中药成分代谢化学.doc

序 言药学总是不断发展进步的。现在世界计多药学家都在探讨药学事业向什么方向发展。其前沿在何处这一课题。多数人的答案是：临床药学是当代药学的重要发展方向，其前沿在生物药学（biopharmacy）”。在西药领域中是如此在中药研究领域中，也有类似的倾向。近年来，有些中药研究学者已开始利用生物药学手段来研究中药，并隐隐约约地出现了中药成分代谢化学的学科轮廊。作者试想把现代西药代谢研究的理论与方法与中药代谢研究成果结合起来，并加以整理，使之系统化，以便在不久将来让已朦胧初现的中药成分代谢化不学作为一门学科明朗地出现在中医中药的发祥地中国。作者希望该讲义能为正在从事中药整理提高，从事创立统一的新医药学派而辛勤研究的人们提供点参考消息，为正在发奋攻读的天然药化研究生未来的年轻中药科学工作者们提供点学习资料，以求开阔学术视野，拓宽分析问题及解决问题的思路，如果此讲义能对中式研究有一点参考价值，作者将感到十分宽慰。本讲义是在仓促中编写而成，又兼作者限于水平，在代谢化学方面仍是门外汉，故缺点和错误在所难免，希望各位先生及使用此书的研究生同志们多加批评指正。编者：陈英杰 1987年6月第一章 总论第一节 中药成分代谢化学的概念和任务中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内的代谢反应的一门科学。它是世界上近年来开始引人注目并且已现雏形的一门新兴学科。它是借助于中药化学、有机化学、现代分析化学、药代动力学、药理学及生物化学等学科的理论与方法形成的一门边缘学科。它是中草药成分化学与生命科学相结合的产物。如果说中药药理学是研究中药成分对机体作用的科学。那么，中药成分代谢化学则相反，是研究机体对中药成分的反作用（机体中的酶系统等对成分的代谢转化作用）以及在这种反作用下所产生的代谢物对机体的再作用的科学。中药代谢化学的任务包括以下六个方面：1. 研究中药成分在机体内发生代谢反应的组织，器官部位以及该代谢反应发生的条件。2代谢产物的提取、分离、精制及结构鉴定。3代谢产物的定量分析以及原形成分和代谢产物在体内或某一组织器官内的动态变化（时间一数量变化）的规律。4代谢产物的药效评价，新药的设计创制以及代谢途径的研究。5代谢产物的药效评价，新药的设计创制以及代谢化学研究结果的应用控讨。6新的代谢化学研究方法的控讨。中药成分代谢化学是在相关学科发展过程中逐渐形成的。植物药品化学（中药化学）在人们利用天然药物治病防病及在整理提高祖国医药中遗产的研究中是很重要的一门科学。但这门科学的自身也必然继续前进。不断发展。结果就派生出许多分支领域。早在70年代，林启寿先生就在中草药成分化不学一书中写道：“中草药化学的范围很广，就今天所能知道的，至少可以包括以下三个方面内容：（1）中草药生物化学（2）中草药成分化学、（3）中草药药物化学。”显然，目前的中草药化学学科正在向两个方向发展；一是化学方向，发展成中药药物化学，重点研究活性成分的结构与活性的关系（构效关系），并在此基础上对先导化合物进行结构修饰和改造、对天然产物进行合成及半合成，主要用化学手段便制新药。另一个方向则是中草药化学与生物学及生命科学的结合。与生物结合则形成中草药生物化学。正如林启寿先生所写道那样，该学科“讨论和研究来源于生物的中草药在生活过程中如何形成治病的有效成分，外界条件对这些成分的形成有什么影响。怎样做才能在中草药中增加我们所需要的成分含量等等”显然中草药成分的“生物合成学”内容是包括在该学科范围内的。一句话，中草药生物化学是研究生活状态的中草药本身产生化学成分的科学。而中药代谢化学则完全不同。它是中药化学向生命科学进军过程中形成的交叉学科。特别是在八十年代初期。药学工作者提出“药学向生命科学前进”这一口号以来。药学开始从过去以物质为中心转变到以与生命科学相结合的轨道上来。在这种学术思想的指导下，某些天然产物化学及生药。中药工作者开始把注意力集中到机体（通过酶反应）对中草药有效成分的代谢反应上来。尤其是近年来，一些著名的天然药物学家。例如，难波恒雄，小桥恭一、获原幸夫，scheline,r、r、等人所做的卓越的研究工作为这门学科的形成奠定了理论与实验的基础。这本讲义正是在这些人的研究成果的基础上，经过整理归纳编目而成，可以说是宣布“中药成分代谢化学”即将诞生的宣言书草稿。天然产物代谢化学的研究工作早在十九世纪就开始了，并且不断有零星的研究报导，但始终未能形成一门科学。随着科学的发展，世界各国学者开始对中药重要意义有了重新认识以及生命科学的发展，促进这个学科才在经历了100多年之后形成了今天的雏形。一门新学科必然是由于人类的需要而形成，同时也一定在成长中为人类的幸福做出贡献。“中药代谢化学”作为一种手段一定能在祖国伟大医药遗产的发掘、整理和提高中发挥其作用，为人类的防病治病，健康长寿做出贡献。第二节 中药成分代谢化学的意义中药代谢化学是研究，整理提高祖国医药遗产的现代科学之一。对阐明中药的有效性，探求有效成分的作用原理，解释中药复方配伍的合理性，研究中医辩证施治等都具有重要意义。