度洛西汀药理机制和临床疗效.ppt

度洛西汀药理机制及临床疗效 江开达教授上海市精神卫生中心复旦大学附属华山医院 概述 抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究 全球抑郁症的诊治现况 montanocb jclinpsychiatry 1994 55 suppl 18 37 andersensm harthornbh medcare 1989 27 9 869 886 抑郁患者 没接受治疗 接受治疗 66 34 确诊50 未检出50 就诊于综合医院 65 就诊于精神专科 35 11 中国抑郁症的诊治现状 患病率高复发率高致残率高自杀率高 抑郁症已成为全球性的公共卫生问题 疾病负担重就诊率低识别率低治疗率低 中国抑郁症现状 我国抑郁症的患病率约为2 目前大约有超过2600万人患有抑郁症 其中有10 15 的患者面临自杀危险据调查 62 9 的患者在出现抑郁症状后从未就医 门诊的抑郁症识别率仅为20 只有10 的抑郁患者接受正规的药物治疗复发率 首次发作 50 二次发作 70 三次发作 90 重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30 两年内复发的风险至少是50 belsher 1988 终生再发生抑郁风险达到80 jclinpsychiatry 2004 65suppl17 29 33 抑郁症诊断和治疗的进展 1960s 1980s 1990s tcas ssris snris 治疗 诊断 广谱作用 选择作用 多重作用强化治疗 情绪症状 抑郁 焦虑症状 抑郁 焦虑 躯体症状 nierenbergaa wrightec jclinpsychiatry 1999 60 suppl22 7 11 抑郁症诊断和治疗的进展 抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈 无残留症状的临床治愈患者可降低抑郁症复发风险 在获得临床治愈的抑郁患者中 采用研究用诊断标准评估 伴残留症状者 其复发速度是无症状缓解者的3倍伴残留症状者 其复发比例是无症状缓解者的3倍 juddll etal jaffectdisord1998 50 97 108 ssri类抗抑郁药治疗的效果 fawcettj barkinrl jclinpsychiatry 1997 58 suppl6 32 39o reardonjp amsterdamjd psychiatryann 1998 28 11 633 640 根据新的治疗目标 ssris治疗的患者仅有33 获得临床治愈 躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一 抑郁症的残留症状中 94 是躯体症状注 用ham d17第13项 躯体症状 全身症状 来评估躯体症状 adaptedfrompaykeles etal psycholmed 1995 25 6 1171 1180 疼痛性躯体症状对ssris治疗的反应最差 artist arandomizedtrialinvestigatingssritreatment artist研究显示 抑郁的情绪障碍和躯体症状对ssri类抗抑郁药物的反应不同 伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差 datafrom grecot etal jgeninternmed 2004 19 8 813 818 疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见 artist研究显示 n 573 69 的抑郁患者伴有躯体症状一项国际电话调查 n 18 980 43 4 的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛文献研究14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65 美国电话调查 n 5 808 65 6 的抑郁患者伴有疼痛 正常人群 完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁 favam etal jclinpsychiatry2004 65 521 530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度 疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间 是疼痛 而不是躯体症状 的程度 预示更长时间才能获得治愈 karpjf etal jclinpsychiatry 2005 66 591 597 favam etal jclinpsychiatry2004 65 521 530 改善躯体疼痛 与更高的临床治愈率相关 临床治愈的定义为ham d17总分 7vas疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善 躯体疼痛改善 50 n 77 躯体疼痛改善 50 n 49 临床治愈的患者 9周研究 小结 随着抗抑郁诊断和治疗的进展治疗目标已经从有效提高到临床治愈抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状 尤其是疼痛性躯体症状 由于ssri类药物的起效时间慢 临床治愈率低和对躯体症状的疗效不够理想 因此抗抑郁药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物 概述 抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究 新型双递质抗抑郁药的临床疗效 证据显示 新型双递质抗抑郁药有更强的临床疗效更可能帮助患者获得临床治愈起效更快对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效 理论上来说 平衡作用机制的snri可能更好地发挥两种神经递质的协同作用 度洛西汀平衡高效的5ht ne再摄取抑制剂 根据临床前研究 欣百达能平衡地抑制5 ht和ne再摄取欣百达与5ht nt转运体有高度亲和力欣百达与其它神经递质没有显著亲和力 度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力 抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体 ki nm bymasterfp etal expertopin investig drugs 2003 12 4 度洛西汀平衡地增加5 ht和ne水平 动物数据 五羟色胺 时间 小时 1 0 1 2 3 4 5 ht基线水平 0 100 200 度洛西汀 时间 小时 1 0 1 2 3 4 0 100 200 300 度洛西汀 ne基线水平 去甲肾上腺素 空白对照 度洛西汀3 125mg kgpo 度洛西汀6 25mg kgpo 度洛西汀12 5mg kgpo 300 p 0 013indosescomparedtobaseline 空白对照 度洛西汀3 125mg kgpo 度洛西汀6 25mg kgpo 度洛西汀12 5mg kgpo 度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛 总的舔爪时间 晚期 iyengars etal jpharmacolexpther2004 311 576 584 高剂量 1 10 100 0 25 50 75 100 空白对照 125 p 0 05vs vehicle 度洛西汀 文拉法辛 米那普仑 药物 mg kg ofvehiclecontrol 疼痛行为减少 administeredintraperitoneally 30min n 6 9 度洛西汀的临床前研究小结 与5 ht和ne再摄取转运体有高度亲和力 在体外与da转运体有较弱的亲和力1 2度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力 阿片类 肾上腺素能 组胺能 毒蕈碱 谷氨酸盐 gaba na k ca通道2有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3 wongetal neuropsychopharmacol1993 8 23 33bymasteretal neuropsychopharmacol2001 25 6 871 880 iyengaretal jpharmexpther2004 311 576 584 概述 抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究 吸收与分布 吸收口服后吸收完全 平均滞后2小时 药物开始被吸收食物影响进食不影响cmax 但可使达峰时间延迟至10小时 吸收程度略微下降10 服药时间影响晚上服药比早晨 吸收滞后3小时 表观清除率增加1 3分布表观分布容积1640升 欣百达与人体血浆蛋白有高度亲和性 90 肝 肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率 峰效应时间与维持时间 血浆达峰时间 6小时达到稳态时间 3天外周的消除半衰期 12小时 变化范围为8 17小时 代谢与排泄 代谢通过肝细胞色素p450酶系统中的2d6和1a2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄约1 口服剂量以原形经尿液排泄约70 口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20 口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄 特殊人群药代动力学 性别 男女性别无差异年龄25 75岁 55岁以上的人每增加1岁 药物清除率下降约1 但无需根据年龄调整剂量肾功能不全cmax和auc比肾功能正常的人群增加约100 不影响消除半衰期t1 2肌酐清除率30 80ml min的患者 对表观清除率无显著影响肌酐清除率 30ml min的患者 不推荐使用度洛西汀肝功能不全不影响cmax 血浆清除率为健康人群15 auc增加5倍 t1 2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀 药物相互作用 度洛西汀与cyp 2d6酶度洛西汀是2d6酶的中度抑制剂 与经2d6酶代谢 且治疗窗狭窄的药物 如tcas和ic类抗心律失常药 合用时需谨慎度洛西汀经由2d6酶代谢 影响2d6酶活性的药物 如帕罗西汀 氟西汀 奎尼丁 也会使度洛西汀血浓度增加 药物相互作用 度洛西汀与cyp 1a2酶度洛西汀不影响1a2酶的活性 故对经1a2酶代谢的药物的代谢不影响度洛西汀经由1a2酶代谢 故影响1a2酶活性的药物 如氟伏沙明 喹诺酮 会增加度洛西汀的血浓度及auc 合用时需谨慎 药物相互作用 度洛西汀与cyp 3a cyp 2c9 cyp 2c19酶度洛西汀不经过上述cyp酶代谢 故不影响以这些酶为底物的药物代谢现知cyp 3a类酶是体内药物主要代谢酶类 故显示度洛西汀的高度安全性 小结 度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物度洛西汀剂量一步到位 