药品生产工艺验证.ppt

dec2006 1 工艺验证 北京安万特制药有限公司何国玲 dec2006 2 什么是验证 药品生产质量管理规范 1998年修订 验证是指 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 dec2006 3 gmp对验证的要求 第五十七条药品生产验证应包括厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认和产品验证 第五十八条产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 当影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备等发生改变时 以及生产一定周期后 应进行再验证 第五十九条应根据验证对象提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 验证工作完成后应写出验证报告 由验证工作负责人审核 批准 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存 验证文件应包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 dec2006 4 验证的意义 以下三个方面概述了验证的意义 产品质量保证 验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证 企业经济效益 验证活动能减少产品报废 返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少 工艺经过验证以后 可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格 而不依赖于最终产品的检查 所有这些将转为工厂的经济效益 特别体现在目前行业所推行的 在线放行 符合药品管理要求 易于通过药品管理部门的检查 因为 验证是质量保证的一种手段 质量保证靠它来实现对gmp的承诺 dec2006 5 验证的内容 涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素 任何程序 生产过程 设备 物料 活动 系统 我国gmp附录一 总则 药品生产过程的验证内容必须包括 空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加 灭菌设备药液滤过及灌封 分装 系统 dec2006 6 验证的内容 具体包括 公共设施的验证 厂房 hvac 工艺用水 压缩空气 氮气 等等 关键生产 检验设备的确认 制粒设备 压片 胶囊灌装 包装设备 等等 制剂的各步工序 混合 干燥 终混 压片 填充 包衣 配制 洗瓶 灌封 灭菌 等等 包装的各步工序 装瓶 铝塑罩包 贴签 装盒 等等 关键程序 规程的验证 分析方法 清洁程序 运输过程 原料及成品 等等 计算机系统验证其他 供应商的确认 运输过程的验证 dec2006 7 验证的类型 按照产品 工艺 设备及程序变更的特点 可以把验证分成四种类型 预验证 prospectivevalidation 同步验证 concurrentvalidation 回顾性验证 retrospectivevalidation 再验证 re validation dec2006 8 验证的类型 预验证 预验证系指在该工艺正式投入使用前或该产品放行之前 必须完成并达到设定要求的验证 除特殊的原料生产工艺外 其他所有制剂及原料生产工艺及设备必须进行使用前的预验证 dec2006 9 同时验证 在常规商品批次生产运行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据 以证明某项工艺达到预计要求的活动 接受同时验证的前提 同时满足 此种产品批次少 有完善的取样计划 即生产及工艺条件的监控比较充分有经过验证的检验方法 方法的灵敏度及选样性等比较好 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握为此 在验证方案中 要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险 切勿滥用这种验证方式 验证的类型 dec2006 10 验证的类型 回顾性验证 指对已投入使用的生产工艺 通过对其积累的一定批次的历史数据进行分析 以证明该工艺达到预定接收指标的活动 回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证 在对照验证方案 对充分的历史数据进行评价 并且影响成品质量的工艺过程没有改变之前 生产工艺 api 没有进行验证的 但同时满足 有20批以上的数据检验方法经过验证 检验的结果可以用数值表示 可以进行统计分析批记录符合gmp的要求 记录中有明确的工艺条件有关的工艺变量是标准化的 并一直处于控制状态 如原料标准 洁净区的级别 分析方法 微生物控制等 回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证 dec2006 11 验证的类型 再验证 再验证系指一项工艺 一个过程 一个系统 一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的 旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证 dec2006 12 验证的类型 再验证 在下列情况下需进行再验证 关键设备大修或更换 批次量数量级的变更 趋势分析中发现有系统性偏差 