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一些新的噁唑啉配体的合成和研究 一些新的噁唑啉配体的合成和研究 synthesis and study of some new oxazoline ligands 董 泓 汝 董 泓 汝 dong hong ru 西 北 师 范 大 学 northwest normal university 二 一二年五月 may 2012 硕士学位论文 m d thesis 目 录 目 录 摘要 3 abstract 4 第一章 噁唑啉配体的研究进展 5 1 1 引言 5 1 2 噁唑啉衍生物的结构 5 1 2 1 单噁唑啉 6 1 2 2 双噁唑啉 6 1 2 3 多噁唑啉 6 1 3 噁唑啉衍生物的应用 6 1 4 噁唑啉衍生物的合成 7 1 4 1 以酰胺醇为前体的合成方法 7 1 4 1 1 卤代法 7 1 4 1 2 磺酰氯法 9 1 4 1 3 维路斯梅尔试剂法 11 1 4 1 4 微波法 12 1 4 1 5 氧化钼催化法 13 1 4 2 以羧酸和 氨基醇为前体的合成方法 13 1 4 2 1 三苯基膦法 13 1 4 2 2 直接缩合法 13 1 4 3 以羧酸酯和 氨基醇为前体的合成方法 15 1 4 4 以腈和 氨基醇为前体的合成方法 15 1 4 5 以腈和环氧醇为前体合成 16 1 4 6 以异氰酸酯和乙醇胺为前体合成 16 1 4 7 以丙二酸亚胺脂和醛为前体 3 2 环加成法 17 1 4 8 以 n 酰基噁唑烷酮为前体的合成 17 1 5 新的双噁唑啉配体合成的展望 18 第二章 一些新的 1 芳杂环基吡咯 3 4 二甲酸衍生物的合成研究 23 2 1 引言 23 2 2 多取代吡咯 3 4 二甲酸衍生物的合成 23 2 3 实验部分 25 2 3 1 试剂和仪器 25 2 3 1 1 试剂 25 2 3 1 2 仪器 25 2 3 2 路线的确定 25 2 3 2 1 双乙酰丁二酸二乙酯的合成路线 25 2 3 2 2 多取代吡咯 3 4 二乙酸二乙酯衍生物的合成路线 25 2 3 3 双乙酰丁二酸二乙酯的制备 26 2 3 4 多取代吡咯 3 4 二乙酸二乙酯衍生物 26 2 3 5 目标产物对比 27 2 3 5 1 加热法合成 27 2 3 5 2 微波法合成 27 2 4 合成表征 32 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 2 2 4 1 溶剂的处理 32 2 4 1 1 绝对乙醇的制备 32 2 4 1 2 重蒸乙醚的制备 32 2 4 1 3 重蒸四氢呋喃的制备 32 2 4 2 乙醇钠溶液的制备 32 2 5 结果与讨论 32 第三章 一些新的手性双齿噁唑啉配体的合成及在diels alder反应和henrry反应中的应 用 48 3 1 引言 48 3 2 手性配体的合成路线 48 3 2 1 双噁唑啉配体的合成路线 48 scheme 2 49 3 2 2 单噁唑啉配体的合成路线 49 3 3 手性噁唑啉配体催化下硝基甲烷与芳香醛的不对称 henry 反应研究 50 3 4 手性噁唑啉配体催化下不对称 diels alder 反应研究 51 3 5 实验部分 52 3 5 1 双噁唑啉配体的合成 52 3 5 2 单噁唑配体啉的合成 53 3 5 3 diels alder 反应的实验部分 54 3 6 小结 55 第四章 一些新的含有三唑 吡唑衍生物的合成研究 59 4 1 前言 59 4 2 合成路线 59 4 3 反应机理 60 4 4 实验部分 60 总附录 65 致 谢 84 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 3 摘要摘要 噁唑啉及其衍生物具有非常广泛的用途 特别作为手性催化剂配体 被广泛应用于 不对称合成领域 对手性噁唑啉配体用于不对称合成的研究越来越多 很多新型手性噁 唑啉配体被不断的合成出来 本论文主要合成了一些新的取代吡唑衍生物 一些多取代 吡咯和几种新型手性噁唑啉类配体 并将该类配体应用于不对称催化的 henry 反应和 d a 反应的研究中 本论文共分为三个部分 第一部分第一部分 以乙酰乙酸乙酯为原料 先使用 naoet i2氧化偶联 合成了 2 3 二乙酰 基丁二酸二乙酯 再由 2 3 二乙酰基丁二酸二乙酯与杂环芳胺在催化剂作用下合成了一 些 1 杂环取代的 2 5 二甲基吡咯 3 4 二甲酸二乙酯 所有新化合物都用 nmr ir ms 谱进行了表征 并且其中两个化合物 x 衍射进行了表征 同时对中间体的合成进行了 加热和微波反应条件的对比探索 第二部分第二部分 在第一部分工作基础上合成了几种新型手性噁唑啉类配体 并将该类配 体应用于不对称催化的 henry 反应和 d a 反应的研究中 第三部分第三部分 从芳香胺开始 经过重氮盐 叠氮化合物到 r 芳基 1 2 3 三唑 4 甲酸衍 生物 继而乙酯化生成相应的 r 芳基 1 2 3 三唑 4 甲酸乙酯衍生物 然后与水合肼反应 生成对应的 r 芳基 1 2 3 三唑 4 甲酸肼 最后分别与乙酰丙酮和苯甲酰酰丙酮反应 得 到了目标产物 所有新化合物都用 hnmr ir ms 谱进行了表征 关键词 吡唑 吡咯 新型手性噁唑啉配体 关键词 吡唑 吡咯 新型手性噁唑啉配体 henry 反应 反应 d a 反应反应 