此外，中药代谢化学的研究是中药成分药代动力学和生物利用度研究的基础和前提。中药成分代谢化学的研究还为新的活性成分的发现、新药合成及新的前体药物的制备提供可贵的理论和实践的依据。总之，中药代谢化学的研究是中药研究中不可少的手段。在中药研究向纵深发展过程中，必将发挥更大的作用。一、中药成分的有效性与代谢化学经数千年来的临床实践证明中药是有效的。但有许多中药在用现代药理学或生物学的方法试验时常常得出无效的结论。这是由许多原因造成的。其中包括实验方法不妥当。有时是因为对有效成分的体内代谢不清所造成的。例如，黄芩甙（baicalin）本身无解热作用，但在体内代谢产生的酚酸类化合物则有明显的解热作用。又如清热利湿中药秦皮中的主要有效成分为秦皮甙（esssculin），治疗细菌痢疾有效。但体外抑菌试验表明该成分几乎是无效的。还是通过代谢的研究才证明了该成分的有效性。原来该成分经口服后，在肠中被代谢成秦皮乙素及3、4一二羟基苯丙酸，这两种代谢物均显示较强的抑菌活性，而且这两种活性代谢的生成部位正是在该药发挥疗效（止痢）的部位一肠道，由于生成的代谢物“就地”发挥了抑菌作用，起到了治疗痢疾的效果。以上两例说明在阐明中药成分有效性时，中药代谢化学的方法有时起到很关键的作用。二、中药有效成分的作用机理与代谢化学中药药理学是研究有效成分对机体的作用的科学。而中药成分代谢化学则是研究机体对成分的反作用（代产作用）及由于这种反作用所产生的代谢产物对机体再作用的科学。因此，在阐明有效成分在体内的作用机制时，中药成分代谢化学也是有力的手段之一。例如大黄的泻下作用正是借助于中药代谢化学的研究成果才得以弄清的。大黄中的主要成分番泻甙在肠中被水解为番泻甙元，后者又被还原成大黄酸蒽酮刺激肠壁而发挥下泻疗效的。详见第六章。三、药代动力学与代谢化学药代动力学亦称药物动力学，药物速度论。主要是研究药物在体内的运行速度。进行动力学的研究，首先要了解该药物在体内是以原形结构存在，还是代谢成新的结构。然后才能做代谢速度的研究。尤如果知道某一反应速度必先了解该反应的本身一样。因此，可以说代谢化学的研究成果是药物动力学研究的基础和依据。0m。hattori, et al, chem.pharm.bull 30 13381346（1982）四、生物利用度与代谢化学在新药开发研究中，测定药品的生物利用度（bioavailabilty）是极其重要的一项工作。一项完美的生物利用度的研究是离不开代谢化学的研究成果。例如，在做大豆黄素（daidzein）生物利用度时，给动物（狗等）口服大豆黄素，结果在血及尿中几乎来检出该成分。只有大量给药时才能检出微量的大豆黄素。单凭上述结果会做出“大豆黄素的生物利用度几乎为零”的结论。这显然与大豆黄素的疗效相矛盾。为了正确地解决生物利用度的研究问题。须考虑该成分在体内的代谢变化。事实表明大豆黄素在体内被代谢成三种主要产物，其中equol占70%。以原形存在的是少量的。显然大豆黄素的代谢产物的研究为正确测定生物利用度问题提供了必要的信息。五、剂型改革与代谢化学中药的剂型改革是整理提高祖国医药学遗产的一项重要研究工作。解放后，在中药剂型改革方面做了很多工作，出现了许多中药新剂型，如中药注射液、气雾剂、片剂、胶襄、颗粒剂等等。取得了很大成绩。但也存在不少问题。特别是在疗效方面，一些新剂型的疗效不如传统剂型高，等等。保证疗效是剂型改革必须坚持的原则问题。为了解决这个问题，要做大量的研究工作，其中包括有效成分代谢化学的研究。例如，已知大黄的泻下成分番泻甙是在肠内代谢成甙元再经还原生成大黄酸蒽酮直接刺激肠壁发挥疗效的，如果要改成注射剂就不会产生泻下作用。这是显而易见的，又如艾叶挥发油的口服剂型治疗咳喘有效。其主要有效成分-丁香烯的胶襄剂经口服也有效。但有人将-丁香烯的剂型改为气雾剂，结果无治疗作用。动物试验也无效。后来经过代谢化学的研究，表明丁香烯是在胃中被代谢成-丁香烯醇而发挥疗效的，于是，改用代谢产物做气雾剂，显示了很好的疗效。这说明在进行中药制剂改革时，要注意不同给药途径体内代谢过程的差异以及对疗效的影响。六、新药的发现与代谢化学研究中药有效成分的体内代谢产物及其活性是新药发现的重要途径之一。例如上例中丁香烯制剂口服有平喘作用，但其气雾剂无效。药理实验也证明该成分对离体气管平滑肌无松弛作用。于是对该成分作了代谢研究：给予豚鼠和人口服丁香烯结果分离并鉴定了有效代谢产物的结构为丁香烯醇及其酮型互变异构体。有效代谢产物的发现不仅解释了该成分经口脬在体内发挥疗效的原因。而且为进一步合成这类新药提供了有价值的先导母核。正是在-丁香烯醇这个活性代谢物的启发下。合成了类似结构-丁香醇。合成品的平喘作用强而持久，且毒性也小。详见第六章丁香烯一节。某些有效成分在体内代谢后生成无效或低效的代谢产物，称为无效化代谢。明瞭无效化代谢途径后就可以从两方面开展创造新药的研究：1）结构改造，改变为较安定的结构使在体内不易发生代谢变化而降低效果。2）寻找该代谢反应的阻止剂，防止或减少无效化代谢。例如，前列腺素e2（poe2）在体内受15羟基前列腺素脱氢酶（15-hyroxy pg dehydrogenase :15-ohpgdh）的作用，转变成15-酮-前列腺素e3（15-keto pge2）而排出体外。