 子 式：c25h26n6o分 子 量：426.52cas登记号：153804-05-8结构式：普拉沙坦（pratosartan）是继坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、洛沙坦、依贝沙坦之后的新一代经口服有效的血管紧张素抑制剂。该药物由日本寿制药株式会社研制，于1993年11月进入期临床；2003年12月授权给韩国boryung公司；boryung公司于2006年2月在韩国启动期临床研究，现阶段期临床已经完成。目前该药物在韩国的新药申请在准备中1。二、知识产权普拉沙坦由日本寿制药株式会社研制，其原创专利为us5409947，该专利是一篇化合物专利，目前该化合物专利已分别在德国、比利时、西班牙、法国、英国、日本、美国和南非获得授权。因该药物未到中国申请同族专利，故在我国开发普拉沙坦不存在化合物专利。如将来公司考虑出口本品，应避开前述专利授权国家，避免产生知识产权纠纷。另与普拉沙坦有关的复方制剂专利有wo2007051007、wo2007053406、wo2007001065、wo2007001066、wo2007001067，适应症专利有jp2008088108、ep1723962、wo2004110375、wo2004017896等，这些专利均为近几年才申请的，极有可能到中国申请同族专利。因此，普拉沙坦制剂的开发应高度关注各专利进展情况。三、合成路线设计1、文献分析文献2报道的合成路线如下：中间体（3）的制备文献2 为普拉沙坦的原创化合物专利，全面报道了普拉沙坦的合成方法。因该专利的权利要求是保护化合物，并未对工艺路线进行保护，因此该专利中的合成路线可以采用。该专利也报道了pratosartan（化合物17）的熔点为134-136。根据文献3，采用的合成路线为： 其中报道了该合成路线在4-oxo化合物、8-oxo化合物位存在异构体，研究结果显示8位普拉沙坦活性优于4位普拉沙坦；同时该文献研究结果显示kt3-671（pratosartan）是一种长效的、口服活性高的抗高血压剂，具有高效的at1受体拮抗活性（pa2+s.e.10.04+0.12）。根据文献4，普拉沙坦代谢产物的合成路线为： 其中报道了代谢产物的液相色谱检测方法：流动相（正己烷：乙酸乙酯95：5）；硅胶柱 (silica 60, 25 cm_4.6mmf)；流速：1.0 ml/min：检测波长：260 nm。根据文献5，报道了2-丙基-庚环并咪唑的合成路线，并详细介绍了不同溶剂、反应温度、时间、溶液ph、催化剂种类对合成收率的影响。根据文献6，详细报道了庚环并咪唑烃基化反应的位置选择性，以及该选择性与反应ph、温度、时间、溶剂等之间的关系。根据文献7，该文献阐述了咪唑烃基化产生异构体的机理。根据专利文献8，采用的合成路线如下： 该路线区别于前述文献报道的路线，采用了钯催化交叉偶合反应的方法，方法简便收率高。同时该文献还报道了采用乙醇对普拉沙坦进行重结晶，得白色晶状产物。熔点为214216。质谱及核磁共振数据详见专利实施例1（c）。因该专利已在中国获得授权（cn1061655c），故不能采用该路线。根据文献9，报道了环庚并咪唑的合成方法。 根据专利文献10，报道了环庚并咪唑衍生物的合成方法及其作为抗高血压、抗充血性心力衰竭剂及降眼压剂的用途。该专利已在中国申请同族专利（cn1123276a），但已被退审。2、合成路线设计参考上述文献，设计的合成路线如下：该路线以盐酸丁脒、2-对甲苯磺酰脱酚酮（熔点：160 ）和n-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始原材料。这三种原材料市场上均有销售，其主要原材料之一n-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的市场售价约800元/kg，价廉易得。整个合成路线的各步反应收率均比较高，且无特殊试剂、设备要求。因此该合成路线比较符合实验室研究和产业化要求。三、质量控制根据我们设计的合成路线，需对各起始原材料、中间体和成品进行质量控制。1、起始原材料的质量控制1）盐酸丁脒（sm1）根据文献检索（光盘阅览室ccd），盐酸丁脒为白色或类白色粉末状固体，略显酸性，易溶于水、甲醇，不溶于丙酮等，极易吸潮。熔点94-96 (107-108)。结合文献信息及其结构信息，拟建立性状、熔点、鉴别（化学法、uv或hplc）、纯度质控标准。