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 4 abstract oxazoline and its derivatives have a wide range of application especially as chiral catalysts ligand it is widely used in the field of asymmetric synthesis the more and more chemists are studying the chiral oxazoline ligands used in asymmetric synthesis fields and many new kinds of chiral oxazoline ligands are synthesized constantly in this thesis some new pyrazole derivatives some multisubstituted porrole derivatives and several new chiral oxazoline ligands were synthesized moreover the new chiral oxazoline ligands are applied in the study of the asymmetric henry and d a reaction three major parts are in this thesis first part some new title compounds diethyl 1 aryl 2 5 dimethyl 1h pyrrole 3 4 di carboxylate have been synthesized by the paal knorr reaction of aryl amine with diethyl 2 3 diacetylsuccinate which was from oxide coupling reaction of ethyl 3 oxobutanoate with naoet i2 under catalyst in ch3cn and established by 1h nmr 13c nmr ir and ms spectra and x ray diffraction crystallography the reaction condition was researched by comparison heat with microwave second part severe chiral oxazoline ligands for double coordination were synthesized and reaserched in the asymmetric henry and d a reaction third part the new pyrazole derivatives have been synthesized by the reaction of 1 3 diketone and triazol 4 carbohydrazide which was preparted with triazole acid form aryl amines all new compounds were characterized by hnmr ms and ir spectra data keywords pyrazole pyrrole novel chiral oxazoline ligands henry reaction d a reaction 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 5 第一章 噁唑啉配体的研究进展 第一章 噁唑啉配体的研究进展 1 1 引言引言 催化不对称合成已成为有机合成和金属有机化学的前沿领域 1 2 选择合理的手性 配体用于不对称反应是不对称合成的关键 在不对称催化合成中 如何设计合成高选择 性和催化性能高的催化剂是关键 其中手性配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源 泉 在众多的手性配体中 含氮配体是一类比较重要的手性配体 具有易得 稳定等优 点 它们能与过渡金属很好的形成配合物从而高效地催化反应 现已报道的手性配体较 多 主要有 手性联萘酚 3 4 手性氨基酸 5 手性二胺 6 手性双噁唑啉 7 手性胺基 醇 8 9 手性二膦配体 10 等 在含氮手性配体中 噁唑啉是一类比较优秀的手性配体 在这些配体中 手性双噁唑啉制备手性源易得 主要是由手性胺基醇的酰胺化 卤化 碱性关环而来 双噁唑啉易与过渡金属离子络合 形成的催化剂具有良好的手性环境 噁唑啉是含有n 和o 的五元杂环化合物 其中n 原子能与金属原子形成稳定的配合物 自20 世纪80 年代以来 化学家们合成了许多含噁唑啉环的手性配体 并用于不对称催 化反应 在一系列的不对称催化反应 如diels alder 反应 环丙烷化反应 henery 反 应等 中 手性双噁唑啉配体已被证明为最具有对映选择性 最有价值的手性配体之一 scheme 1 取得了巨大的进展 11 m n o o n r r n o o n r r scheme 1 1 2 噁唑啉衍生物的结构噁唑啉衍生物的结构 噁唑啉衍生物是一类五元含氮杂环化合物 