（有机化学专业论文）手性SalenCo催化剂在不对称开环反应及药物合成中的应用.pdf

i 帆y 帆1 呲7 吣4 吣7 玳5 叭0 i 8 帆 浙江理工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明 我恪守学术道德 崇尚严谨学风 所呈交的学位论文 是本人在导师 的指导下 独立进行研究工作所取得的成果 除文中己明确注明和引用的内容外 本论文 不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品及成果的内容 论文为本人亲自撰 写 我对所写的内容负责 并完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名 日期 扫 年 只i 浙江理工大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定 同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 允许论文被查阅或借阅 本人授权浙江理工 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索 可以采用影印 缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 本学位论文属于 保密口 在 年解密后使用本版权书 不保密回 学位论文作者签名 日期 力 年 月 粥渺 日期 如f 年多月 么日 浙江理工大学硕士学位论文 目录 摘要 i a b s t r a c t 1 i 第一章文献综述 l 1 1 手性的意义 l 1 2 手性化合物的现状及发展前景 1 1 3 手性化合物的合成方法 2 1 3 1 不对称催化合成 3 1 3 1 1 生物催化不对称合成 3 1 3 1 2 化学催化不对称合成 4 1 3 2 手性s a l e n 配合物在不对称合成中的应用 5 参考文献 1 6 第二章课题设计 2 2 2 1 论文选题 2 2 2 2 本论文的研究内容 2 2 参考文献 2 4 第三章 回 s a l e nc o m 催化水解动力学拆分环氧氯丙烷 一2 6 3 1 引言 2 6 3 2 合成方法综述 2 6 3 3 合成路线 2 8 3 4 实验部分 2 9 3 4 1 手性佤矽一s a l e n c o i i i 催化剂的合成 2 9 3 4 2 外消旋环氧氯丙烷的拆分 一2 9 3 4 3 催化剂的回收和循环使用 3 0 3 5 结果与讨论 3 0 3 6 本章小结 3 2 参考文献 3 3 第四章 尺 s a l e n c o i i i 催化氨解动力学拆分末端环氧化合物 3 5 浙江理工大学硕士学位论文 4 1 引言 3 5 4 2 动力学拆分的简单综述 3 5 4 3 合成路线 3 7 4 4 实验部分 3 8 4 4 1 外消旋环氧化物的合成 3 8 4 4 2 外消旋环氧化物的氨解动力学拆分反应 3 8 4 5 结果与讨论 4 2 4 6 末端环氧化物氨解动力学拆分的可能机理 4 5 4 7 结论 一4 6 参考文献 4 8 第五章 一美托洛尔的合成 5 l 5 1 引言 51 5 2 关键中间体的合成 5l 5 2 1 合成方法综述 5 1 5 2 2 合成路线设计 一5 3 5 2 3 实验部分 5 4 5 2 4 结果与讨论 一5 6 5 2 5 结论 5 8 5 3 美托洛尔的不对称合成 5 9 5 3 1 合成方法综述 5 9 5 3 2 合成方法设计 6 l 5 3 3 实验部分 6 2 5 3 4 结果与讨论 6 5 5 4 本章小结 6 7 参考文献 6 9 第六章结论与展望 7 2 6 1 结论 7 2 6 2 展望 7 3 致谢 7 4 硕士期间发表和待发表的文章 7 5 h i 浙江理工大学硕士学位论文 摘要 s a l e n 金属络合物作为催化剂其价值逐渐被人们揭示 无论是在不对称催化反应的方法 学研究中 还是在天然产物的合成中都有了迅速的发展和广泛的应用 在众多的s a l e n 金 属络合物中 s a l e n c o 催化剂的研究和应用是近几年才发展起来的 因其使用效果好 催 化活性高 而备受人们的青睐 本论文研究了利用假固一s a l e n c o i i i 催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷的反 应 然后分别以拆分得到的僻 环氧氯丙烷和 研一3 氯一1 2 丙二醇为手性试剂 合成了p 受 体阻断剂药物 固一美托洛尔 并报道了其关键中间体4 2 甲氧基乙基 苯酚的新合成工艺 同时我们利用 足尺 一s a l e n c o i i i 催化剂研究了氨解动力学拆分外消旋末端环氧化物 其中 邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂 首先参照文献合成了手性s a l e n c o i i i 催化剂 依据水解动力学拆分反应原理 利用 假回 s a l e n c o i i i 催化剂对水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷反应进行了优化实验 通过 控制水的用量和反应时间 分别可以保证得到高光学纯的倒一环氧氯丙烷和固 3 氯一l 2 一丙 二醇 具体反应条件如下 反应温度为5 