其中化学鉴别拟采用脒基的特征反应；因结构中含有共轭基团和助色基团，可尝试采用紫外进行鉴别。另根据需要制订相应的样品纯度标准。2）2-对甲苯磺酰脱酚酮（sm2） 根据检索，2-对甲苯磺酰脱酚酮的熔点为160。结合文献信息及其结构信息，拟建立性状、熔点、鉴别、纯度质控标准。3）n-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑（sm3） 根据检索，n-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为白色或类白色粉末结晶；熔点约135-138；含量大于等于98.5%。 结合文献信息及其结构信息，拟建立性状、熔点、鉴别、纯度质控标准。2、中间体质量控制 根据设计的合成路线，其中含有中间体a、b、c。中间体ab为催化氢化还原反应，反应收率约95，中间体bc为烃基化反应，反应收率约94。根据文献6报道中间体bc烃基化反应在3（h）和1（h）存在异构体，而普拉沙坦是在3（h）烃基化。因此，中间体c的质量控制极其重要的。文献4报道了代谢产物（s1）的液相色谱检测方法：流动相（正己烷：乙酸乙酯95：5）；硅胶柱 (silica 60, 25 cm_4.6mmf)；流速：1.0 ml/min：检测波长：260 nm。 参考文献信息，拟建立中间体c及其异构体的高效液相检测方法，制订纯度检查标准，为成品的合成质量提供保障。3、成品的质量控制文献2 报道了普拉沙坦的熔点为134-136。文献8 报道了普拉沙坦的性状为白色晶状物；熔点为214216；质谱、核磁共振数据详见文献。按一般新药的（原料药）的质量研究指导原则结合参考文献信息进行相应的研究，包括结构确证（质谱、核磁共振、元素分析、红外、等）、性状、熔点、鉴别（红外、紫外）、检查（有关物质及异构体、酸碱度、重金属、干燥失重、残渣、有机残留）、含量。其中有关物质及其异构体检查需进行详细深入研究；另根据合成路线使用到的溶剂（甲醇、四氢呋喃、甲苯）进行有机残留研究，并根据溶剂分类制订相应的限度标准。四、制剂处方工艺1、剂型选择 根据文献11, 普拉沙坦是一种长效的、口服活性高的抗高血压剂，具有高效的at1受体拮抗活性。因此，本品的给药途径为口服给药。另结合其他已上市的沙坦类药物剂型坎地沙坦酯片、奥美沙坦酯片、替米沙坦片/替米沙坦胶囊、缬沙坦片/缬沙坦胶囊/缬沙坦分散片、依普沙坦片，大部分上市剂型均为片剂。因此，将普拉沙坦剂型确定为片剂。2、文献分析普拉沙坦作为新一代抗高血压药物，具有很高的at1受体拮抗活性。对轻中度高血压患者的有效率高达82.1，无严重毒副作用12 13. 参考专利文献1415，该专利为抗高血压类药物的复方制剂组合物专利。所述沙坦类药物组合物采用的辅料有微晶纤维素（avicel ph 102）、交联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、欧巴代包衣粉等。参考专利文献16，该专利为钙拮抗剂和血管紧张素受体阻断剂的复方制剂组合物专利。所述沙坦类药物组合物采用的辅料有乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、欧巴代等。参考专利文献171819，该专利为普拉沙坦类药物与钙通道阻滞剂的复方制剂组合物专利。所述组合物中采用的辅料有乳糖、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁；其溶出度测定方法参照日本药典14版第二法，转速为50转/分，以jp-2溶液900ml为溶出介质，30分和60分取样，测定方法为吸收光谱法。体外溶出速率30分钟约8090，累计溶出量应在90以上。参考文献13,普拉沙坦的日给药剂量为40mg、80mg和160mg，因此暂定本品的规格为40mg。3、处方设计根据上述参考文献，暂定本品的规格为40mg/片，可以选用的辅料有微晶纤维素（avicel ph 102）、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、欧巴代包衣粉、乳糖、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素。根据专利文献171819，其片重为170240mg/片。根据专利文献1415，其片重为170330mg/片。