坎格列净的合成.docx

808 中国医药工业杂志chinese journal of pharmaceuticals 2014，45(9)坎格列净的合成肖鹏1 ，王海勇2，但飞君件，刘文俊1(1三峡大学天然产物研究与利用湖北省重点实验室，湖北宜昌4430022湘北威尔曼制药股份北京新天宇科技开发有限公司，北京100850)摘要：2一(2一甲基一5一溴苄基)5(4氟苯基)噻吩(2)与2，3，4，6一四d(三甲基甲硅烷基)一d一葡萄糖酸一l，5内酯加成得1一1-羟基一2，3，4，6一四d-(三甲基甲硅烷基)3-d吡喃葡萄糖一1一基一4一甲基一3一5一(4一氟苯基)2一噻吩基甲基苯(6)， 经甲磺酸催化成甲醚同时脱硅烷保护得关键中间体1一(1一o一甲基bd。吡喃葡萄糖一l一基)4一甲基35(4氟苯基)一2一 噻吩基甲基苯(4)，经脱甲氧基得sglt2抑制剂坎格列净粗品，再经乙酐酯化和碱性水解纯化得纯品，以2计总收 率为74。关键词：坎格列净；sglt2抑制剂；2型糖尿病：合成中图分类号：r9771+5 文献标志码：a 文章编号：1001-8255(2014)09080804synthesis of cana91iflozinxiao pen91”，wang haiyon92，dan feijun件，liu wenjunl(hubei key labofnatural produc时research and development,china three gorges university,hchang 443002,2beijingxintianyu technologydevelopment co，ltd，xiangbei welman pharmaceuticals co，ltd，beijing 100850)abstract：2-(5-bromo-2-methylbenzyl)-5-(4一fluorophenyl)thiophene(2)was added with 2,3，4，6一tetra-o trimethylsilylddgluconolactone to afford 1一1hydroxy-2，3，4，6-tetrao一(trimethylsilyl)-13-3一glucopyranosyl)一4一 methyl-3-5-(4一fluorophenyl)-2-thienylmethylbenzene(6)，followed by etherification and deprotection catalyzed by methanesulfonic acid to afford the key intermediate 1一(1-omethyld-d-glucopyranosyl)4一methyl-3-5-(4 fluorophenyl)-2-thienylmethylbenzene(4)finally，sglt2 inhibitor canagliflozin was obtained via stereoselective reduction，esterification and hydrolysisthe overall yield was 74based on 2key words：canagliflozin；sglt2 inhibitor；type 2 diabetes；synthesis坎格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1s)一 dependent glucose cotransporter 2，sglt2)抑制剂，1，5一脱氢一1一c一3一5(4一氟苯基)一2一噻吩基甲 可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡 基一4一甲基苯基一d一葡萄糖醇水合物(2：1)，是 萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的2。2013 由mitsubishi tanabe pharma公司原研的一种口服 年3月首次经美国fda批准上市，临床用于治疗2c一糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体(sodium一 型糖尿病，商品名invokanabo。1的合成，可先进行c_糖苷化反应再构建糖苷收稿日期：20140417配基，其中构建糖苷配基的产率仅52，总收率较作者简介：肖鹏(1987一)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成及工艺研究。 低且中间体不易纯化m1。也可先构建糖苷配基再进t斟：013381031836行c糖苷化反应563，糖苷配基为2一(2一甲基一5一e-mail：xp2006126tom通信联系人：但飞君(1972一)，女，副教授，博士，从事新药开发 溴(或碘)苄基)5(4一氟苯基)噻吩(2或3)。目及有机合成工艺研究。前文献报道的c一糖苷类sglt2抑制剂基本采用后tel：013477122150e-mail：dan00458yahootomcn一种合成策略u7。，重复操作时发现存在以下不足：万方数据中国医药工业杂志chinese journal of pharmaceuticals 2014，45(9) 809采用加成、甲醚化脱保护“一锅煮”的方法合苯基)一2一噻吩基甲基苯(6)，6在甲磺酸作用 成关键中间体1(1d一甲基一bd吡喃葡萄糖1下与甲醇反应得4，并将甲磺酸用量降至催化量(2 基)一4一甲基一3一5一(4一氟苯基)一2一噻吩基甲基一 的3 mol)，4收率82。4经三乙基硅烷三氟 苯(4)时反应过程不易监测，产品纯化困难；甲化硼乙醚还原脱甲氧基得1粗品。