催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0 1 m 0 1 反应时间为6 0h 水用量为外消旋环氧氯丙烷的o 5 5 倍摩尔 得到高光学纯度的俾 环氧 氯丙烷 水用量为外消旋环氧氯丙烷的o 4 5 倍摩尔 反应时间为4 8 h 在5 下催化剂用 量为外消旋环氧氯丙烷的0 1 m 0 1 时得到了高光学纯度的 一3 氯 1 2 丙二醇 以对羟基苯甲醛为原料 经过苄基保护 与氯乙酸乙酯发生d a r z e n 缩合 重排反应 亚硫酸氢钠加成 最后经硼氢化钾还原 甲醚化 脱保护得到4 2 甲氧基乙基 苯酚 总 收率为4 6 并对其中的关键步骤进行了优化 确定了较好的反应条件 4 苄氧基苯甲醛 氯乙酸乙酯和甲醇钠的摩尔比为1 1 2 1 2 反应温度为2 5 以高光学纯的 一3 氯一l 2 丙二醇为手性原料 和4 一 2 一甲氧基乙基 苯酚缩合 经氯化 亚砜环化 异丙胺化开环得御 美托洛尔 总收率为2 4 4 光学纯度大于9 9 以较高光学纯的俾 环氧氯丙烷为手性源 直接与4 2 甲氧基乙基 苯酚反应 再与异 丙胺作用得到倒一美托洛尔 总收率为2 9 5 光学纯度大于9 2 该方案较好的利用了拆 分反应留下的另一产物 立体会聚似的合成了 一美托洛尔 其总收率为5 3 9 提高了拆 分的效率 条件温和 原料廉价易得 有较好的工业化应用前景 以 灭 一s a l e n c o i i i 为催化剂 邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂 氨解动力学拆分了一系 列外消旋末端环氧化物 并对该反应进行了优化 确定了较佳的反应条件 邻苯二甲酰亚 l 浙江理工大学硕士学位论文 胺用量为外消旋环氧化物的0 5 5 倍摩尔 催化剂用量为外消旋环氧化物的0 0 2 5 倍摩尔 反 应的温度为o c 反应时间为4 5h 可以得到高对映体过量值的 回一环氧化合物和中等对映 体过量值的n 保护的胺醇 上述所有目标产物及关键中间体的图谱数据 如 红外光谱 核磁共振氢谱 碳谱和 质谱等 均符合各化合物的结构特征 关键词 手性s a l e n c o i i i 催化剂 水解动力学拆分 氨解动力学拆分 4 一 2 一甲氧基乙基 苯酚 一美托洛尔 i i 浙江理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ev a l u eo fs a l e nm e t a lc o m p l e x e sa sac a t a l y s ti sg r a d u a l l yb e i n gr e v e a l e d n o to n l y r e s e a r c ho na s y m m e t r i cc a t a l y s i sm e t h o d o l o g i e s b u ta l s oo nt h es y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t s t h er e s e a r c ha n da p p l i c a t i o no fs a l e n c oc a t a l y s ti sd e v e l o p e di nr e c e n ty e a r s b e c a u s eo f e f f e c t i v eu s ev a l u e h ig hc a t a l y t i ca c t i v i t y i th a sb e e ne x t e n s i v e l ys t u d i e s i nt h i sp a p e r t h ep r o c e s so fp r e p a r i n gt h ec h i r a l s a l e n c o i i i c o m p l e xw a sd e s c r i b e d c o n c i s e l ya c c o r d i n g t ot h e l i t e r a t u r e h i g h l ye n a n t i o e n r i c h e d 倒一e p i c h l o r o h y d r i na n d 御一3 一c h l o r o l 2 p r o p a n e d i o lw e r eo b t a i n e dt h r o u g ht h eh y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n h k r o f r a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nc a t a l y z e db yt h e 俗习一s a l e n c o i i i c o m p l e x ap a d r e n e r g i cb l o c k i n g a g e n t 一m e t o p r o l o l w a sf i n a l l yp r e p a r e d f r o mt h e 例一e p i c h l o r o h y d r i n a n d 御一3 一c h l o r o l 2 一p r o p a n e d i o l i t l ls t e r e o