抑制体内的这个代谢过程，就可能延长利尿作用。三川潮*等就是以上述代谢研究结果为出发点，从中药中寻找抑制15-oh pgdh活性的成分。结果从决明子（cassia obtusifolia种子）中追踪找到两个活性成分：obtusin及obtusifolin,其ic50分别为l06410-5m及l66610-5m。比合成的利尿药furonmido强数倍。三川潮等 日本药学会第三者107年会讲演要旨集。p304 （1987）七、中药毒理学与代谢化学某此中药有毒性，其毒性作用是怎样产生的？搞清毒性成分在体内的代谢过程是有助于阐明毒性的产生机理并为消除或减少毒性提供科学依据。例如中药杏仁腈，后者再分解成有毒物质hcn。实验来表明，苦杏仁甙经静脉给药则毒性极低。显然毒性作用与该成分在肠内的代谢有直接关系（详见第六章之二）亚热带植物苏铁的种子。服用后会引起肝中毒乃至肝癌，这个原因也是通过有毒成分的体内代谢研究而澄清的。苏铁种子中的一种甙cycasin,在肠内菌产生的葡萄糖甙酶的催化下水解生成甙元甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol），后者在肝脏中分解脱去甲醇，最后生成重氮甲烷。该化合物是著名的甲基化试剂。它能使核酸的鸟嘌呤发生甲基化反应，导致肝中毒，甚至产生肝癌。八、前体药物的创制与药物代谢研究前体药物就是将有活性的原药进行适当的结构修饰和改造所制成的新衍生物。这种衍生物（即前体药物）在机体内代谢转化成有活性的原药而发挥疗效。简言之，前体药物就是在体内经过代谢转化而发挥药效的药物。事实上，许多中药有效成分的本身就是一种大自然精工制作的前体药物。如番泻甙。其本身无泻下作用。口服后在机体内代谢转化成大黄酸蒽酮而发挥泻下药效。所以番泻甙是大黄酸蒽酮的“天生”前体药物。有时，为增强某些有效成分的疗效，降低其毒付作用，改善溶解度和生物利用度，需要制各某些人工前全药物。最早的中草药有效成分的前体药物可推为阿斯匹林了。人们发现天然的水杨酸（i）。具有解热，镇痛及抗风湿作用。为减少其付作用，用合成方法制备了其乙酰化衍生物。即阿斯匹林（ii）。然而，仍有刺激胃贴膜的付作用，甚至造成胃出血。于是又创制了更新的前体药物1-0-（2-乙酰氧基）苯甲酰-d-2-去氧吡喃葡萄糖（iii）（iii）是一个中性化合物，对胃肠系统无刺激性。在体内可以迅速转化成水肠酸在37时半衰期为7分钟*。上例可以看出，要设计和制造一个好的前体药物必须以药物代谢的理论为指南并对制成的前体药物做代谢化学试验。观察该前体药物在体内是否能高效率的代谢转化为有效的原药。有时，药物在肝脏的“首过效应”、消化道中的各种酶系、微生物的作用下分解成无效或低效物质。了为使有效成分在达到作用部位之前尽可能的保持其活性不变、也常采取酯化，缩酮化等方法制备前体药物，来保护有效成分的酚或烯醇性羟基等基团。例如，维生素c极易氧化分解，因结构中的c3及c2-羟基极不稳定之故，若导入酰基、苯甲酰基或磷酰基等，就可以得到相当稳定的前体药物。根据药物在体内的代谢规律，还能设计制造靶向给药的前体药物，使有效成分在特定的组织部位（靶区）发挥作用。例如，已知癌组织中磷酸酯酶及酰胺酶的活性较正常组织高。因此可据此设计能被这两种每水解而释放出原药的前体药物。将治疗前列腺癌有效的已烯雌酚制备成二磷酸酯，作为人体前列腺癌的特异抗癌药是很满意的。口服后达到癌细胞组织时，酶解为已烯雌酚的原药浓高于正常细胞组织故于靶处能充分发挥作用。同时减轻了对其它组织器*v、j、stella etal j、med chem 23：1275 （1980）官的副作用，此外将存在于紫河车、酸石榴中的有效成分雌二醇的羟基磷酰化，制得的雌二醇双磷酸酯也有同样效应。氨基酸的r谷氨酰化衍生物能在肾脏中大量的积蓄并代谢。因此可利用r谷氨酰基为载体，使含有氨基的药物进入肾脏。将l多巴的氨基谷氨酰化，生成r谷氨酰l多巴。将此前体药物给大鼠后，在肾脏中释出多巴：且进一步经芳香氨基酸脱羧酶的作用而转变为多巴胺，从而增加肾脏血流量并排出钠离子。因某在肾脏内释放出来，故不产生多巴胺引起的全身反应。这类r谷氨酰化的氨基药物将成为有前途的肾脏专属性前体药物。* 郭宗儒： 药学学报，14：566、（1979）* 常兆生： 中草药，15（5）：38（1984）九、中医辩证施治与代谢化学中医根据患者的“证”（如实证、虚证等）不同，灵活的用药是很有道理。既使是同一种病但由于体证（实或虚）的不同，体内药药物代谢酶的活性，消化道细菌丛的构成可能有差异，对药物代谢的能力也不尽相同，故用药也应因证而异。例如小桥*的研究结果表明“实证”患者及“虚证”患者的肠内细菌丛的构成有显然的差别，“虚证”患者的veillbnella菌比“实证”患者高出10倍，各种细菌酶的活性也不同，“实证”患者的葡萄糖甙酶及葡萄糖醛酸甙酶的活性高；相反“虚证”患者的尿酶的活性高。因此，由于“证”（实与虚）的不同，其药物代谢也不同，治疗效果亦不同。