结构如图图1 o n r r r 图图1 噁唑啉的结构噁唑啉的结构 目前 已合成的手性噁唑啉配体的结构类型繁多 根据在分子中所含噁唑啉结构单 元的个数 可将噁唑啉分为单噁唑啉 双噁唑啉和多噁唑啉等三类 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 6 1 2 1 单噁唑啉单噁唑啉 一个噁唑啉结构单元联接在杂原子或碳链 碳 杂 环上就形成单噁唑啉 其一般的 结构通式如图图2 手性的单噁唑啉的结构修饰物比较多 结构上的修饰可发生在噁唑啉 结构单元的2 4 5位碳上 n o r r 图图2 单噁唑啉 1 2 2 双噁唑啉双噁唑啉 双噁唑啉是两个噁唑啉环通过碳链 碳 杂 环或杂原子连接起来的噁唑啉 二十世 纪七十年代 合成的第一个双噁唑啉是外消旋体 12 如图图3 o nn o h3c ch3 图图3 1976年 butula等 13 合成了第一个具有光学活性的联双噁唑啉 如图图4 其后 人们 不断设计合成各种不同结构类型的双噁唑啉 并对该类配体与金属的配位情况作了广泛 而深入的研究 逐步推广应用于金属催化的各种不对称反应中 其中研究最多的首推c2 型轴对称双噁唑啉配体 该类配体具有独特的结构特点 在其金属配合物诱导下的各种 不对称反应中 反应物从正反两面进攻均处于相同的手性环境中 故通常能取得良好的 不对称催化效果 o n n o r r 图图4 1 2 3 多噁唑啉多噁唑啉 有关多噁唑啉的报道相对比较少 主要有两方面的因素 其一是多元羧酸及其衍生 物的数量较少 原料有限 其二是多噁唑啉比较难合成 到目前为止 见于文献报道的 多噁唑啉只有十多个 14 19 1 3 噁唑啉衍生物的应用噁唑啉衍生物的应用 噁唑啉和噁唑啉的衍生物具有十分广泛的用途 它的应用主要有以下几个方面 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 7 1 和多元酸 多元胺反应 所得的树脂可用于浇灌材料 粉末涂料等 20 2 和酚醛树脂反应 制得的聚醚酞胺可用于航空工业上 20 3 和苯并噁嗪反应制得的复合材料可以作燃料电池的隔膜 20 4 用作手性催化剂配体 这是噁唑啉衍生物最重要的应用 1884年 andreasch就首次合成了噁唑啉 但直至1986年 brtumer等才将噁唑啉配 体引入不对称催化反应中 早期对噁唑啉的研究侧重于大量合成不同结构类型的手性噁 唑啉配体 并研究其催化活性 在极短的时间里 成功地将其应用于金属催化的各种不 对称反应中 不对称催化的关键在于手性催化剂 手性催化剂多数是由手性配体和金属络合而形 成的金属有机络合物 不对称催化反应通过手性配体的调变来改变中心金属离子或原子 周围的手性环境 达到催化剂与底物问完美的契合 从而有选择地生成特定立体构型的 产物 20世纪70年代初 kagan就指出螯合配体是提高旋光收率的关键因素 现在这一 观念已广为人们所接受 导致手性配体的大量出现 它们包括手性膦 双胺 双醇 氨 基酸 氨基醇和噁唑啉等十余类数千种 其中手性嗯唑啉配体是近年来使用最为频繁的 配体之一 已广泛应用于各种不对称催化反应中 1 4 噁唑啉衍生物的合成噁唑啉衍生物的合成 1 4 1 以酰胺醇为前体的合成方法以酰胺醇为前体的合成方法 合成噁唑啉衍生物的方法很多 但据已有文献来看 大部分都是酰胺醇的自身缩合 一般是以酰胺醇 1 如图图 5 为原料 经过一步或两步的反应 生成噁唑啉 2 如图图 5 酰胺醇 1 一般由羧酸 羧酸脂或酰氯与 氨基醇在加热或微波照射条件下反应制得 rn h o r ho n o r r 1 2 图图5 使酰胺醇 1 发生自身缩合的方法很多 主要有 1 卤代法 2 磺酰氯法 3 维路斯梅尔试剂法 4 微波法 5 氧化钼催化法 1 4 1 1 卤代法卤代法 卤代法是先将酰胺醇 1 用卤化试剂处理 使 1 上的羟基被卤素取代生成中间体 3 用碱处理 3 制得噁唑啉衍生物 2 如图图 6 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 8 rn h o r ho rn h o r cl 卤化试剂 n o r r 碱 1 3 2 图图 6 卤代法最常用的有氯代法和碘代法 1 4 1 1 1 氯代法氯代法 氯代法一般采取的卤化试剂是 socl2 碱可以采用 naoh 或醇钠 e j corey 等人 21 将 s 苯基甘氨醇 2 当量 和 et3n 1 当量 在 ch2cl2中于 0 条件下用二甲基丙二酰氯处理 再在 23 条件下反应 16h 得到 2a 2a 在 socl2中回 流 4h 得到 3a 再加 5 5 当量的 0 5m naoh 与 ch3oh h2o 1 1 的溶液回流 1h 经处理 得到噁唑啉衍生物 2a 产率为 78 如图图 7 o nn o meme meme nh hn oo xx ph ph 2a 1a x oh 3a x cl 图图 7 isidro m pastor 等人 22 用氯代法合成了噁唑啉衍生物 2b 如图图 8 cl n h h n o o n n o hn o n iii ho n h h n o o n i socl2 1 2 二氯乙烷 rt 94 ii naoh etoh 回流 62 2b 图图 8 1 4 1 1 2 碘代法碘代法 碘代法一般采取的卤化试剂是 i2 碱可以采用 dmf juan m benito 等人 23 用该法制得了噁唑啉衍生物 2c 如图图 