生产工艺或有关规程的变更 程控设备经过一定时间的运行 关键的工艺 即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证 如产品的灭菌釜 正常情况下须每年作1次再验证 培养基灌装每年至少应作2次 dec2006 13 验证与确认 验证与确认按照验证对象的不同 验证一般可以表述为 确认 qualification 对设备进行的验证活动 验证 对工艺 程序进行的验证活动 dec2006 14 验证与确认 设备 系统的确认设计确认designqualification指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定 安装确认installationqualification 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作 运行确认operationalqualification为证明设备达到设定要求而进行的运行试验文件工作 性能确认 performancequalification常指为证明在一定的生产模拟条件下 设备的运行状况及生产出的产品能够满足既定的性能指标的一切活动 dec2006 15 what什么是 why为什么 验证的文件 dec2006 16 验证的文件 工厂验证主计划 plantvalidationmasterplan 是规定工厂进行验证的统领性指导方案 是企业应进行验证的各个系统 验证所遵循的规范 各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施计划 验证主计划一般每年进行一次更新 以适应工艺 设备 程序等的变化 dec2006 17 验证的文件 工厂验证主计划 plantvalidationmasterplan 一般包括如下内容 工厂的描述项目的描述每个制造工艺的历史及验证状态要求进行确认的设施 设备目录要求进行工艺验证的工艺目录 生产工艺 清洁程序 分析方法 中间控制测试程序以及计算机系统的验证等 dec2006 18 验证的文件 工厂验证主计划 plantvalidationmasterplan 一般包括如下内容 续 验证时间计划验证活动的组织结构及责任验证的方法及程序再验证的要求 根据时间 变更控制的要求 验证的优先次序 根据对产品质量 纯度 安全性 有效性的影响和危险程度 验证中偏差的处理以及报告形式 内容等 dec2006 19 how怎么做 what什么是 why为什么 验证的文件 dec2006 20 验证的文件 验证方案 validationprotocol 验证方案是详细规定验证活动的责任人 验证方法 取样方案 可接受指标 结果评价等内容的系列文件 全部参与验证的人员都要接收验证方案的培训 较大的项目的验证方案通常称为验证计划 而较小的项目可以由单个方案所囊括 验证只有在验证方案批准以后才能进行 dec2006 21 验证的文件 工艺验证方案的内容至少包括 目标和范围验证的策略及原理验证小组的组成及责任所用厂房 设施 设备目录及验证状态 生产工艺的简单描述验证中生产和检验所涉及的sops验证的描述及取样及检测计划 bmr通常作为工艺验证方案的一部分 可接受标准验证批次的稳定性研究验证批次的放行前提条件 dec2006 22 验证的文件 验证报告 validationreport 验证报告是对验证活动的全面总结 只有验证报告草拟完毕 经规定人员审阅 批准后 验证工作才意味着完成 通常用于记录生产过程的生产批记录也应作为验证报告的一部分进行归档 dec2006 23 验证的文件 验证报告的内容 对照验证方案的要求 对所有验证活动的执行情况进行详细描述 对照验证方案所预定的可接受标准 对所有结果进行评价 ipc及其他检验结果所有记录报告验证中所发生的偏差 变更及对其的相关评价 采取的行动及所作的调整 稳定性研究的确认对本次工艺验证情况的最终结论验证批次的放行情况 dec2006 24 工艺验证的具体要求 i 对新上市原料药 api 所有制剂及两者所进行的主要变更而进行的验证必须是预验证 回顾性验证仅适用于特殊情况的原料药生产的工艺验证 回顾性验证不可以用于制剂产品的工艺验证当生产批次很少时 可接受同时验证 但对验证完成之前放行的批次 要明确其先决条件 一般要求对至少连续3批进行验证验证批的批量应保持与计划的正常批量相同 dec2006 25 工艺验证的具体要求 ii 在验证中所涉及的公用系统 设备 计算机系统 生产环境 分析方法等必须经过确认 验证或维护 并证明符合要求 生产所用的关键的仪器 仪表必须处于校正有效期内 用于验证批次的原辅料必须经过检验并符合质量标准 所有参与验证活动的人员都要经过必要的培训 关键工艺步骤必须预先规定 并陈述其缘由 关键参数及其限度必须在验证之前建立 并在整个验证中进行检测 dec2006 26 工艺验证的具体要求 iii 生产批记录必须在验证前建立 并作为验证文件的一部分 为了证明验证各阶段的产品质量 增加ipc检验是必要的 均一性检查 如适用 要包含在验证的检验项目中 如某一验证批失败了 必须进行全面的调查其根本原因 并做出修正和预防措施 只有修正 预防措施实施以后 才能进行再验证 如果失败的原因与工艺无关 那么此问题批次可以排除在验证批次之外 可以追加另外批次 以达到要求的批数 对已批准的验证方案所发生的偏差 变更都要做充分的调整 记录并批准 dec2006 27 验证中偏差的处理 必须要有预先批准的处理偏差的sop在验证过程中一般会有偏差的发生 验证的执行中数据的审阅中要准确 完整地将观察到的偏差记录下来偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅 并决定进一步的行动措施 