因此应该讲究辩证施治，例如，中医治疗“实证”的血瘀症用桃仁承气汤而治疗虚症的血瘀症则用当归芍药汤。实验表明，投与上述两种药剂的患者粪便中的细菌构成及酶活性是不同的。前者的clostrilium perfringens 菌数明显升高，而后者的veillonella,lactobacillns, striptoccocus 菌数增高。另一方面，桃仁承气汤服用者的葡萄糖甙酶及葡萄糖醛酸甙酶的活性也明显升高。* 小桥恭一等：证肠内菌丛关连关，研究 和汉医药学会志，1（1）：166（1984）以上实验结果表明体内药物代谢化学的研究也是阐明中医辩证施沿的科学性的一种途径。我国的中医重视辩证施治已有近两千年的历史了。现在西医学者也开始“给药方案个体化”与“治疗药物监护”的工作。这些工作都离不开药物代谢的研究及血药浓度的分析。可见药物代谢研究的意义。十、中药方剂配伍的合理性研究与代谢化学中药复方配伍的科学道理是多方面的、复杂的。代谢化学的理论和实验也是阐明中药复方配伍合理性的重要手段之一。例如小柴胡汤中的成分柴胡皂甙类，有的是在体内转化成代谢产物才发挥疗效的（见柴胡皂甙的代谢研究一节）。作为代谢的第一关是胃液。实验表明胃酸的ph值越低对柴胡皂甙的第一步代谢的速度越快。小柴胡汤中配伍的干姜具有刺激胃酸分泌的作用。显然，干姜的加入的目的之一至少是促进柴胡皂甙类在胃中的代谢。便于发挥疗效；另一方面。柴胡皂甙的表面活性作用。又对干姜的挥发油成分有助溶作用。在制备汤剂过程中，使挥发油易于乳化而分散于药液中，口服后，柴胡皂甙也能促进挥发油类的乳化及吸收。又如生脉散中的人参皂甙与五味子中的酸性成分及木脂体类成分之间的关系也有类似的情形。即五味子中的酸促进皂甙的水解及吸收，皂甙帮助木脂体类成分溶干汤剂并在体内促进吸收。虽然这些方剂的配伍决不是单用代谢化学所能解释的，但显然代谢化学的研究是有一席用武之地的。近年来，中药与西药的配伍使用也渐渐多了起来。代谢的研究也能为合理配伍用药提供一些可贵的信息。由复方（中药本身的复方及中西药组成的复方）中的各成分在体内代谢过程中常常相互影响。或抑制或促进对方的代谢。因而必然产生新的效果（提高或降低药效），例如，口服生大黄及番泻叶时可产生泻下作用，但如果与西药抗菌素（如新霉素）合用，则几乎无作用，是因为抗菌素抑制了肠内细菌丛。故而阻止了番泻甙在体内代谢成为活性成分大黄酸蒽酮的过程。可想而知，中西药是不能任意配伍使用的。总之，中药复方构成合理化的研究及中西药正确配伍的研究是应通过多渠道多学科的协同研究实现的，中药代谢化学是其中的一种手段。第三节中药有效成分的吸收、分布、代谢及排泄中药有效成分经口进入机体后，经由何种途径，在机体作用下发生何种化学变化，又以何种结构形式反作用于机体而发挥疗效或毒性，最后通过何种渠道，以体种结构状态被排泄出机体。换言之，有效成分在体内动态如何？这个问题可用图1.1加以扼要说明。中药经中服后进入胃肠道。共有效成分在胃肠道或被直接吸收。或经过某种化学变化（代谢反应）后再被吸收。其中一部分，包括有效成分本身或其代谢产物，则可随粪便排出体外。吸收的药物（有效成分原型及其胃肠中产生的代谢产物）经门静脉进入肝脏后，又可能经受各种酶的作用而发生结构上的变化。生成新的代谢产物，这些新陈代谢产物连同有效成分原型随着血液的流动向体内分布，并使其有药理作用的代谢产物或有效成分原型到达靶器官或受体，而发挥疗效。借助血液的流动，药物及其代谢产物最后被带到肾脏，通过尿道排出体外。其中有的成分可能被肾脏吸收再次返回血液中。通过肝脏的有效成分及其代谢物也可参经由肝汁重新回到肠道或随粪便排出，或再次被吸收进入肝脏，形成所谓“肠肝循环”。第四节 中药有效成分的代谢反应类型中药有效成分在动物及人体的主要代谢反应可归纳为五类：氧化代谢、还原代谢、分解代谢、合成代谢及其它代谢反应。现分述如下： 一、氧化代谢 药物在氧化酶等的作用下被氧化，生成氧化代谢产物。这些反应应主要发生在肝脏。常见的反应规律如下：（一）侧链烷基的氧化：母核侧链的烷基氧化成羟甲基，最后变成羧基。氧化的结果是极性增强。易于从尿中排泄。（二）醇和醛的氧化；伯醇被氧化生成醛进而变成羧酸。仲醇及叔叔醇较伯醇难氧化。例如水杨甙口服后，在体内水解变成水杨酸醇，进而氧化成水杨酸及龙胆酸，因此有解热，镇痛及抗风湿作用。（三）o、n、s烷基的氧化 o、n、s烷基的氧化，首先是o、n、s的邻位被羟化，然后烷基生成醛脱离，生成苯酚、胺及硫酚。本反应以甲基及乙基最容易发生。与上述在肝脏进行的烷基氧化反应类似，在肠内细菌丛酶的作用下也可以发生o-烷基、n-烷基的脱烷基反应。如刺芒柄花素（formononetin，含于光甘草根中）在胃肠道功菌丛的作用下可以脱去甲基生成大豆黄素（daidzein）。（四）芳环的羟基化芳香环，尤其是苯环，在代谢中特别容易发生羟基化反应。以电子密度高的位置最易羟化。例如有抗菌解热作用的水杨酸可代谢生成龙胆酸。（五）no物的生成某些生物碱类化合物在体内可被氧化生成极性更强较易溶于水的no型氧化物。例如，中药粉防已中的有效成分粉防已碱（tetrandrine），在体内可转变成粉防已碱-n-2-氧化物。