在制备4时未反 磺酸与2或3的摩尔比达23，研究发现，强酸 应的6也会发生脱硅烷保护生成极性大的葡萄糖酸 性环境中，具有多羟基和缩酮结构的化合物4易发 内酯，用甲苯一环己烷打浆搅拌析出4，直接投入 生脱甲基、脱水及糖环异构等反应，副产物较多。下步反应，会产生部分乙酰化葡萄糖酸内酯；其次， 本研究制备了其中较稳定的副产物3一5一(4一氟苯采用三乙基硅烷三氟化硼乙醚还原制备l时，淬 基)一2一噻吩基甲基4一甲基苯基(5羟甲基呋 灭后乳化严重。1亲水性强、易与无机盐吸附，本 喃一2一基)甲酮(8)(图1)并确证结构，对原料药研究将1粗品先经乙酐酯化和碱性水解除去极性 生产过程的质量控制、保存有一定指导意义。大的副产物及无机盐，最后在丙酮水中打浆即可本研究参考相关文献，8-，以图1所示路线制得到纯度99的1，以2计总收率为74(文献： 得1，并进行工艺优化。以2或3为原料，将加成5211)。 与甲醚化脱硅烷保护反应分开进行，先与2，3，4，6实验部分四d一(三甲基硅烷基)一d葡萄糖酸1，5内酯(5)2，3，4，6四-d-(三甲基甲硅烷基)d葡萄糖反应得l一1一羟基2，3，4，6一四d(三甲基甲硅烷 酸-1，5一内酯(5)旧1基)一p-d一吡喃葡萄糖一1基一4一甲基一3一5(4一氟向3 l圆底烧瓶中依次加入葡萄糖酸内酯(94 g，me乙酸 水otms6mef h8图1 1的合成路线fig1synthetic route of 1万方数据810中国医药工业杂志chinese journal of pharmaceuticals 2014，45(9)053 m01)和吡啶(800 m1)，搅拌溶解。冰水浴下 压蒸除溶剂，剩余棕色固体中加入甲苯(300 m1)和 用恒压滴液漏斗慢慢加入三甲基氯硅烷(138 ml，环己烷(1 200 m1)，打浆2 h，抽滤，滤饼减压干燥，109 m01)和六甲基二硅胺烷(435 ml，209 m01)的得类白色固体4(9048 g，82)，mp 785807。 混合液。滴毕升至室温搅拌30 min，加入环己烷esims(mz)：443m+h-meoh+，4602m+nh4一 (15 l)，继续搅拌30 min，静置2 h。用垫有4 cm meoh+；1h nmr(400 mhz，dmsod6)6：226(s， 厚硅藻土的布氏漏斗抽滤，滤液蒸除溶剂，剩余物3h，phch，)，292(d，j_-84 hz，1h，oh)，296(s，3h， 继续减压蒸馏，收集1 5001 3 kpa的馏分(文och，)，322(t，j-90 hz，1h)，336340(m，1h)， 献：12812904 torr1)，得无色透明液体5 352361(m，2h)，376(d，j_-112 hz，1h，ch)， (2301 g，93)。1h nmr(400 mhz，cdcl 3)8：407420(in，2h，ch2)，454(br s，1h)，470(br s，013020(rfl，36h，chl)，337384(1ti，3h，ch，2h)，497(br s，1h)，677(d，j-36 hz，1h)，714 ch2)，391(t，j-76 hz，1h，ch2)，400(d，j-80 hz， 725(1ti，3h)，728(d，j-32 hz，1h)，733(dd，户80、1h，ch)，415417(1ti，1h，ch)。16 hz，1h)，743(d，j_-16 hz，1h)，757762(111，1-1羟基2，3，4，6四d(三甲基硅烷基)-b坷-2h)。nl-i：n南葡萄糖1基4甲基-3-5-(4-氟苯基)-2一35(4氟苯基)2噻吩基甲基-4-甲基 噻吩基甲基苯(6) 苯基(5羟甲基呋喃2基)甲酮(8)方法一：向3 l三颈瓶中加入2(常州欧康铭 向25 ml干燥茄形瓶中加入4(o50 g， 化工有限公司，纯度99，840 g，023 m01)、甲 11l mm01)和二氯甲烷(5 m1)，缓慢滴加甲磺酸 苯(800 m1)和thf(800 m1)，搅拌溶解。氮气保护 (015 g，156 mm01)的二氯甲烷(2 m1)溶液，室 下冷却至一78，缓慢滴加27 moll正叔丁锂的 温搅拌1 0 min。冰水浴条件下将反应液倒入饱和 正己烷溶液(90 ml，024 m01)，30 min内滴加完毕。 碳酸氢钠溶液(10 m1)中，加入二氯甲烷(20 m1)， 同温继续搅拌30 min后滴加5(11512 g，025 m01) 分液，下层有机相用饱和氯化钠溶液(10 mlx2)洗 的无水甲苯(800 m1)溶液，30 min内滴加完毕。搅 涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液于20减拌l h后升至室温，加入冰乙酸(142 ml，025 m01)压蒸除溶剂，残留物用制备型薄层色谱分离纯化 的水(650 m1)溶液，分液。有机相用饱和氯化钠 展开剂：氯仿：甲醇(40：1)，得棕色固体8 溶液(500 mix2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤， (017 g，40)，mp 851912。esims(mz)： 滤液减压蒸除溶剂，得棕色油状物6(19802 g)，直 407m+h+，8352m+na+；1h nmr(400 mhz， 接投入下步反应。cdcl，)6：230(br s，oh)，241(s，3h，phch3)，419(s， 方法二：用3(常州欧康铭化工有限公司，纯2h，ch2)，472(s，2h，ch2)，647(d，j_-32 hz，1h， 度99，704 g，017 m01)和5(850 g，018 m01) ch)，671(d，户36 hz，1h，ch)，700705(iti， 投料，按照上述方法制得棕色油状物6(14021 g)。 