c o n v e r g e n ts y n t h e s i s a n dan o v e ls y n t h e t i ct e c h n o l o g y o f4 2 m e t h o x y e t h y l p h e n o l w h i c hw a st h ek e yi n t e r m e d i a t eo f m e t o p r o l o lw a sr e p o r t e d a tt h e s a m et i m e t h ef i r s te x a m p l eo fe n a n t i o s e l e c t i v ek i n e t i cr e s o l u t i o no fr a c e m i ct e r m i n a le p o x i d e s u s i n gp h t h a l i m i d e 弱t h en u c l e o p h i l ec a t a l y z e db y 俾彤一s a l e n c o i i i c o m p l e xw a sd e s c r i b e d t h eh y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n h k r o fr a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nc a t a l y z e db yt h e s s s a l e n c o i i i c o m p l e xw a si n v e s t i g a t e di nd e t a i l a n dt h ea p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n sf o r p r e p a r i n gh i g h l yo p t i c a lp u r i t y r e p i c h l o r o h y d r i nw e r eg i v e na sf o l l o w s r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 5 c l i t l lar e a c t i o nt i m eo f6 0 h a n dt h em o l a rr a t i ob e t w e e nt h e 圆习一s a l e n c o i i i c o m p l e x r a e e m i ee p i c h l o r o h y d d na n dw a t e ri so 1 1 0 5 5 w h e nt h em o l a rr a t i ob e t w e e nt h ed l i l m s a l e n c o i uc o m p l e x r a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i na n dw a t e ri so 1 1 o 4 5 w i t har e a c t i o nt i m eo f 4 8 ha n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo f5 c h i g h l ye n a n t i o e n r i c h e d 御一3 一c h l o r o 一1 2 一p r o p a n e d i o lw a s p r e p a r e d 4 2 一m e t h o x y e t h y l p h e n o lw a sp r e p a r e df r o mp h y d r o x y b e n z a l d e h y d ev i ab e n z y lp r o t e c t i o n d a r z e nc o n d e n s a t i o n r e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n a d d i t i o nr e a c t i o nw i t hs o d i u mb i s u l f i t e r e d u c t i o n o fp o t a s s i u m b o r o h y d r i d e m e t h y l a t i o n d e p r o t e e t i o no v e r a l ly i e l do f4 6 t h ed a r z e n c o n d e n s a t i o nw a si n v e s t i g a t e di nd e t a i l a n dt h ea p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e y e n 嬲 f o l l o w s t h em o l a rr a t i ob e t w e e np h y d r o x y b e n z a l d e h y d e e t h y lc h l o r o a c e t a t ea n ds o d i u m m e t h o x i d