二、还原代谢药物在还原酶，特别是在肠道细菌丛产生的各种还原酶的作用下被还原。生成相当的还原型代话产物。（一）双键的还原许多不饱和脂肪酸的双键可以被氢化转变成饱和脂及酸。具有活血作用的阿魏酸（ferulicacid）在肠细菌丛作用下，其双键被还原。又如桂皮酸在代谢中被还原成苯丙酸（phrnyl ptopionicacid）。（二）醇的还原香草醇（vanillylalcohol）含于中药天麻中，具有利胆镇惊作用，在消化道中，其醇羟基被还原成甲基而转变成2-甲氧基-对甲苯酚（4-methylquaiacol）及其脱甲基产物4-甲基儿荼酚（4-methylcatechol）。在给大鼠投以香草醛及香草醇时可在尿中检出化合物i和ii的轭合物。（三）醛、酮的还原醛类可还原生成相适的醇或烷烃。例如苯甲醛衍生物的大鼠肠细菌丛作用下被还原，主产物是苯甲醇。酮类可被动物组织代谢成相应的醇类甚至还原成烷烃类。这种酮醇成烷烃的还原代谢也可以由肠内细菌丛的作用而发生。例如海枣及矮石榴中含有的雌酮（estone）被人肠内细菌代谢成17-雌二醇（17-estradiol）胆汁中的胆酸类化合物，在厌氧条件下与肠细菌丛共孵时，其3-3-酮基而转变成3羟基。由酮基彻底还原成烷基的例子是大豆黄素（见第六章之五）。该成分与羊瘤胃的胃液或与大鼠肠内容物共孵时转变成equol。（四）n-氧化物的还原n-氧化物可被代谢还原成含氮化合物，常见于生物碱类化合物。例如天芥莱碱-n-氧化物（heliotrine-n-oxide）在羊消化道很生物的作用下被还原成天芥莱碱（heliotrine）*。该生成物具有较强的抗肿瘤作用。*a、t、dick、a、t、dann、l、b、bull、and c、c、s、culvenor：nature(london)，197，207-208（1963）三、分解代谢某些中药有效成分在体内可被水解或脱掉某些官能团，生成结构更简单的代谢产物，在分解代谢中水解占主要地位。（一）水解1甙类的水解甙类化合物在体内可被水解代谢成糖及其适应的甙元。甙水解的主要场所是消化道。肠内细菌丛含有水解酶。此外，胃酸也能开裂某些较弱的甙键。芸香甙、橙皮甙等黄酮甙在体内可水解产生相应甙元或其分解产物（见第六章之五）。苦杏仁甙可水解产生糖及杏仁腈，后者又分解成苯甲醛及有毒的hcn。强心甙k-毒毛旋花甙-r(k-strophanthin-r)为k-毒旋花甙元与一分子加拿大麻糖（cymarose）及二分子葡萄糖形成的甙，该甙与大鼠粪便共孵时可水解脱去两分子葡萄糖而转变成加拿大麻甙（cymarim）等等。2.酯的水解中草药成分结构中有酯键存在时，在机体内可在酯催化下水解。例如萝芙木根中的降血压有效成分利血平（reserpine）在机体内可被消化道粘膜中的酯酶（esterase）水解脱去乙酸及3、4、5一三甲氧基笨甲酸。肠道细菌微生物中也含能水解酯键的酶。例如，毛花洋地黄甙a就可以在肠道细菌丛作用下水解脱掉结构中的乙酰基及一分子葡萄糖，转变成洋地黄毒甙（oigitoxin0）。又如中药金银花中含有的清热利胆，抗菌消炎有效成分氯原酸（chlorogenic acid）给大鼠口服时被代谢成m-羟基苯丙酸。在这一代谢过程中包括了酯的水解，双键的还原及脱羟的脱离，如下式所示。3.酰胺的水解体内存在的酰胺酶，芳酰胺酸，-内酰胺酶等可促进含酰胺及内酰胺类化合物的水解。蛋白质及多肽类成分均有酰胺键，可水解成相应的氨基酸。（二）脱官能团1. 脱羟基化（dehydroxylation） 分子中具有邻位二酚羟基结构的化合物在机体内常常脱去一个酚羟基，尤其是烷基对位的酚羟基较间位酚羟基更易脱掉。例如，标记的高原儿茶酸（homoprotocatechuic acid）给兔口服，剂量为100mg/kg。其中有14%脱去对位羟基被代谢成间一羟基衍生物* r、r、s cheline,r、t、williams,and j、g、wit: nature(london),188:849-850(1960)，只有1%稍多一点在间位上脱去了羟基。原儿茶酸（protocatechuic acid）给大鼠口服后可产生间一羟基一，对一羟基一及间一甲氧基苯甲酸。以上3.4一二羟基苯衍生物脱羟化反应主要是在消化道细菌丛作用下发生的，如果事先给动物以抗菌素（如新霉素）时则可抑制脱羟代谢。3、4、5一三羟基苯丙酸则也可在对位脱羟形成3.5一二羟基苯衍生物，某些黄酮类化合物，如懈皮素，橙皮素及（）儿茶精均可在代谢中发生脱羟反应，（详见黄酮一节）。2. 脱羧基化（decarboxylation）中草药含有的酚酸类及氨基酸类成分常可在代谢中脱掉羧基。许多氨基酸在机体内脱羧基后转变成c02气体及胺类，后者在尿中排泄。治疗巴金森氏病的l-多巴（l-dopa）（含于螯豆和蚕豆中）给人口服后，在进入血液循环前在消化道中就脱掉了羧基。一些酚酸类化合物在肠内细菌丛作用下以co2形式脱去羧基转变成酚类化合物及基轭合理，最后尿中排出体外。例如，没食子酸（gallic acid）脱羧变成焦性没食子酚（pyrogalloe）及间苯二酚。