3h)，713(d，j-32 hz，1h，ch)，730(d，j_-80 hz，1(1d甲基bd吡喃葡萄糖-1一基)4甲1h，phil)，746749(m，2h)，778(dd，户76、基35(4氟苯基)2噻吩基甲基苯(4) 16 hz，1h，phil)，781(s，1h)；”c nmr(100 mhz， 将上述6(19802 g)溶于甲醇(1 l)中，加入cdci，)6：1977，3398，5770，10967，11562，11584， 甲磺酸(05 ml，77 mm01)，40搅拌2 h，减压 12162，12271，12627，12706(2c)，12795，13032， 蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(1 l)中，依次 1 3060，1 3528，13856，14178，14191，14237，用饱和碳酸氢钠溶液(500 m1)和饱和氯化钠溶液 15164，15923，16084，1633l，18220。(500 m1)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减 坎格列净(1)万方数据中国医药工业杂志chinese journal of pharmaceuticals 2014，45(9)811向3 l干燥三颈瓶中加入4(1001 g，021 m01)、量损失(理论含水量20)；1h nmr(400 mhz，无水二氯甲烷(2 l)和三乙基硅烷(733 g，dmsod6)6：226(s，3h，phch3)，316326(133，063 m01)，搅拌溶解。氮气保护下冷却至一78， 4h)，342346(111，1h)，369373(nl，lh)，缓慢滴加三氟化硼乙醚复合物(80 ml，063 m01)，397(d，j-92 hz，1h)，410(d，户160 hz，1h)，416(d，20 min内滴毕。升温至0继续搅拌2 h后，将反=160 hz，1h，ch2)，447(t，户54 hz，1h)，477(d， 应液缓慢倾入饱和碳酸氢钠溶液(3 l)中，依次用 j=52 hz，1h)，497(s，2h)，68l(s，2h)，713 饱和氯化钠溶液(500 m1)、5盐酸(500 m1)和饱 729(in，6h，phh)，760(t，j=66 hz，2h)。 和氯化钠溶液(500 mix2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物减压干燥，参考文献：得1粗品(9565 g)。1nomura s，sakamaki s，hongu m，et a1discovery of将1粗品加至1 l圆底烧瓶中，加入乙酐canagliflozin，a novel c-glucoside with thiophene ring，as(500 ml，529 m01)、吡啶(25 ml，03 1 m01)和 sodiumdependent glucose cotransporter 2 inhibitor for thetreatment oftype 2 diabetes mellitusjjmed chem，2010，dmap(50l g，410 mm01)，60搅拌2 h。冷却，53(17)：63556360减压蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯(1 l)溶解，用2sha s，devineni d，ghosh a，et a1canagliflozin，a饱和氯化钠溶液(500 m1)洗涤，经无水硫酸钠干novel inhibitor of sodium glucose cotransporter 2，dose燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂。残留物中加入甲dependently reduces calculated renal threshold for glucose醇(400 m1)，搅拌2 h，抽滤，得白色固体7。将 excretion and increases urinary glucose excretion in healthy7转入l l圆底烧瓶中，加入thf(400 m1)和甲醇 subjectsjdiabetesobesmetab，2011，13(7)：669672 (900 m1)，搅拌溶解后加入氢氧化锂一水合物3 us fdafda approves invokana to treat type 2 diabetes (1900 g，o45 m01)的水(200 m1)溶液，室温搅拌ebol20 1 30329http：wwwfdagovnewseventsnewsroompressannouncementsucm345848htm8 h。减压蒸除大部分溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯4nomura s，kawanishi e，ueta knovel compounds having(1 l)，用饱和氯化钠溶液(s00 mlx2)洗涤，经无inhibitory activity against sodiumdependant transporter：水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物wo，2005012326p20050210中加入丙酮(100 m1)和水(300 m1)，搅拌打浆18 h，5lemaire s，houpis in，xiao t，et a1stereoselective抽滤，得白色固体1半水合物(851 g，91)， cglycosylation reactions with arylzinc reagentsjorg mp 9871001(文献：98100)。纯lett，2012，14(6)：14801483度990hplc归一化法：色谱柱xbridge c。8柱 6 z