9 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 9 hn n h h n o o o r2r1 oh fmoc hn n h h n o o o r2r1 i fmoc n h h n o o o i r2 nh fmoc n h n or1 r2 nhfmoc o tpp i2 imidazole ch cl 22 dmf rt 16h fmochn hn rink pega 800 2c o 图图 9 该法的产率中等 为 60 72 1 4 1 2 磺酰氯法磺酰氯法 磺酰氯法是指将酰胺醇先用磺酰氯和三乙胺处理 使酰胺醇上的羟基先被磺酰氯取 代 再加碱使羰基氧对磺酰基团所连接的碳发生亲核进攻 使之失去磺酸根从而实现合 环生成噁唑啉环 根据反应采用的磺酰氯的不同 该法常见的有对甲苯磺酰氯法和甲基磺酰氯法 1 4 1 2 1 对甲苯磺酰氯法对甲苯磺酰氯法 david a evans 等人 24 将酰胺醇 1d 用对甲苯磺酰氯 tscl 和三乙胺处理 加入 4 二甲基胺基 吡啶 dmap 作催化剂 合成了双噁唑啉 2d 产率为 82 如图图 10 oh n h me3c o o n h oh cme3 meme 82 tscl dmap cat ch2cl2 25 27h me me o n n o me3ccme3 et3n 1a 2d 图图 10 eric manoury 和 john s fossey 等人 25 用此法合成了噁唑啉基二茂铁 如如图图 11 fe o nh oh ph hofe n o oh ph 1 et3n dmap ch2cl2 2 tscl rt 24h 图图 11 michael c pirrung 和 l nathan tumtey 26 对该法进行了改进 他们将 tscl 固定在了 树脂上 使反应后的混合物的分离变得简单容易 如图图 12 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 10 ome onh o omeho ts cl o c meo nh ome o ts o base ome onh o ome or ome n o o ome 2e 4e 图图 12 该法的缺点是产率较低 32 67 同时生成有消除反应的产物 4e 1 4 1 2 2 甲基磺酰氯法甲基磺酰氯法 elisabete palma carriero 等人 27 将酰胺醇 1f 和三乙胺的二氯甲烷溶液置于 5 10 的低温中 向其中滴加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液 搅拌 20 分钟后恢复至室温 继续 回流搅拌 3 天 再经分离处理制得了单噁唑啉 2f 如图图 13 och3 h3co h n o oh r och3 h3co n o r ch3so2cl net3 ch2cl2 1f 2f r ph r 产率 98 55 r t butyl 图图 13 他们又用同样的方法制得了双噁唑啉 2g 如图图 14 17 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 11 o o h n h n oh oh ph ph x ch3so2cl net3 ch2cl2 x o nn o ph ph 2g 1g x x cl 产率 41 53 x ome 图图 14 sang hyeup lee 等人 28 改进了该法中的第二步处理 以同一种酰胺醇为原料分别合 成了顺式氢的手性噁唑啉 2h 和反式氢的手性噁唑啉 2i 如图图 15 nh oh oipr o o h3c mscl et3n ch2cl2 93 nh oms oipr o o h3c khco3 acetone h2o 70 20h n o h h ph ipr ch3 n o h ipr ph h ch3 dbu chcl3 reflux 1h 78 2h2i 图图 15 1 4 1 3 维路斯梅尔试剂法维路斯梅尔试剂法 维路斯梅尔 vilsmeier 试剂因1927年vilsmeier等人首先用dmf和poc13将芳香胺 甲酰化而得名 其中所用的dmf和poc13合称为vilsmeier试剂 以下简称为vr 现在 人们通常认为vr是由取代酰胺与卤化剂组成的复合试剂 取代酰胺可用通式rconrlr2 来表示 r为h 低烃基 取代苯基 rl r2为低烃基 取代苯基 rlr2n为o ch2ch2 2n ch2 nn n 4 5 等 常用的酰胺有dmf和mfa 常用的卤化剂有poc13 soc12 coc12 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 12 coc1 2 有时也用pc13 pc15 c12 so2c12 p2o3cl4或金属卤化物 酸酐 29 将维路 斯梅尔试剂用于合成噁唑啉也是噁唑啉合成中常用的一种方法 peter g m wuts等人 30 将酰胺醇1j和vilsmeier试剂混合溶解在嘧啶中 室温下搅拌过夜 在用少量的dbu处理 加热到50 1 5h后 薄层色谱显示没有氯代产物3j 用甲苯从水中萃取 浓缩有机相 经柱层析得到噁唑啉衍生物2j 如图图16 h n oh r o r me2n chclcl pyr rt h n cl r o r n o r r base 1j 2j3j 图图 16 masato