ei s1 1 2 1 2 w i t har e a c t i o nt e m p e r a t u r eo f2 5 t h ea s y m m e t r i cs y n t h e t i c r o u t e s f o r 例一m e t o p r o l o lw e r ep r o p o s e d i nt h e s es y n t h s i s i l l 浙江理工大学硕士学位论文 御一m e t o p r o l o lw a sp r e p a r e df r o mp r e p a r e df r o m4 2 m e t h o x y e t h y l p h e n o lv i ar e a c t i o nw i t h 何一3 c h l o r o l 2 p r o p a n e d i o la n df u r t h e ra m i n a t i o nr e a c t i o n i i t l li s o p r o p y la m i n et og i v ea n o p t i c a lp u r i t yo fh i g h e rt h a n9 9 m o d e s te n a n t i o e n r i c h e d 倒一e p i c h l o r o h y d r i nw a sa l s ou s e da s c h i r a lr e a g e n tt os y n t h e s i z e 御 m e t o p r o l o lw i t ha l lo p t i c a lp u r i t yo fg r e a t e rt h a n9 2 t h e p r o c e d u r ei se f f e c t i v e s i m p l ea n dh i g hu t i l i z a t i o nr a t i oo fr a wm a t e r i a l t o t a ly i e l do f5 3 9 t h e p r o c e s sm a yb es u i t a b l ef o ri n d u s t r i a la p p l i c a t i o n s t h ea m i n o l y s i sk i n e t i cr e s o l u t i o n a k r o fr a c e m i ct e r m i n a le p o x i d e su s i n gp h t h a l i m i d e 弱 t h en u c l e o p h i l ec a t a l y z e db y 限彤一s a l e n c o i i i c o m p l e xw a sr e s e a r c h e di nd e t a i l a n dt h e a p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n sf o ra k r w e r eg i v e na sf o l l o w s r e a c t i o nt e m p e r a t u r e0 c 嘶t l la r e a c t i o nt i m eo f4 5 h a n dt h em o l a rr a t i ob e t w e e nt h e 限彤一s a l e n c o i i i c o m p l e x r a c e m i e t e r m i n a l e p o x i d e s a n dp h t h a l i m i d ei s2 5 1 0 5 5 i nt h i sr e a c t i o nc o n d i t i o n s h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e e o fc h r i a l t e r m i n a l e p o x i d e s a n dm o d e r a t ee n a n t i o m e r i ce x c e s s n p r o t e c t e da m i n oa l c o h o l sw e r eo b t a i n e d t h es t r u c t u r e so ft h et a r g e tc o m p o u n d sa n dk e yi n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r m e db yu l1 h n m r 1 3 cn m ra n dm s k e y w o r d c h i r a ls a l e n c o i i i c o m p l e x e s h y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n a m i n o l y s i sk i n e t i c r e s o l u t i o n 4 一 2 m e t h o x y e t h y l p h e n o l 何一m e t o p r o l o l i v 浙江理工大学硕士学位论文 1 1 手性的意义 第一章文献综述 