又如，原儿茶酸与大鼠肠内容物共孵时，一部分脱羧转变成儿茶酚。酚性苯甲酸、苯乙酸及桂皮酸衍生物类均可在消化道微生物作用下脱去羧基，其规律如下* r、r、scheline,and t、midtvedt:experien-tin, 26：1068-1069（1970）： 1）脱羧反应的必要条件是对位羟基的存在。例如：咖啡酸，原儿茶酸，没食子酸在-cooh对位均有-oh，故可脱羧。2）间位羟基的酚酸类也可脱羧。但反应速度慢。3）对位羟基酚酸类化合物的脱羧反应受苯环上其它取代基的影响。2位羟基及3.5一二甲氧基的存在可强烈抑制脱羧反应。例如芥子酸与大鼠肠细菌丛共同培养时，未见脱羧反应产物。3. 脱氨基化（deamination）某些分子结构中的生物碱及许多氨基酸类成分可在消化道细菌丛作用下脱去氨基。例如酪氨酸及多巴均可脱去氨基转变成相应的酸类成分（详见氨基酸一节）。（三）杂环裂解杂环化合物是中草药的重要组成成分。主要有两在类：氮杂环（以生物碱为主）和氧杂环（如黄酮、香豆精等）。在复杂的机体内代谢反应中，也包括某此杂环的开裂分解。例如香豆精内酯环可以开裂。黄酮体也可以在杂环部分开裂，形成分子量更小的代谢产物（见贡酮及香豆精部分）。四、合成代谢合成代谢反应亦称结合代谢。或轭合代谢。主要有酯化及甙化两种类型。有效成分通过上述代谢反应，即还原、分解、水解以及氧化等，经常使原来分子结构中增添了羟基，氨基和羧基等极性基团，有时有效成分本身就具有羟，羧等极性基团。这些新增添的或原来的极性基团都是结合反应的官能部位。糖类，氨基酸以及机体内正常成分中的一些物质起着轭合剂（conjugatingagent）作用，有效成分或其代谢物的羟基或羧基与轭合剂（含羧基或羟基等）缩合成轭合物（conjugate）。已知的轭合剂很多，主要有葡萄糖醛酸，甘氨酸、硫酸、谷胱甘肽、蛋氨酸和醋酸等。上述的轭合剂多数以活性供体形式存在于体内。通过活性供体进行轭合反应。葡萄糖醛酸的活性供体温表尿核甙二磷酸葡萄糖醛酸（uridine-diphosphate glucuronic acid缩写成udpga）。硫酸的活性供体是3-磷酸腺甙-s-磷酸硫酸酯（3phosphoadenosine-s-phosphosulfate缩paps）。此外，进行轭合反应时，尚需要转移酶（transferase）的帮助，促进轭合剂进行轭合反应。（一）葡萄糖醛酸轭合葡萄糖醛酸轭合是人和动物界广泛存在的代谢反应，具有羟基、氨基和羧基的有效成分及其代谢物可以进行该类轭合代谢。其中包括甙化反应和酯化反应。1.甙化反应：酚、醇类可与葡萄糖醛酸的半缩醛羟基，发生甙化反应，生成葡萄糖醛酸甙。一般酚类较醇类易起反应，当一个化合物有二个以上羟基时，通常是其中一个部位起轭合反应。二个以上部位均起轭合反应者，是少见的。2酯化反应具有羧基的有效成分或其代谢物可与葡萄糖酸结合成酯，为芳香香酸代谢的常见轭合物。例如水杨酸在体内既可与葡萄糖醛结合成甙（通过羟基），又可与其结合成酯（通过羧基），如下式所示：(二)硫酸结合硫酸结合是人和哺乳动物常见的结合反应。具有羟基和氨基的成分可与硫酸结合。与羟基物结合生成硫酸酯，与氨基物结合生成物为氨基磺酸酯（sulfamate）。含羟基化合物的代谢过程中，常常存在葡萄糖醛酸结合和硫酸结合的竞争。往往随着体内羟基化合物量的增加，硫酸酯生成量的比例下降，而葡萄糖醛酸甙的生成量上升。这可能是由于生成硫酸酯的酶反应发生饱和的原因。（三）甘氨酸结合甘氨酸结合是羧基代谢物中最常见的结合反应。当然，由于羧基化合物极性大，也常常以原形排泄。例如上例中的水杨酸，在代谢中，与甘与氨酸结合成水杨酰甘氨酸（salicyturic acid）而排泄的量最多。(四)其它结合反应1.乙酰化：乙酰化反应亦即醋酸结合反应，是在动物及人体内，芳香族及脂肪族的氨基，2-氨基酸的氨基等可被乙酰化生成水溶性小的代谢物。2.脂肪酰化某些成分的羟基尚可与体内的脂肪酸，如油酸、棕榈酸、硬脂酸等发生酯化反应。有此甾体化合物的体内结合成的脂肪酸酯可从粪便中排泄。3.甲酯化及甲醚化某些含羟基的成分在代谢中可能生成甲酯衍生物。如没食子酸能生成没食子酸甲酯。某些含酚羟基的化合物尚可甲醚化。尤其是邻位二酚羟基，其中一个羟基在代谢中可甲基化，或者还原脱去一个羟基。五、其它代谢反应（一）芳构化反应某些脂环族化合物在代谢中可转变成芳香化合物。例如中草药中分布很广的常见成分奎宁酸（quinic acid），即1、3、4.5-四羟基环已烷羧酸。在人体，豚鼠及猴子体内可芳构化转变成苯甲酸* r、h、adamson et al.:biochem j 116: 439-443(1970)，再与甘氨酸结合成马尿酸（hippuric acid）在尿中排泄。同样，莽草酸（shikimic acid）即3、4.5一三羟基环已烷-1-羧酸，在体内更容易芳构化成苯甲酸，并以马尿酸形式在尿中排出。莽草酸及奎宁酸除可芳构化产生苯甲酸外，尚可产生原儿茶酸，香草酸及儿茶酚等代谢物。这些反应主要在肠细菌丛作用下发生的。