不能符合既定的验证指标验证失败非关键因素的偏差恰当的书面记录和评价方案在准备中出现的差错充分的书面依据 以证明验证结果符合实际的指标对所有的偏差必须调查 评价并在规定的时间内了解 dec2006 28 验证中偏差的处理 data数据 document编辑整理 withinspecification可接受标准 file归档 retest复检 correctiveactions修正措施 classification归类 notification告知 调查 review ifdeviationoccurred yes no dec2006 29 片剂生产工艺验证检测点 pre mixing预混glattvg300highshearmixerimpeller100rpm chopper750rpm 5min wet granulation湿混 造粒 glattvg300highshearmixerimpeller125rpm chopper750 3min 水 20 000kg apiabc1 0kg晶状乳糖 68 6kg羟基乙酸淀粉钠 1 5kg聚乙烯吡咯烷酮 0 5kg kneading捏合glattvg300highshearmixerimpeller150rpm chopper1500rpm 3min tobecontinued 外观检查 第一亚批与第二亚批 dec2006 30 片剂生产工艺验证检测点 终混tumblerbin6rpm30min 整粒glattgs f180drygrillsize1 0mm speed750rpm cont dparti cont dpartii 压片fette20202000片 分 微晶纤维素1 0kg羟基乙酸淀粉钠 68 6kg硬脂酸镁 1 5kg lod 2 0 105 c30min 含量均匀度90 110 堆密度 拍密度收率95 105 粒度分布 外观片重差异100 10mg片厚2 5 0 3mm脆碎度 1 0 硬度 30 70n崩解度 30min含量均匀度 90 0 110 0 rsd 4 溶出度 80 15min 干燥dryingglattfbd250inlet 55 60 c outlet 42 46 c 50min 收率 95 100 lod 1 0 105 c30min dec2006 31 可接受标准及结果的判定 可接受标准的来源直接采用药典 注册文件及法规要求如 含量 片重 硬度 装量均匀度 崩解时限 溶出度 ph值 澄明度以药典 注册文件及法规要求为依据 适当加严处理如 含量 片重 硬度 装量均匀度 崩解时限 溶出度 ph值 澄明度根据已有的历史数据 生产经验建立中间制程标准 如 混合时间 干颗粒水份 粒径分布 某些微生物指标根据文献资料 行业的一般做法如 终混颗粒含量均匀度 含量均匀度 溶出度 清洁验证化学残留 培养基灌装染菌限度等等 dec2006 32 可接受标准及结果的判定 结果的判定直接与标准进行比对 以判定验证结果是否落在可接收标准之内 对验证结果进行统计分析 与文献中的指标 rsd 正态分布单边 双边检验因子等 进行比较 从而得出符合与否的结论 dec2006 33 终混颗粒含量均匀度 均一性 终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品 片剂 胶囊 的均匀度直接相关法规要求企业必须通过验证以证明粉体混合的充分性 dec2006 34 终混颗粒含量均匀度 均一性 行业通用做法 规定特定的含量的限度范围和rsd上限fda的判断规则 guidanceforindustrypowderblendsandfinisheddosageunits stratifiedin processdosageunitsamplingandassessmentbarr s判断规则 dec2006 35 颗粒含量均匀度 取样取样位置 根据经验 容器的形状或实验 找出均匀性较差的点 以证明所取样品的代表性 取样点的数量 fda的判断规则 至少10个位置点 每个位置一次取3个样品barr的判断规则 至少10个位置点 每个位置一次取3个样品取样量 单位剂量的1 3倍不可以在同一位置重复取样取得的样品全部转移至测定容器 不能再称取 取样工具 特殊取样器 dec2006 36 颗粒含量均匀度的检测 samplingpoints 终混颗粒含量均匀度检查取样图 dec2006 37 颗粒含量均匀度 颗粒含量均匀度的判定barr的判断规则根据选定在一定置信度水平下 未来一定数量的样品的标准偏差 6 8 10 为指标的样品标准偏差上限msd计算样品的标准偏差sd 并表示成 标准偏差 目标含量 100 样品的sd msd需要查阅特定的表格 dec2006 38 barr s判别法 hahnandmeeker statisticalinterval aguideforpractitioners dec2006 39 颗粒含量均匀度 颗粒含量均匀度的判定fda的判断规则guidanceforindustrypowderblendsandfinisheddosageunits stratifiedin processdosageunitsamplingandassessment至少10个位置点 每个位置一次取3个样品 测定其中一个样品结果表示为标示量的百分含量每批含量的相对标准偏差满足rsd 5 各批单点含量与平均值的绝对差 10 则判断终混颗粒通过此判定颗粒的含量均匀度与制成的片剂 胶囊 联合判断 dec2006 40 fda终混颗粒含量均匀度的判定 dec2006 41 终混颗粒含量均匀度 举例 dec2006 42 固体制剂的含量均匀度 无论在工艺验证还是在日常生产控制中 最终制剂的含量均匀度是产品质量和工艺控制的重要指标按照美国药典的规定 