手性是三维物体的基本属性 如果一个物体不能与其镜像重合 该物体就称为手性物 体 在这种情况下 这两种可能的形态被称为对映体 彼此是互为镜像的 手性也是生命物质区别于非生命物质的重要标志 众所周知 构成机体的物质大多具 有一定的空间构型 如组成蛋白质和酶的氨基酸为三一构型 糖为d 构型 d n a 的螺旋结 构均为右旋 在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质 如酶和细胞表面的受体 一般也 都具有手性 许多天然有机物都是手性化合物 具有强烈的生理作用和严格的手性识别能 力 2 手性化合物的光学异构体虽然结构相似 物理性质也基本相同 但对生物体来讲 由 于与手性化合物之间存在着识别 容纳和相互作用的过程 从而引起手性化合物的不同光 学异构体在体内吸收 分布和排泄等方面的差异 对受体 酶 离子通道等作用靶点的结 合差异 最终产生不同的生理效应 3 4 一个著名的例子就是六十年代的欧洲 反应停 的 使用 从而造成数以千计的胎儿畸形 后经研究发现致畸的罪魁是其中的孓异构体 它在 有机体中的代谢产物既有胎毒 又致畸性 而r 一异构体的代谢产物既无胎毒 也不致畸 5 7 正是由于手性化合物的两个光学异构体如此大的差异 因而获得光学纯对映体对化学 的 生物的或药学的应用是必要的 1 9 8 4 年荷兰药理学家a r i e n s 极力倡导手性药物以单一 的对映体上市 他的观点得到药物部门的重视 欧洲 日本和美国的药政部门也相继做出 了相应的管理规定 如美国f d a l 9 9 2 年5 月规定 手性药物以单一对映体的形式能更好的 控制病情 简化剂量一效应关系 虽然不排除以消旋体申请药物 但要分离对应体 分别 进行实验 说明手性药物中所含单一对映体的药理 毒性和i 临床效果 否则对映体有可能 作为5 0 的杂质对待 难以批准 因此使用单一对映体已经成为一项紧迫的任务 1 2 手性化合物的现状及发展前景 近四十年来 手性化合物在医药 农药 激素和食品添加剂等精细化工领域有着越来 越广泛的应用 自1 9 9 2 年以来 手性药物的市场一直保持快速增长的态势 从1 9 9 5 1 9 9 9 年 五年内单一异构体药物销售额翻了一番 所占世界药品市场份额从2 0 增长到3 0 1 9 9 5 年全球手性药物的年销售总额为11 5 0 亿美元 突破千亿元大关 2 0 0 1 年为1 4 7 0 亿美 l 浙江理工大学硕士学位论文 元 占世界药品市场的3 6 专家预测 2 0 1 0 年可望超过2 5 0 0 亿美元 舶 据统计在2 0 0 3 年世界十大畅销药物中 以单一手性活性体销售的药物就有五个 表1 1 而随着手性技 术的日臻成熟 世界手性药物市场以前所未有的速度迅猛发展 手性化学品占总药物化学 品需求的比例将从6 1 上升到7 0 左右 表1 12 0 0 3 年全球十大畅销药物 由于单一手性化合物的市场需求 许多国外药企把研制和开发光学活性药物和手性中 间体作为发展医药的战略目标 巴斯夫 陶氏化学 罗地亚等国际知名企业均成立了各自 的手性中问体研发机构 一些以手性为主业的新公司如c h i r o s c i e n c e s e p r a c o r g e n z y m e s 蔓2 y n t h o nc h i a g e n i c s 等也相继产生 我国在手性药物合成方面起步较晚 与发达国家还存在一定差距 这就注定了我国手 性化合物的发展奋起直追的迫切性 目前 国内药企研究的重点大都是利用手性转换技术 或者手性拆分技术 在消旋体的基础上做一些修饰 这样便能够节约临床试验和人体试验 的大量经费投入 这对目前资金不足的我国药企来讲可谓是一条捷径 不过 手性制药作 为一种重要的新药研发方式 其真正的创新意义在国内仍未有效开启 手性技术本身的发 展将对制药企业日后的市场创新具有决定性作用 由于多数手性化合物的合成并不是一步两步的单一反应 而是手性技术的综合运用 现代的手性技术已经拓展到生物 化学 物理等多个领域 手性合成将成为有机化学中最 热门的研究领域之一 手性化合物的合成也必将得到重大发展 因而寻找更高效 更简单 的单一手性化合物的合成方法是以后所有从事手性合成工作者的努力方向 7 1 1 3 手性化合物的合成方法 目前 手性化合物主要通过三种方法获得 1 从天然产物中提取所得 2 刑用拆分法 2 浙江理工大学硕士学位论文 获得 3 不对称合成法f 9 l o l 目前应用最广的是不对称合成法 即是利用手性技术来合成 手性化合物 不对称合成的发展可分为四个阶段 手性源的不对称反应 c h i r a l p 0 0 1 手性助剂的不 对称反应 c h i r a l a u x i l i a r y 手性试剂的不对称反应 c h i r a l r e a g e n t 不对称催化反应 c h i r a l c a t a l y s i s 传统的手性技术在社会发展的不同阶段对人类进步均作出了巨大贡献 同时也推动了世界制药工业潮流的兴起 目前 研究最多的是不对称催化反应 它是指通 过使用少量的手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应 直接合成手性产物 它的巨 大而突出的优势便是手性单位增值效应 即使用1 个单位的手性催化剂可以得到几千甚至 上万单位的手性化合物 是最经济有效地合成手性化合物的方法 被认为是近4 0 年来有 机化学领域中最重要的突破之一 