noguchi 等人 31 用该法合成了噁唑啉单糖 如图图 17 o oh nh h3c o ho ho oh n n cl meme cl dmc base o n o ch3 oh ho ho 图图 17 当选用的碱为三乙胺 et3n 时 该反应的产率可以达到 90 1 4 1 4 微波法微波法 将酰胺醇 1 置于开放式容器中 放入可控温的微波中在 170 条件下反应 15 分钟 酰胺醇 1 就可以失水转化成噁唑啉 32 如图图 18 rn h o oh r1r2 mw 170 o n r r1 r2 图图 18 由于酰胺醇 1 一般是由羧酸 羧酸脂或酰氯与 氨基醇在加热或微波条件下反应 制得的 所以也可以将羧酸 羧酸脂或酰氯与 氨基醇放在微波里使之连续发生两步 反应直接得到噁唑啉 但如果酰胺醇1的取代基上含有在微波下易消除或易碎裂的基团 此法就不适用 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 13 1 4 1 5 氧化钼催化法氧化钼催化法 akira sakakura 等人 33 使用 5 价或 6 价钼的氧化物或其对应的钼酸盐作催化剂 10mol 将酰胺醇 1k 溶于甲苯中共沸回流 直接将酰胺醇 1k 转化成噁唑啉衍生物 2k 如图图 19 o r1 n h hx co2me r2 x n co2me r2 r1 molybdenum iv or vi oxide 10mol toluene zaeotropic reflux h2o oxazoline x o r2 h me thiazoline x s r2 h 2k 1k 图图 19 可以用作催化剂的钼的化合物有 moo2 moo3 nh4 6mo7o24 4h2o nh4 3moo4 moo2 acac 2 该法的最大优点是产率高 最高可达 97 33 1 4 2 以羧酸和 以羧酸和 氨基醇为前体的合成方法氨基醇为前体的合成方法 1 4 2 1 三苯基膦法三苯基膦法 sridhar rajaram 和 matthew s sigman 34 将 氨基醇和被保护了氨基的 氨基酸用 pph3 ccl4和 ipr 2net 处理 再加碱 制得了带有氨基的噁唑啉 如图图 20 honh2 r1r2 ho h n pg r3 o n o r2 r1 r3 nh2 1 ch2cl2 pph3 ipr 2net syringe pump additionccl4 2 base naoh 图图 20 1 4 2 2 直接缩合法直接缩合法 关于羧酸和 氨醇直接缩合合成噁唑啉的报道较多 各种报道之间的不同之处主 要在于所用氨基羧或羧酸不同 早在1951年就有一篇美国专利曾报道过下面这样一个反 应 如图图21 ch2oh 3cnh2 ch3cooh 2h2o o n ch3 hoh2c 3 图图 21 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 14 该专利指出 当羟基所在的碳上的氢全部被取代后 反应更容易进行 并且产率较 高 2002年 有文献 35 曾经报道过如下反应 该反应是用有机硼化合物做催化剂 用二甲 苯作溶剂 在二甲苯回流的温度下反应 反应式如图图22 rcooh h2n xh r b oh 2 no2 占原料摩尔分数的10 x n r r 1 x o 2 x s 图图 22 2002年 有文献 36 报道 用一种叫e 4的浮石做催化剂制噁唑啉 该报道指出产率可 达90 浮石可以再生利用 对环境友好 反应式如图图23 r r r cooh ho nh2 r e 4沸石催化 二甲苯溶剂 r r r o n r 图图 23 用羧酸和 氨基醇直接缩合也可以合成多噁唑啉 反应式如图图 24 37 n co2h ho2c co2h a n n o n o n o et et et co2h ho2cco2h b o n o n o n et et et nho2c ho2c nco2h ho2c c n n o n n o o n n o et et et et 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 15 nho2c ho2c n co2h co2h c n n o n n o o n n o et et et et o 2 o 2 reagents and conditions a r or s etoh nh2 ch20h phch3 reflux and water deprivation 23 h 97 98 b r or s etoh nh2 ch20h phch3 reflux and water deprivation 23 h 89 91 c r or s etoh nh2 ch20h phch3 reflux andwaler deprivation 28 h 91 93 d r or s etoh nh2 一 ch20h phch3 reflux and water deprivation 28 h 95 96 图图 24 1 4 3 以羧酸酯和 以羧酸酯和 氨基醇为前体的合成方法氨基醇为前体的合成方法 zhou pw 等人 38 报道了用羧酸酯和 氨基醇反应制取噁唑啉 该反应中使用镧系 金属氯化物 正丁基锂等为催化剂 在甲苯中反应 反应式如图图 25 下由于镧的化合物 有机锂等较贵 并且反应条件较苛刻 工业前景不大 r o oet honh2 