含量均匀度检查是适用于所有情况的用来证明制剂均一性方法几乎所有的制剂产品都要进行含量均匀的检测 至少在验证中 usp要求的品种还 包衣片剂 透皮制剂 单剂量悬剂 软胶囊 活性成份小于50mg或小于50 w w气雾吸入剂等 usp25对制剂含量均匀度做了详细规定 dec2006 43 片剂 胶囊剂的含量均匀度 取样至少要将压片 灌装过程分为20个时段取样这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品 同时要包括整个生产过程中的关键活动 如 班次更换 更换料斗 生产中断后复机 每个时间段至少抽取7个单位剂量 每个时间段分别放置 双层片应加倍取样 因需用两个加料斗 dec2006 44 压片过程中的取样计划 dec2006 45 片剂 胶囊剂的含量均匀度 判定标准ibergum s片剂 胶囊含量均匀度判定方法rsd上限标准表 90 置信度下 未来样品至少有95 的概率通过usp含量均匀度的2步判定 计算样品的rsd 如其小于表中查得的rsd标准 则通过 同时 还必须满足药典 法规规定的超出限度的样品数量 dec2006 46 片剂 胶囊剂的含量均匀度 bergum s判定举例 如果 在b批 有2片的含量超过100 15 那么b也不能通过 因为usp只允许1个超标15 dec2006 47 片剂 胶囊剂的含量均匀度 如果 在b批 有2片的含量超过100 15 那么b也不能通过 因为usp只允许1个超标15 dec2006 48 片剂 胶囊剂的含量均匀度 判定标准iifdaguidance的片剂 胶囊含量均匀度判定方法选取20个取样点 每点至少抽取7粒 分析其中3粒 共60粒全部药粒含量 折重 每批共60粒 的rsd rsd 4 0 每个取样点的含量平均值在90 110 表示为含量相当于标识量的 每一个单个结果应在75 125 之间 dec2006 49 fda终混颗粒及制剂含量均匀度的判定 dec2006 50 验证中溶出度的结果的判定 样品的取得为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代表性 验证过程的取样量比常规生产取样量要多 需要对不同时段的片剂 胶囊进行取样 一般所取样品应含盖 开批 开机 不同班次 中间 班末 批末等时段生产的产品 根据以往数据 经验和可利用的判别标准决定取样量 至少12个 应为6x 如 24 36 dec2006 51 验证中溶出度的结果的判定 判别标准bergum s溶出度判别方法 适用于速释和缓释 此判别标准的基础是usp25和 速释片剂和胶囊的溶出度缓释片剂和胶囊的溶出度对所得样品的溶出度数值 计算出每个验证批溶出度的平均值和标准偏差溶出度应表示为 标识量的 含量 dec2006 52 验证中溶出度的结果的判定 判别标准批样品溶出度平均值 q 5 q为usp的溶出度标准 单个溶出度值符合usp相关规定查阅对应bergum s溶出度判别标准表 其对应溶出度下rsd验证 rsd标准结论 在80 或90 的置信度下 可以保证未来至少有90 或95 的样品可以通过usp三级溶出度判定中的一级或二级 dec2006 53 验证中溶出度的结果的判定 溶出度的判别举例验证某批得到4 6 24的溶出度结果计算以上数值的平均值和标准偏差avg样品 90 9 rsd样品 3 64 查阅bergum s溶出度判别标准表 q 80 q样品 q标准 5 85 当avg标准 90 8 时 rsd标准 8 699 rsd样品 rsd标准本批通过标准结论 在80 的置信度下 可以保证未来至少有90 的样品的可以通过usp三级溶出度判定中的一级或二级 只有连续3个验证批全部通过此判定 才能得出验证在溶出度项目符合要求 dec2006 54 可接受标准及结果的判定 ameangreaterthanorequaltoq 5isrequiredtomeetthiscriteria table14 14acceptancelimitsforimmediatereleasedissolution n 24 q 80 dec2006 55 缓释制剂的溶出度判定一般平均溶出度的接受指标有以下情况 小于上限 在上限和下限之间高于下限情况3 仍可利用bergum s判定方法情况1 3 一般采用单边或双边正态分布统计限度区间法 验证中溶出度的结果的判定 dec2006 56 片剂含量均匀度的检测 压片过程中的取样计划 dec2006 57 总结 验证的基本知识验证的概念gmp对验证的要求验证的意义验证的内容及类型验证与确认的界定 dec2006 58 总结 验证的文件的组成工厂验证主计划验证方案验证报告 dec2006 59 总结 一般行业 法规对工艺验证的具体要求工艺验证过程中偏差的处理片剂工艺验证过程的检测点举例 dec2006 60 总结 可接受标准的制定及结果判断终混颗粒的均一性判定固体制剂含量均匀度判定片剂 胶囊剂溶出度的判定 dec2006 61 谢谢 dec2006 62 backupslides dec2006 63 清洁验证 dec2006 64 gmp对清洁验证的要求 我国gmp的要求 第四十九条药品生产车间 工序 岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房 设备 容器等清洁规程 内容应包括 清洁方法 程序 间隔时间 使用的清洁剂或消毒剂 清洁工具的清洁方法和存放地点 附录一 总则药品生产过程的验证内容必须包括 设备清洗 设备的清洗 在gmp检查细则中归为验证工作的一部分 企业在gmp检查时有可能被要求提供相应文件 dec2006 65 gmp对清洁验证的要求 fda关于清洁验证的要求 fdajuly1993 工艺清洁验证检查指南guidetoin