1 1 2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了在不对称催化领域做出杰 出贡献的三位科学家 他们分别是美国m o n s a n t o 孟山都 公司的w i l l i a m k n o w i e s 威 廉 诺尔斯 博士 日本名古屋大学的r y o j in o y o r i 野依良治 教授以及美国s c r i p p s 斯 克里普斯 研究院的b a r r y ks h a r p l e s s 巴里 夏普莱斯 教授 这三位科学家的成就在于 找到了有机合成反应中的高效手性催化剂和立体选择性反应的方法 可以高效 方便地合 成手性分子的单一异构体 他们在发展不对称催化反应方法的同时也促进了化学工业和制 药工业的发展 1 3 1 不对称催化合成 1 3 1 1 生物催化不对称合成 生物催化是指利用酶促反应和微生物转化的高度立体 位点和区域选择性将化学合成 的外消旋体 前体和潜手性化合物转化成单一活性产物 此法具有反应条件温和 产物单 一 立体选择性高 副产物少 收率高 无污染 能完成一些合成难度较高的反应等优点 1 1 2 1 目前 工业用酶大部分来自微生物 少数来自植物和动物 随着基因工程及蛋白质工 程技术的广泛应用 受资源限制的植物和动物来源的酶也可通过微生物发酵大规模生产 现在 生物催化不仅仅成为实验室进行不对称合成的有力手段 而且当今许多商业药品的 生产已经利用了生物催化的过程 1 3 1 4 1 种种迹象表明生物催化不对称合成的应用有着很好的前景 但是它也存在着一些固有 的不可回避的问题 如 容量低 产率低 反应速度慢 对化学和光不稳定 后处理中存 在相分离问题等 此外 生物催化不对称合成法不具备化学催化不对称合成法中的两个特 3 浙江理工大学硕士学位论文 点 即潜手性底物来源广泛及例 和御一异构体同样易于生成 1 3 1 2 化学催化不对称合成 化学催化不对称合成是指利用手性金属络合物作为手性模板 控制反应物的对映面 将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物 此法具有所需手性试剂少 仅为催化 量 立体控制性好 产率高 产品纯度高等优点 自2 0 世纪6 0 年代后期k 砌w 胁嗍和舶朋盯 1 6 发现手性膦一铑催化剂的不对称催化氢化反应以来 不对称催化反应即成为了化学研究中 最活跃的领域 且己取得了巨大成就 成千上万个手性配体及催化剂己被合成和报道 发 展了众多的不对称催化反应和方法 实现了碳一氢 碳一碳以及碳杂键的不对称形成 并开 始应用到工业上生产手性药物或其重要的手性中间体 以下是几种已实现了工业化应用的 手性催化剂 表1 2 表1 2 几种已用于工业化生产的化学催化不对称反应 反应类型公司手性催化剂最终产物 不对称氢美国盂山都 0 m 如 化反应 1 7 上一多巴 不对称氢 r y o y in o y o r 附 新药何 萘普 化反应 1 8 啦p 0 生 心脏病药物心 不对称催美国a r c o 化学 gh ohc2h500c o h 得安 化氧化反公司 应 1 9 不对称双 s h a r p l e s sl o s 0 4抗癌药物紫杉 羟基化反 d h q 2 p h a l醇侧链 应 冽 4 浙江理工大学硕士学位论文 不对称催 化环丙烷日本住友公司强力抗菌药物 化 2 l 沙纳霉素 不对称氢 氰化阎美国d up o n t 公 p 吣讯孙 非甾体抗炎药 司 r 2 p d p i 萘普生 酮的不对 p h p h 治疗青光眼的 v 称还原 2 3 美国m e r c k 公司 q 碳酸酐酶抑制 v 一 剂m k 2 0 4 1 7 在不对称合成的应用中 催化剂占有非常重要的地位 然而除了少数手性配体如 b i n a p 半咕啉等有较广泛用途外 大多手性配体及其金属配合物只能用于一种特定的催 化反应 s a l e n 配体是一种用途广泛的配体 近些年来在不对称催化以及不对称合成中有着 重要的应用 1 3 2 手性s a l e n 配合物在不对称合成中的应用 近年来 手性s a l e n 金属络合物因其制备简单 催化活性高等优点 而成为人们研究的 热点 在各种手性s a l e n 配体中 以环己二胺为手性源 具有c 2 轴对称的s a l c n 配体对许 多不对称催化反应都有良好的不对称诱导作用 在烯烃的不对称环氧化反应 2 4 1 不对称羰 基加成反应 2 5 6 1 d i e l s a l d e r 环加成反应 2 7 1 不对称环丙烷化反应团 2 9 1 内消旋环氧化合 物的不对称开环反应 3 0 3 1 1 动力学拆分d 2 等中有广泛的应用 下面就手性s a l e n 配合物在 不对称合成中的应用作一概述 1 烯烃的不对称环氧化反应 环氧化合物是有机合成特别是药物化学中一个重要的结构单元 3 3 3 6 是合成二醇 醇 的衍生物 卤代醇等的重要中间体 其在医药 农药 香料 铁电液晶材料和精细化学品 工业上都有极其重要的价值 因此 对环氧化合物的对映选择性合成和反应的研究具有非 常重要的理论意义和应用价值 1 9 8 0 年 不对称催化环氧化反应的研究有了突破性进展 s h a r p l e s s 等人 3 7 使用n 一酒 石酸催化体系成功地进行了烯丙醇不对称环氧化反应 但s h a r p l e s s 不对称环氧化体系仅限 s 浙江理工大学硕士学位论文 于此类底物 使其应用受到了限制 