结合患者携带以及服用方便的考虑，拟将本品的片重设计在150200mg/片。综合上述文献信息，处方设计方案如下：1）处方1（粉末直接压片工艺）成分用量百分比备注普拉沙坦40g25预胶化淀粉97.6g61直压型预胶化淀粉交联聚维酮16g10直压型交联聚维酮微粉硅胶4.8g3硬脂酸镁1.6g1制成1000片100160mg/片工艺过程：a、将处方量的普拉沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置高效湿法制粒机内高速搅拌约10分钟，混匀，得混合粉1。b、将混合粉1置v型混合机内，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混合约15分钟，得混合粉2。c、半成品含量测定，压片。处方设计说明：根据文献8描述，普拉沙坦为白色晶状产物，具备一定的流动性。另本品规格较大（40mg/片），不存在小剂量药物混合均匀度差的问题，因此本处方考虑采用粉末直接压片工艺。采用直接压片工艺，极大的缩短了生产周期，降低人力成本和生产能耗。在处方确定的情况下，工艺的重现性好，工艺参数的可移植性强，不受粘合剂用量和浓度、制软材混合时间、制粒、干燥时间和温度等因素的影响，从小试、中试到大生产，基本上无需进行工艺优化调整。2）处方2（湿法制粒压片工艺）成分用量百分比备注普拉沙坦40g20预胶化淀粉142g71羧甲淀粉钠10g5聚维酮6g3硬脂酸镁2g1制成1000片100200mg/片工艺过程：a、将处方量的聚维酮用乙醇配制成10的浓度，备用。b、将处方量的普拉沙坦、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠置高效湿法制粒机内高速搅拌混匀。c、加入10的聚维酮溶液适量，高速搅拌制备软材。d、将软材过18筛制得湿粒。e、于4050干燥。f、检测半成品含量，计算片重，压片。处方设计说明：本处方中采用生产上最常用的湿法制粒压片工艺。处方中使用了可压性、崩解性、流动性好的预胶化淀粉，使用了超级崩解剂羧甲淀粉钠，确保处方可以快速溶出，快速起效并降压。另处方中采用了亲水性粘合剂聚维酮，该辅料不仅可以用乙醇配制，缩短颗粒的干燥时间，提高干燥效率，还可以改善难溶性药物的亲水性，促进药物溶出。4、分析方法的建立本品化学结构中含有大量的共轭基团，如羰基、咪唑基、四氮唑基，这些基团在中紫外区均具有较强的紫外吸收，因此可以考虑采用紫外分光光度法对本品进行含量、溶出度测定。同时本品规格大、主药紫外吸收强，采用的辅料紫外吸收弱，因此该方法的专属性强。根据专利文献171819，其溶出度测定方法参照日本药典14版第二法，转速为50转/分，以jp-2溶液20900ml为溶出介质，30分和60分取样，测定方法为吸收光谱法。体外溶出速率30分钟约8090，累计溶出量应在90以上。综述所述，片剂的质量控制标准如下：颗粒含量测定紫外分光光度法性状白色或类白色片鉴别紫外分光光度法溶出度取本品1片，照溶出度测定法（中国药典第二法），以ph6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速50转/分，30分钟取样，照紫外分光光度法依法测定。溶出90以上，溶出限度75有关物质高效液相色谱法，按杂质研究指导原则，控制单个杂质限度21在0.2以内。含量测定紫外分光光度法。五、成本分析盐酸丁脒售价约50500元/kg。（上吨采购，价格约50元/kg）。2-对甲苯磺酰脱酚酮售价约（对方尚未回复报价）n-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑售价约800元/kg。总收率：8295946044材料成本概算：因缺主要原材料报价，故暂不能计算出大概成本。六、参考文献1pharmproject2us54099473bioorganic & medicinal chemistry laers. vo1.3, no.& pp. 1559-1564. 19934chem. pharm. bull. 54(6) 782787 (2006)5chem. pharm.bull., 54, 703705 (2006).6chem. pharm. bull. 54(5) 706710 (2006)7j. org. chem. 1993,58,4642-46458jpa_19960734549jpb_197003117110日本专利申请5-19