目标治疗剂量为60mgqd度洛西汀通过cyp 1a2和2d6同工酶代谢 是2d6的中度抑制剂对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀 概述 抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究 剂量研究 选择60mg d作为目标治疗剂量 dataonfile lillyresearchlaboratories 度洛西汀40mgqd 60mgqd 80mgqd 120mgqd的临床治愈效应指数 治疗第2周开始 度洛西汀即可显著改善抑郁症状 brannansk etal jpsychres2005 39 161 172 主要疗效指标 ham d17总分 治疗第1周开始 度洛西汀即可显著改善抑郁情绪 brannansk etal jpsychres2005 39 161 172 欣百达对抑郁情绪的改善 ham d17第1项 治疗第1周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑 hirschfeldrma etal depressionandanxiety2005 21 170 177 欣百达对精神性焦虑的疗效 ham d17第10项 与安慰剂相比 欣百达在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑 治疗第2周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分 adaptedfromdetkemj etal jclinpsychiatry 2002 63 4 308 315 欣百达对焦虑的疗效 ham d17第10 13 15 17项 焦虑因子分包括 精神性焦虑 躯体性焦虑 胃肠道症状 一般躯体症状 疑病及自知力与安慰剂相比 欣百达在治疗第一周并不增加患者的焦虑 p 0 05 p 0 01 p 0 001maineffectpooleddatafrom2studies 改善趋势 第9周各种躯体疼痛症状的vsa评分变化 favam etal jclinpsychiatry 2004 65 4 521 530 度洛西汀显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状 vas记分自基线的改善值 50 40 30 20 10 0 全身疼痛 背痛 肩痛 头痛 醒时痛 对日间活动的影响 度洛西汀 60mgqd n 241 安慰剂 n 248 度洛西汀一天一次 可提高临床痊愈率 研究终点时 度洛西汀的临床治愈率几乎为安慰剂组的3倍 detkemj etal jclinpsychiatry2002 63 308 315 detkemj etal jpsychiatrres2002 36 383 390 3 brannansk etal jpsychres2005 39 161 172 安全性数据 临床研究中常见的不良反应恶心心血管体重性功能 临床研究中常见的不良反应 40 120mg d 以上所列是自发报告的 度洛西汀组发生率 5 并且至少2倍于安慰剂组的不良反应 hudsonji etal humpsychopharmacolclinexp 2005 20 327 341 导致研究中断的不良反应 40 120mg d 度洛西汀组的不良反应中断率为9 7 安慰剂组的不良反应中断率为4 2 hudsonji etal humpsychopharmacolclinexp 2005 20 327 341 恶心通常发生在第一周 平均持续时间为6天94 的恶心为轻中度治疗1周后 新发恶心数与安慰剂相似恶心引起的停药率 欣百达组为0 8 安慰剂组为0 4 恶心 greistj etal clinther 2004 26 9 1446 1455 hudsonji etal humpsychopharmacolclinexp 2005 20 327 341 8个研究的汇总数据 心血管影响 hudsonji etal humpsychopharmacolclinexp 2005 20 327 341 收缩压的平均改变 舒张压的平均改变 对血压的影响没有临床意义对心率的影响没有临床意义 度洛西汀 1 4bpm 安慰剂 0 6bpmp 0 001对qtc间期的影响也无临床意义 度洛西汀 1 46ms 安慰剂 1 00msp 0 153 p 0 001 p 0 099 持续性高血压 持续性高血压定义为连续三次收缩压 140mmhg并且与基线相比增加 10mmhg 或者连续三次舒张压 90mmhg并且与基线相比增加 10mmhg 急性治疗期 治疗8 9周 发展为持续性高血压的患者比例 thaseme etal jclinpsychopharmacol2005 25 2 132 140 hudsonji etal humpsychopharmacolclinexp 2005 20 327 341 在延续的26周治疗期内 度洛西汀80mg d 120mg d与安慰剂治疗的持续性高血压的发生率分别为5 7 7 1 6 2 dataonfile lillyresearchlaboratories p 0 37 ns n 度洛西汀40mg day n 174 0 0 0 度洛西汀60mg day n 244 2 0 8 度洛西汀80mg day n 354 6 1 7 度洛西汀120mg day n 344 6 1 7 总计 度洛西汀 n 1116 14 1 3 安慰剂 n 757 6 0 8 n n 174 0 0 0 n 244 2 0 8 n 354 6