1 9 9 0 年 j a c o b s e n 3 8 1 和k a t s u k t 4 3 9 1 的研究小组分别报 道了手性s a l e n m n 催化不对称环氧化非官能化烯烃的反应 并得到了不错的对映选择性 由此引发了s a l e n m n 催化烯烃不对称环氧化的研究热潮 经研究发现手性s a l e n m n i i i 等络合物对单取代的末端烯烃或反式烯烃催化的效果较差 但对顺式多取代的烯烃特别有 效 在比较低的温度下 均相的反应条件下 得到的环氧化物的对映体过量值大于8 6 e e 1 4 1 如在反应中添加一些n o x i d e 化合物效果会更好 使之可以得到更高光学纯度的化合 物 4 2 s c h e m e l 1 r 1 气r 2 时 r 4 s a l e n m n p y r i d i n en o x i d e n a o c i 0 ct o2 5 8 8 1 8 m h q h t b u 势三 9 2 9 7 e e s c h e m e1 1s a l e n m n 1 i i 催化剂催化的不对称氧化反应 9 气叩 塑一天nh少0l2 h h 4 一 2 s 0 4 p 1 1 v i 0 h d 箕 p a 0 r 告p h 入n h 2 少 on h 2n o r 1 秆p h v n h 2 9 5 9 7 e e o h o u p h 7 n ho p m o h o h s c h e m e1 2 不对称合成紫杉醇的侧链 r c n c 2 f s 立 o 4 0 r 点 r r s a l e n 生 m n 菸 c 2 f s l i 厂 o i l n h s c h e m e1 3 不对称合成抗高血压药 6 浙江理工大学硕士学位论文 而 s s s a l e n m n9 箩昔 t 占 旷q o h p h 乩 众o h 一够h j 懑舭蒯 t b u h n 詹o 取得令人鼓舞的效果 1 9 9 2 年 j a c o b s e n 等人岬1 以顺式苯丙烯酸酯为底物 利用手性 链 s c h e m e1 2 1 9 9 6 年 眈刀等m 4 5 1 以苯并吡喃为底物 通过不对称环氧化得到光学纯 l a r r o w 和h u g h e s 等人m 7 1 合成了h i v 蛋白酶抑制剂茚地那韦的中间体口s 冽一 一1 一氨基 1 9 9 7 年 b e l o k o n h 8 1 等人利用手性s a l e n t i 催化剂诱导了三甲基氰基烷硅与醛类化合物 的不对称加成 随后又用手性s a l e n v 催化剂得到了类似的结果 4 9 1 s c h e m e1 5 手性s a l e n 催化剂另外的有趣应用是b a n d i n i 等人 5 0 5 2 1 拓展了n o z a k i h i y a m a k i s h i 反应 他们将手性 o h 0 1 m 0 1 r r 2 r 人h 篇 6 8 9 5 e e 1 m t i o 2 m v o t b u s c h e m e1 5 羰基的不对称氢氰化 7 o h h 5 m 9 2 他 一 母 一 群 浙江理工大学硕士学位论文 分 c 1 0 t m s p h 弋 5 6 o t m s p h 咚 三 s y n a n t i 8 3 17 8 9 e e s y n s c h e m e1 6 丙炔基卤化物和烯丙基卤化物对芳香醛的不对称加成 碳 碳键的形成是有机合成的基石 其重要性不言而喻 m a s c a r e n h a s 等人 5 3 第一次报 道了s a l e n y i i i 催化的对映选择性a l d 0 1 t i s c h e n k o 反应 它涉及了不对称催化碳一碳键的 构成 s c h e m e1 7 e v a n s 等 剐在2 0 0 1 年报道了手性s a l e n a l 催化的醛和5 烷氧基恶唑 化合物的不对称a l d o l 反应 该催化剂采用1 1 t 联二萘胺作为s a l e n 配体中的二胺部分 并 催化得到了高收率 高对映体过量值的顺式产物 顺反比例最高达9 9 1 所得的产物能通 过适当的变化制备d 一羟基o r 氨基酸衍生物 s c h e m e1 8 o o o y s o o p r 1 3 2 m 0 1 r 八h p hj 甓产坠 4 am 0 1 s i e v e s 2 1 7 0 y i e l d 1o 7 4 e e s c h e m e1 7s a l e n y i i i 催化的a l d o l t i s c h e n k o 反应 a r 瓴m e 乒h 糕 书芸刚8 二 8 6 9 9 y i e l d g o e e c i s s c h e m e1 8s a l e n a l 催化的a l d o l 反应 8 o h v c o o h n h 2 l s h y d r o x y a a m i n oa c i dd e r i v a t i v e s 焱 p 印 虬 o 忙 蕊 浙江理工大学硕士学位论文 3 催化d i e l s a l d e r 环加成反应 与醛醇反应一样 d i e l s a l d e r 反应是构筑复杂分子的最有力的合成方法之一 因而自 发现以来 己得到极广泛的研究和改进 近年来 许多化学工作者作出许多努力发展 d i e l s a l d