o n r lncl2 n btli 甲苯 图图25 1 4 4 以腈和 以腈和 氨基醇为前体的合成方法氨基醇为前体的合成方法 witte和seeliger等人 39 报道了用腈和 氨基醇一起加热 以一定比例的比较温和的 路易斯酸为催化剂制取噁唑啉 金属锌 钻 钙等的乙酸盐或盐酸盐都有很好的催化效 果 这个反应由于氨气的排除 很容易进行 并且氨气可以氯化铁的形式收集起来事先 通过计算配制一定浓度的氯化氢溶液来吸收氨气 通过计算氯化氢的消耗量来大致计算 腈的转化率进行定量计算 产率高达90 催化剂较便宣 这个反应也可以用于合成双 噁唑啉 如图图26 rcn nh2ch2choh r o n r r nh3 zn 2 ncrcn nh2ch2choh r zn 2 o n ro n nh3 图图 26 guangzhong wu和doris p schumacher等人 40 用d 苏式 2 氨基 1 4 甲基砜基 苯基 1 3 丙二醇4m与chcl2cn反应 以硫酸作催化剂 得到了手性的噁唑啉衍生物2m 和2n 如图图27 如果向反应体系中加入 nh4 2so4 可以促进2m向所期待的2n转化 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 16 如果降低反应温度 也可以增大2n的比例 meo2s oh nh2 oh chcl2cn i proh meo2s oh n o chcl2 meo2s no oh chcl2 4m 2m 2n 2m 2n 75 30 70 60 3 97 图图 27 1 4 5 以腈和环氧醇为前体合成以腈和环氧醇为前体合成 guangzhong wu和doris p schumacher等人 40 将环氧醇5m用nah处理使之去质子 化 然后在zncl2催化下与chcl2cn反应 经payne重排生成手性噁唑啉衍生物2m 如图图 28 r oh o nah r ona o zncl2 5m r meso2 r ozncl o cchcl2n payne rearr suppressed r o ozncl r o o clznn r oh n o chcl2 2m r meso2 图图 28 1 4 6 以异氰酸酯和乙醇胺为前体合成以异氰酸酯和乙醇胺为前体合成 叔丁基异氰酸酯和乙醇胺在氰化银的作用下可以生成2号位没有被取代的噁唑啉 如图图28 并且5 6 4h 二氢 4h 1 3 噁嗪也能用这种方法制取 由于异氰具有恶臭味 且 较贵 氰化银不能回收 对环境污染大 氰化银的废液遇酸性物会产生有剧毒的氰化氢 危险性大 故在工业上应用价值不大 41 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 17 t bunc ho h2n agcn n o t bunh2 图图 29 1 4 7 以丙二酸亚胺脂和醛为前体以丙二酸亚胺脂和醛为前体 3 2 环加成法环加成法 roy k bowman和jeffrey s johnson 42 用丙二酸亚胺脂和醛在催化剂mgcl2进行 3 2 成环的反应制得了噁唑啉的衍生物 如图图30 该反应选用乙腈作溶剂 产率最高可达到 95 n oet me co2me co2me rh o cat mgcl2 25 etoh o n r me co2me co2me 图图 30 1 4 8 以以 n 酰基噁唑烷酮为前体的合成酰基噁唑烷酮为前体的合成 以 n 酰基噁唑烷酮为原料合成噁唑啉衍生物的方法已早有报道 第一种方法 43 是向 n 酰基噁唑烷酮 o 或 p 中加入等量的 cao 用煤气灯加热得到 噁唑啉 o 产率 65 或 p 产率 25 或向 n 酰基噁唑烷酮 q 中加入蒙脱土 250 275 条件下反应 转化为噁唑啉 q 产率 76 如图图 31 no o o r o p cao bunsen burner q montmorillonite clay o n r o r ph p r me q r cf3 图图 31 第二种方法 44 是使用一种钯催化剂 pd2 dba 3chcl3使 n 酰基噁唑烷酮转化为噁唑 啉 如图图 32 no o o r1 cat o n r r2 pd2 dba 3chcl3 cat pph3 or dppp 25 65 r2 图图 32 第三种方法是 aaron e may patrick h 等人 45 将 n 酰基噁唑烷酮用 lii 处理 并向 反应混合物中加入质子源 nh4cl 使中间体 b 脱去 co2转化为噁唑啉 如图图 33 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 18 no o o r rn lii no o o r rn li i no o r rni oli co2 n o o r rni lio co2 nh4cl no o r rni oli dbu o n bn r 图图 33 1 5 立题依据立题依据 基于前期对新的噁唑啉配体的研究和发展的了解 我们也设计出新的双 噁唑啉配体 并主要将这种新的噁唑啉配体应用在 henry 反应和 d a 反应 中研究其催化活性 如图图 34 在这一部分的工作中我们首先要得到的是 2 5 二甲基 1 芳基 3 4 二甲酸 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 19 二乙酯吡咯衍生物 多取代吡咯环作为一类重要的五元杂环 