二氢黄酮及其生物活性的研究进展.doc

二氢黄酮及其生物活性的研究进展杨传彬，荣建辉*（香港大学李嘉诚医学院中医药学院，香港 薄扶林沙宣道10号）摘 要 二氢黄酮是一类广泛存在于植物和中药中的一种微量黄酮类化合物。然而，已知的许多二氢黄酮具有抗氧化、神经及心血管系统保护、抗癌、抗菌、保肝、抗炎等多种药理活性。另一方面，许多黄酮类化合物也能被肠道菌群成二氢黄酮，提示二氢黄酮可能是黄酮的活性形式。因此，本文总结了近年来从植物中分离出的二氢黄酮类化合物，并对二氢黄酮的药理作用进行了初步的综述，以期对我国二氢黄酮的研究、开发和利用提供信息和借鉴。关键词 二氢黄酮；药理作用；研究进展黄酮类化合物是植物界中广泛存在的一类多酚类化合物。它存在于谷类，水果，蔬菜等植物中，具有广泛的生理、生化和生态学功能。二氢黄酮为黄酮类化合物的一种微量黄酮类化合物。研究表明，二氢黄酮具有重要的生理功能，如抗氧化和清除自由基，神经保护和心血管保护作用，抗菌、抗炎、保肝护肝等。随着研究的深入，越来越多的二氢黄酮类化合物相继被分离。除自然界中存在二氢黄酮外，另一方面，其他黄酮的体内生物代谢过程中也产生二氢黄酮。如braune1研究表明槲皮素首先被肠道厌氧菌杆菌属细菌(eubaccterium ramulu）还原成二氢槲皮素(二氢黄酮类）后，进一步代谢成其他化合物。在生物合成中，二氢黄酮也发挥重要的作用。在自然界中，绝大多数黄酮类化合物的合成原料来自丙二酸单酰辅酶a和对香豆酰辅酶a的15碳骨架。经过一系列步骤形成二氢黄酮后，其他黄酮化合物方可形成2。本文列举了近年来从植物中分离鉴定出的二氢黄酮，并对二氢黄酮的药理活性进行了初步综述。1. 二氢黄酮的结构通讯作者 荣建辉，tel: (852）2589-0537, fax: (852）2589-0537, e-mail: jronghku.hk二氢黄酮(flavonones）又称黄烷酮，是黄酮类化合物的一种。二氢黄酮是指c环2，3位为单键，以游离型或糖苷形式存在(图1）。其亚类黄酮醇(flavanonols）有一个3-羟基，很少以糖苷形式存在。柑橘等水果中存在大量的二氢黄酮。如苦橙中含有大量的新橙皮苷和柚皮苷；香柠檬、葡萄柚和苦橙汁中含有大量的新橙皮糖苷；柠檬富含圣草素、圣草枸橼苷和橙皮苷。柚子中含有大量的柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮芸香苷等黄烷酮糖苷类3。图1中列举了二氢黄酮的骨架，及常见的几种二氢黄酮和糖苷的结构。近年来，从不同的植物中分离，鉴定出了大量的二氢黄酮，如表1所示。二氢黄酮 flavonone 圣草素 eriodictyol 柚皮素 naringenin橙皮苷 hesperidin新橙皮甙 neohesperidin新圣划枸纤苷 neoeriocitrin图 1 二氢黄酮的基本结构及其代表化合物figure1 the structure of flavonones and several representative compounds表1 近年来从不同植物中分离和鉴定出的二氢黄酮table 1 flavonones isolated and identified from different plants in recent years化合物植物来源参考文献(2r）-5-o-d-吡喃葡萄糖基-7,4-二羟基-3,5-二甲基二氢黄酮夹竹桃thevetia peruviana4(2s）-5-o-d-吡喃葡萄糖基-7,4-二羟基-3,5-二甲基二氢黄酮arenariumosides i小果山龙眼helicia cochinchinensis5arenariumosides iiarenariumosides iv7-羟基-6, 8-二异戊烯基黄烷酮干花豆fordia cauliflora hemsl67-甲氧基-6,8-异戊烯基黄烷酮8, 8-dimethyl-2-phenyl-10-prenyl-2, 3-dihydro-8h-pyrano 3, 2g chroman-4-one7-甲氧基新瑞香狼毒素a瑞香狼毒stellera chamaejasame72(s）-5,7,3-三羟基-6,8-二甲基-4-甲氧基-二氢黄酮鳞毛蕨dryopteris sublaeta85,2- 二羟基二氢黄酮- 7,4-二- o- d -葡萄糖苷桑白皮root bark of morus alba9(2r）-helichrysin a沙生蜡菊花helichrysi flos syn.10naringenin-7-o-d-glucopyranoside3,5,7,3,5-五羟基-2r,3r-二氢黄酮醇3-o-吡喃鼠李糖苷土沉香excoecaria agallocha11(s）-圣草酚-7-o-(6-o-反式-p-香豆酰-d-葡萄糖苷余甘子phyllanthus emblica12(r）-圣草酚-7-o-(6-o-反式-p-没食子酰-d-葡萄糖苷glovanon山小橘属glycosmis