e r 反应的新的有效催化剂 并将其用于一些天然产物的合成 同时取得了引人注 目的成就 办口淞等人 2 刀首次利用手性s a l e n c i i i 金属催化剂 以1 一甲氧基一3 三甲基硅 氧基 1 3 一丁二烯和醛为原料 成功的合成了在有机化学中广泛使用的二氢核黄素类化合 物 产率可以高达9 8 e e 值为9 2 s c h e m e1 9 h o 久r o m e s a l e n c r 1 t 1 2m o i 5 0 mt b m e 4 a m s 2 4 h o a r s c h e m e1 9 不对称杂d i e l s a i d e r 反 应 上海有机所的吴毓林等人 5 5 f i 欠将s a l e n c o i i 用于高糖k d o 的合成中 在2 硅醚活 化的双烯体上与乙醛酸乙酯发生杂d i e l s a l d e r 反应 s c h e m e1 1 0 一 p h 3 p 9 u y 2 q c h i r a ls a l e n c o i i t i b s o t f 他酬 1 t s ky 爸7 s c h e m e1 1 0 高糖k d o 的合成 r a w a 等人 5 6 1 研究发现在手性金属s a l e n c r 催化剂的作用下 l 一氨基一1 3 一t 烯衍生物 和取代的丙烯醛能发生d i e l s a l d e r 反应 但反应活性较低 需要增加催化剂的用量 5 m 0 1 1 l 和延长反应时间 随后该研究小组发现在手性s a l e n c o m 催化下 能很好的解决以上的 问题 使得催化剂的用量仅为0 0 5 m 0 1 就能完成反应 5 刀 s c h e m e1 1 1 9 浙江理工大学硕士学位论文 r 4 v i 时令 n r f 火h 0 0 5 t o o l 明t a i y s t c h 2 c i z 2 5 4 am o l s i e v e s u o r 2 c a t a h s t h q h r 2 h z h r 7 禽n n p x 赢 e e y i e l d s c h e m e1 11 不对称d i e l s a l d e r 反应 4 不对称环丙烷化 手性环丙烷结构在许多天然和人工合成的产物中广泛的存在 例如f r 9 0 0 8 4 8 和 u 一1 0 6 3 0 5 5 s 6 0 尤其是拟除虫菊醋类农药的重要结构组分 6 1 他们中有许多具有重要的 生理活性 因此发展烯烃的不对称环丙烷反应有着极其重要的应用价值 至今 科研工作 者已经发展了许多对映体富集的环丙烷的立体选择性合成方法 6 2 1 然而 只有极少数的方 法同时达到高顺反比和高对映选择性 6 3 1 k a t s u k i 等人 6 q 用手性s a l e n c o 和r u 配合物催化烯 烃的不对称环丙烷反应得到非常好的结果 s c h e m e1 1 2 测以叫筠喻 h c f o iho 飞 n 2 c h c 0 2 b u t u 一1 0 6 3 0 5 m s a l e nc a t a l y s t v m 卧乳 a s 1 s 2 r t r a n s r l s 2 s m s a l e n y i e l d d s e e r a n s e e 1 4 9 1 e e 9 6 9 3 e e 2 4 5 9 3 9 7 e e 7 0 5 e e 1 r 2 r 2 s c h e m e1 12 不对称环丙烷化反应 1 0 浙江理工大学硕士学位论文 5 内消旋环氧化合物的不对称开环反应 1 9 9 5 年 d a c o b s e n 等 6 5 l 第一次报道了用限脚一s a l e n c r i i i c l 作催化剂进行的t m s n 3 与 内消旋环氧化合物开环的反应 取得了较好的效果 s c h e m e1 1 3 随后 j a c o b s e n 研究小 组i 删又报道了在手性s a l e n c o i i 催化剂存在下 用苯甲酸对内消旋环氧化物进行对映选择 性开环反应 s c h e m e1 1 4 该反应在加入等摩尔量的i p r 2 n e t 条件下 苯甲酸及其衍生物作 为亲核试剂最为有效 可以得到产率 9 6 和e e 值均很高 9 3 e e 的产物 乙酸对环己 烯环氧的反应 e e 4 0 位阻较大的特戊酸对环己烯环氧的反应 其e e 7 3 但反应速 度很慢 如是较强的酸 如t s o h t f a 等 则得到外消旋的开环产物和复杂的分解产物 这一发现为有机工作者提供了一种制备c 2 对称的单保护的二醇简便有效的方法 删 一s a l e n c r 1 t d c i s c h e m e1 1 3t m s n 3 下内消旋环氧化合物的不对称开环反应 r rs a l e n c o rr 罾 卧c 0 2 h 元面h 弋c o p h 勖1 8 他似m h q h t b ut b u s c h e m e1 1 4s a l e n c o 1 1 催化苯甲酸下的内消旋环氧化合物的开环反应 6 动力学拆分 外消旋环氧化合物的动力学拆分是一种特殊的合成手性环氧化合物的方法 特别适用 于外消旋物质便宜易得 而光学纯化学物质相对较难获得的反应 它弥补了s a l e n m n i i i 不对称环氧化反应的底物限制 对末端环氧化合物的成功合成提供了一条切实可行的方 法 j a c