在近几年的 文献报道中其衍生物被很好的用作抗肿瘤和防治白血病药物的中间体 所 以我们的第一部分工作主要是用新的合成方法做了一系列多取代吡咯衍生 物 并用这些多取代吡咯衍生物作为底物拓展第二部分合成新的新的双噁 唑啉配体 在完成第二部分工作中 完成四种新的噁唑啉配体 并将这四 种新的配体应用于 henry 反应和 d a 反应中研究其催化活性 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 20 参考文献 参考文献 1 hong s tian s metz m v marks t j c2 symmetric bis oxazolinato lanthanide catalysts for enantioselective intramolecular hydroamination cyclization j am chem soc 2003 125 48 14768 14783 2 elisabete da plama carreiro serghei chercheja anthony j burke j p prates ramalho ana isabel rodrigues a new chiral c2 symmetric bis oxazoline for catalytic enantioselective synthesis journal of molecular catalysis a chemical 2005 236 1 2 38 45 3 hanawa h hashimoto t maruoka k bis s binaphthoxy isopropoxy titanium oxide as a oxo type chiral lewis acid application to catalytic asymmetric allylation of aldehydes j am chem soc 2003 125 7 1708 1709 4 yuan y wang x w li x ding k l highly enantioselective friedel crafts reaction of aromatic amines with ethyl glyoxylate catalyzed by chiral titanium iv complexes practical synthesis of aminomandelic acid derivatives j org chem 2004 69 1 146 149 5 kamahori k ito k itsuno s asymmetric diels alder reaction of methacrolein with cyclopentadiene using polymer supported catalysts design of highly enantioselective polymeric catalysts j org chem 1996 161 23 8321 8324 6 borriello c cucciolito m e panunzi a ruffo f novel chiral diimines and diamines derived from sugars in copper catalysed asymmetric cyclopropanation tetrahedron asymmetry 2001 12 17 2467 2471 7 evans d a seidel d rueping m lam h w shaw j t downey c w a new copper acetate bis oxazoline catalyzed enantioselective henry reaction j am chem soc 2003 125 42 12692 12693 8 fujiwara y katagiri t uneyama k trifluoromethylated amino alcohols as chiral ligands for highly enantioselective reformatsky reaction tetrahedron lett 2003 44 32 6161 6163 9 gonsalves a m a r serra m e s murtinho d silva v f beja a m paix o j a silva m r veiga l a pyrrolidine based amino alcohols novel ligands for the enantioselective alkylation of benzaldehyde journal of molecular catalysis a chemical 2003 195 1 2 1 9 10 chi y x zhang x m synthesis of novel chiral binaphthyl phosphorus ligands and their applications in rh catalyzed asymmetric hydrogenation tetrahedron lett 2002 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 