（二）异构化反应 肠道微生物可使2-亚油酸异构化，使它从顺式-顺式-顺式十八碳三烯（9.1 2.15）酸转变成其顺式反式顺式异构体* p、kemp,and r、m、dawson:biochem。f 109：477-478（1968） 。（三）水合反应某些含双键结构的成分在代谢中可发生水合反应转变成相应的羟基化合物。例如油酸在某些消化道微生物的作用下，因其双键发生水合反应，转变成羟基硬脂酸。又如人参皂甙-rg2在胃液作用下，其c24与c23之间双键经水合作用，转变成25-羟基。人参皂甙-rg2（25-hydroxy ginsenoside-rg2）为一新的人参皂甙的代谢产物。*陈英杰等：沈阳药学院学报，3：25（1987）第二章 中成药成分在消化道内的代谢研究药物在消化道内的代谢，对中药来说，有着特殊的意义。因为中药多数经中服用，其有效成分必然要接受消化道内各种化学物质及细菌丛的洗礼。另外，经消化道吸收到达肝脏的化学成分及其代谢物中，又有相当一部分被排泄到胆汁中再次回到肠道，形成了化合物的肠肝循环（enterohepatic circulation）。如图1.1所示。静注，肌肉及皮下注射的药物也随着血流，有一部分通过上图循环经路进入消化道。因此研究中药成分，尤其是经口服用的中药的有效成分在消化道中的代谢是十分重要的。研究表明，有些中药成分是在消倾道中经代谢后才产生了有治疗作用的有效物质。即所谓增效代谢，口服的成分本身无效或低效，所产生的代谢物有效或高效。另有些中药成分是在经代谢后其毒性降低，即所谓减毒代谢。由此可见，研究消化道代谢，对阐明中药成分在消化道中的变化，有效代谢产物的生成及其在体内的作用是很重要的。这对研究中药的炮制，中药药理，中药剂型改革及临床用药方面都有一定意义。第一节 消化道的构造及引起代谢反应的化学介质和微生 物环境一、消化道的构造及药物的吸收与代谢（一）、消化道的构造：消化道的构造，如图2.1所示，可分为胃，小肠及大肠。小肠又可分为十二指肠、空肠及回肠。大肠则由盲肠、结肠及直肠三部分组成。胃为消化道中最膨大的部分，其入口称喷门，出口称幽门。整个胃可分为胃底、胃体及幽门部。胃的大小因人而异成年男子的胃容量平均为1.4立升（极限量为2.4立升），女子为1.3立升（极限量为2.1立升）。胃粘膜在收缩状态可见到长纵摺与短横摺，其表面有无数凹陷，每个凹陷底部有数个胃线，胃内表面的这种构造有利于胃执行其消化与吸收功能。小肠为消化道中最长的部分，其中由胃出中幽门部伸延而来的部分称为十二指肠，长约22厘米。输胆管及胰腺管通向十二指导肠，释放胆汁与胰液。十二指导肠下面是空肠和回肠，长约2-3米。小肠表面有环轮，每个皱裂有绒毛突起，而绒毛上还有许多微绒毛，以增加吸收表面积，故小肠是药物吸收的有利器官。大肠在小肠之后，约1米长左右、沿腹腔外围，呈马蹄形走向。包括盲肠，结肠（升结肠、横结肠、降低肠及乙状结肠）及直肠三部分。大肠内有大量的微生物，对药物代谢有重要作用。（二）药物的吸收与代谢消化道是药物吸收及代谢的重要器官。药物通过消化道上皮细胞膜及毛细管壁两通屏障，吸收入血并随血运行到达靶区而发生治疗作用。药物在消化道中的吸收主要受以下因素的影响：1.药物本身的理化性质：一般的规律是脂溶性的有效成分易于被消化道吸收。因为消化道上皮细胞膜是由脂质构成的。若有效成分既可以分子形式存在，又可以离子形式存在，如有机酸及生物碱。一般情况下，分子形式较易于吸收。所谓脂溶性成分易于吸收，并不是说脂溶性越强越容易吸收。这里还有一个水溶解度问题。成分必须有一定的溶解度才能在消化道中很好的分散。以便于吸收，因此。脂溶性过强的物质往往由于在消化道中的溶解度不好而影响吸收。故一个易于吸收的成分往往有一定的油水分配比，详见有关定量构效关系专著。此外从略。2.消化道的ph值：消化道的ph对成分的吸收有影响。尤其对酸性或碱性化合物影响更大。通常胃的ph为1-3。小肠为7，大肠为8左右。生物碱类成分。如奎宁在胃中以阳离子形存在，脂溶性小。吸收率几乎为0，当进入小肠后，肠内ph升高，奎宁逐渐变成脂溶性的分子型成分，故易吸收。并且随着ph的上升，其吸收率也升高。如图2.2所示。酸性药物则与上述情形相反。例如：水杨酸在胃中吸收效果较好。3.胃内容物排出速度：胃内容物向小肠排出的速度对药物的吸收与代谢影响很大。显然，对胃吸收型药物而言，胃排空越快，药物吸收率越低，而多数药物在小肠有最大吸收效率，故胃排空越快，药物吸收越早开始显效时间越快。在另一方面，从代谢角度考虑。显然是在胃中易于分解变化的成分随着胃内容物排出速度的减少而增加其代谢分解的比例。4.伴随物质对药物吸收的影响：伴随物质是指在消化道中与药物共存的物质，包括食物、饮食及复方中其它成分的影响。一般情况下，食物能减缓药物的吸收。因为食物往往造成消化管内容物的粘度增高。妨碍药物向消化道壁的扩散。此处消化道内的食物，特别是脂肪的存在，由于能促进胆汁的分泌，增加血液及淋巴液的流速，有时对特别难溶的药物也能增加其吸收量。这对于服用有毒性成分时应引起特别注意。例如驱绦中药有效成分鹤草酚，在服用时应禁忌油赋食物。就是这个道理某些中药复方制也有禁忌生冷油赋的要求。