21 43 27 4849 4852 11 张颂 高珊 刘建川 化学工程与装备 2010 1 137 138 12 ghosh a k mathivanan p cappiello j tetrahedron asymmetry 1988 9 1 45 13 hayashi t okada a suzuka t kawatsura m org lett 2003 5 10 1713 1715 14 rocchetti m t finn v capriati v florin s luisi r j org chem 2003 68 1394 1400 15 djojo e hirsch a grimme s org chem 1999 3027 3039 16 kim s g ahn k h chem eur j 2000 18 3399 3403 17 kim s g kim k h jung j shin s k alan k h j am chem soc 2002 124 4 591 596 18 ann k h ku h y kim y kim s g kim y k son h s ku j k org lett 2003 5 9 1419 1422 19 zhou j tang y j am chem soc 2002 124 31 9030 9031 20 culberson b prog ploym sci 2002 27 579 626 21 corey e j imai n zhang h y j am chem soc 1991 113 728 729 22 v stila p pastor i m adolfsson h j org chem 2005 70 2921 2929 23 benito j m christensen c a meldal m org lett 2005 7 4 581 584 24 evants d a peterson g s johnson j s barnes d m campos k r woerpel k a j org chem 1998 63 4541 4544 25 carreiro e p burke a j ramalho j p p rodrigues a i tetrahedon asymm 2009 20 1272 1278 26 pirrung m c tumtey l n j comb chem 2000 2 675 680 27 manoury e fossey j s a t haddou h daran j c balavoine g g a organomet 2000 19 18 3736 3739 28 lee s h yoon j nakamura k lee y s org lett 2000 2 9 1243 1246 29 钱定权 曹如珍 刘纶组 有机化学 2000 20 4 30 43 30 wuts p g m northuis j m kwan t a j org chem 2000 65 26 9223 9225 31 noguchi m tanaka t gyakushi h kobayashi a shoda s i j org chem 2009 74 2210 2212 32 sharma r vadivel s k duclos jr r i makriyannis a tetrahedon lett 2009 50 5780 5782 33 sakaura a kondo r ishihara k org lett 2005 7 10 1971 1974 34 rajaram s sigman m s org lett 2002 4 20 3399 3401 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 22 35 wipf p wang x d j comb chem 2002 4 6 656 660 36 cwik a hell z hegedous a tetrahedon lett 2002 43 3 3985 3987 37 李伟杰 许遵乐 有机化学 2005 25 11 1459 1461 38 zhou p w blubaum j e bums c t tetrahedon lett 1997 38 40 7019 7020 39 witte h seeliger w angew chem int ed eng 1972 11 4 287 288 40 wu g z schumacher d p tormos w clark j e murphy b l j org chem 1997 62 2996 2998 41 邹志亮 王洛礼 赵谨朝 科技进展 2006 19 16 20 42 bowman r k johnson j s j org chem 2004 69 8537 8540 43 mundy b p kim y j heterocycl chem 1982 19 1221 1222 44 foris a neumer j f magn reson chem 2005 43 867 868 45 may a e willoughby p h hoye t r j org chem 2008 73 3292 3294 西北师范大学硕士毕业论文 导师 胡雨来 教授 23 第二章 一些新的 1 芳