饮料，特别是酒类，对药物吸收有一定影响。适量的乙醇能增加血流量，而且增加某些成分的溶解度，因而促进药物的吸收，增强疗效。在某些中药方剂中，主张用黄酒引服，可能与这个道理有关。复方中药中各成分间的相互作用对药物的吸收及代谢也有很大影响。例如：皂甙，作为表面活性剂。能增加某些脂溶性成分的溶解度，并能改变消化道上皮细胞的通透性，从而有助于药物的吸收。消化道是药物吸收的场所。也是药物代谢的环境。药物在消化道内停留期间，在消化道内酶类、酸碱等化学物质以及肠内微生物作用下，发生的化学反应，称为代谢反应。详在下节叙述。二、消化道内的化学物质及其代谢作用（一）、胃液的成分和作用1、 胃液的成分胃液是胃腺内多种细胞分泌的混合液。纯净的胃液是无色透明。呈强酸性的液体。ph约为12。其中主要成分有胃蛋白酶，盐酸和粘液。此外，还含有脂肪酶及无机盐类。例如，氯化钠和氯化钾等。胃底及胃腺体分泌的胃液呈酸性。这些腺体含有三类分泌细胞。即主细胞、壁细胞和粘液细胞。所有这些细胞都分泌水和无机盐，但每种细胞又有其特殊的分泌物：主细胞分泌胃蛋白酶，壁细胞分泌盐酸，粘液细胞分泌粘液和粘蛋白酶喷门腺和幽门腺分泌的胃液与胃体及胃底腺分泌的不同，仅含粘液，且呈碱性反应。2.胃蛋白酶的作用胃蛋白酶是胃液中的主要消化酶。胃蛋白酶先以无活性的酶元（胃蛋白酶元）形式分泌出来。在盐酸或已有活性的胃蛋白酶的作用下，变为具有活性的胃蛋白酶能分解肽键，使蛋白质类化合物水解为胰，多肽和氨基酸。胃蛋白酶只有在酸性较强的环境中和能发挥作用，其最适ph值为1.8左右。有些胃酸缺乏或胃酸过多的人，均能影响胃蛋白酶的活性。蛋白质类成分，有些需要经过口服，在消化酶的作用下，水解成小分子的多肽或氨基酸后再吸收。但有些蛋白类成分是以其原形（非水解产物）发挥疗效的。例如，抗早孕的天花粉蛋白等，就要避免口服。以防在消化道内分解失去疗效。3.胃酸（盐酸）的作用胃液中的盐酸以两种形式存在，一种是处于游离的状态，称为游离酸；另一种则是与蛋白质结合在一起，称为结合酸。游离酸和结合酸的总浓度称为总酸度，胃液的酸性反应主要取决于游离酸。该游离的盐酸在中草药有效成分的代谢过程中主要有以下作用。（1）水合化作用盐酸的存在常能催化水合化反应。例如，可使某些成分的双键发生水合化作用，转变成羟基化合物。人参皂甙-rb1.及rg1等在胃酸的作用下，其24双键水合化，分别生成25-羟基-人参皂甙-rb1及25-羟基-人参皂甙-rg1。显然，水合反应的结果能化合物极性增大，以便溶于消化液中，便于血行连输分布。（2）异构化作用某些酸不安定的化合，可在质子的进攻下，发生异构化反应。例如，柴胡皂甙-a，其烯丙醚上的氧原子在h+进攻下,形成正离子,并诱导电子转移,使醚键开裂,产生两种共轭结构一同环二烯的柴胡皂甙-g及异环二烯的柴胡皂甙-b1。如图2.3所示。（3）水解作用在甙类中药成分中，某些甙键很薄弱，可以在胃酸作用下水解生成次级甙。例如人参皂甙-rg1，其c-20位羟基上接的糖的甙键不安定，在胃液作用不易水解开裂。形成人参皂甙-rh1五碳糖或甲基五碳糖等形成的甙键，也可在胃液作用下发生水解。但一般甙键在胃酸作用下，在短时间（胃正常排空时间）内不会被水解。胃液的盐酸除了能促进上述代谢反应外，还能抑制酸性的解离，使其成分分子型易于在胃部被吸收。（二）肠液的成分及作用与中草药成分代谢有关的肠内化学物质主要来自于胰液、胆汁和小肠液。1.胰液胰液是消化系统中起重要作用的消化液。它是由胰腺的腺细胞所分泌，经胰导管流入十二指肠。胰液为无色透明的碱性液体，其ph值在7.8-8.4之间。正常成人每日分泌量约为1-2升。胰液的主要成分是碳酸氢钠、胰演粉酶、胰脂及酶、胰蛋白酶元和糜蛋白酶元等。碳酸氢钠能中和由胃进入十二指肠的盐酸，为小肠内的酶提供适宜的碱性环境。胰蛋白酶元进入小肠后，在肠激酶的作用下转变为有活性的胰蛋白酶。胰蛋白酶又可迅速激活糜蛋白酶元和其余大量的胰蛋白酶元成为糜蛋白酶和胰蛋白酶。后两者能将蛋白质类成分水解成为多肽和少量氨基酸。存在胰液中的淀粉酶和少量胰麦芽糖酶可裂解糖甙键，将淀粉和麦芽糖分解为葡萄糖。胰脂肪酶可催化酯键水解，将脂肪分解为脂肪酸和甘油。并能使酯类中药成分代谢成其相应的酸和醇。2.胆汁胆汁是由肝细胞分泌的，在非消化期间，胆汁经肝胆管及胆襄管贮于胆襄中。只在消化期间才排入十二指肠。正常成人每日分泌量约为0.5-1升。初分泌出的胆汁因含胆红素和碳酸氢钠，故为碱性的金黄色液体。当胆汁流入胆襄贮存时，由于胆汁的水分被吸收而浓缩3-10倍。致使胆襄胆汁成为棕黄色粘稠液体；又因碳酸氢钠被吸收，使胆襄胆汁变为酸性。胆汁在十二指肠内与肠液混合，又变为淡黄色，其ph约为74。胆汁中的主要成分有粘液，胆色素、胆汁酸盐、胆固醇、卵磷脂及无机盐等。胆汁中没有消化分解酶，但其中的胆汁酸盐对于脂肪以及脂溶性中药成分的吸收具有重要意义。它可使脂溶性有效成分及脂肪乳化成极细小的微粒，以增加与酶的接触面积。同时可激活胰脂肪酶，有利于脂肪的分解与吸收及脂溶性中药成分的吸收。3.小肠液小肠液是小肠粘膜内的肠腺分泌的弱碱性液体，ph约为7.6。成人每日分泌量约1-3升。小肠