species125-o-methylglovanonglypuberolglysapinolpuyanolpuyaninmepuberinchlorospermin(2s）-5,2,6-trihydroxy-8-prenyl-6,7-(3-prenyl-2,2-dimethyl-1-keone-cyclohexadiene）-flavanone麻里麻dolichos tenuicaulis(baker） craib13(2s）-5,2,6-trihydroxy-8-prenyl-6,7-(3-prenyl-2,2-dimethylpyrano）-3, 4 -(2,2-dimethyl-1-keone-cyclohexadiene）-flavanone(2r）-5-hydroxy-4-methoxyflavanone-7-o-b-glucopyranosyl-(12）-b-glucopyranoside枳 poncirus trifoliata142 二氢黄酮的药理活性二氢黄酮是自然界中的一种微量黄酮类化合物。虽然其药理活性的研究不如其他黄酮充分，但越来越多的研究显示二氢黄酮也具有重要的药理作用，如二氢杨梅素、橙皮素、柚皮素等二氢黄酮药理活性的研究就有大量报道。下文将对二氢黄酮的生理功能进行初步综述。2.1 抗氧化和清除自由基机体内活性氧自由基生成和消除的失调是引起生物体氧化损伤的重要因素。而黄酮类化合物具有清除自由基和抗氧化的能力，其作用机理可能是通过与o2-反应而阻断自由基引发的连锁反应；与金属离子鳌合而阻断自由基的生成；与脂质过氧基(roo-）反应而阻断脂质过氧化过程等。多种二氢黄酮类化合物具有较强的清除自由基和抗氧化能力。如何桂霞15等研究表明二氢杨梅素具有较好的抗脂质过氧化作用,能抑制离体大鼠脑、心、肝匀浆及线粒体脂质过氧化并表现出剂量依赖关系。当浓度达到10 moll-1时，对三种组织中mda生成的抑制作用比同浓度的茶多酚(egcg）稍低。renugadevi 研究表明16同时给予镉和柚皮素(25和50 mg(kgd）-1）可以改善镉诱导的大鼠肾损伤，能有效降低脂质过氧化和增加肾脏中抗氧化防御系统水平。大鼠肾组织病理学研究也表明，柚皮素(50 mg(kgd）-1）显著降低了镉的毒性，保留了正常的肾组织病理结构。柚皮素对镉诱导的肾损伤的保护作用可能与其抗氧化和金属螯合性有关。虽然多种二氢黄酮具有清除自由基和抗氧化的能力，但不是所有的二氢黄酮都具有抗氧化能力。二氢黄酮的抗氧化能力和其结构也有密切的关。majo17对柑橘中二氢黄酮类(苷元和苷的形式）的结构和体外抗氧化活性的关系进行了研究。结果表明，(1）在苷元形式存在时，34-二羟基取代，对其抗氧化活性没有显著的影响（圣草素和柚皮素相比）。在糖基化的形式中，由一个新橙皮糖苷基团取代黄烷酮第七位的oh显著影响抗氧化活性的关系（新圣划枸纤苷(neoeriocitrin）和柚皮素相比）。(2）在苷元的形式中，o-甲基化对二氢黄酮的抗氧化能力可以忽略。但一个新橙皮糖苷分子在第七的位置取代后，在第四位引入甲氧基后其抗氧化能力明显降低(比较新橙皮甙和新圣划枸纤苷）。(3）二氢黄酮类的芸香糖的o-糖基化对其抗氧化水平的影响是可以忽略不计的（比较橙皮苷主和橙皮素）。（部分化合物的结构可参考图1）2.2 神经保护作用氧化应激在神经变性疾病如阿尔茨海默氏症，帕金森氏病，亨廷顿氏病等疾病的发生和发展中发挥着重要的作用。多种二氢黄酮类物质作为化学预防剂和对抗神经细胞抗氧化损伤受到越来越多的关注。jeong等18研究了苦参中四种二氢黄酮类化合物(2s）-2-methoxykurarinone, sophoraflavanone g, leachianonea 和苦参素，对谷氨酸诱导的海马细胞ht22损伤的保护作用。结果表明化合物(2s）-2-methoxykurarinone 和sophoraflavanone g能诱导血红素加氧酶(ho-1）表达和活性的增强，并且这种作用呈剂量和时间依赖关系。这两种化合物也能抑制谷氨酸诱导的活性氧的产生。而化合leachianonea 和苦参素并没有保护作用。结果提示苦参中的二氢黄酮可能通过诱导ho-1的产生来发挥神经保护作用。柑橘中的柚皮苷和川陈皮素是柑橘中重要的二氢黄酮类成分，研究显示柚皮苷和川陈皮素，即使在较低浓度(3.125 moll-1)，也具有保护神经细胞pc12不受过氧化氢诱导的细胞损伤19，它们能显著改善过氧化氢诱导的细胞存活率，降低膜质损坏（ldh释放），清除活性氧自由基的形成，降低caspase-3的活性，减弱线粒体膜电位的减少。与此同时，柚皮苷和川陈皮素还能增加超氧化物歧化酶（sod）的活性和谷胱甘肽的含量，而降低丙二醛（mda）含量。进一步研究发现20柑橘中橙皮苷，橙皮素，新橙皮苷（0.8，4，20，及50 moll-1)对h2o2诱导的在pc12细胞毒性也有一定的保护作用。与柚皮苷和川陈皮素类似，它们能显著抑制过氧化氢导致的细胞存活率的减少，并且能防止细胞膜损伤、清除活性氧的形成、增加过氧化物酶的活性、减弱了细胞内游离钙离子的浓度、减少线粒体膜电位(除0.8 moll-1新橙皮苷外）和增加caspase3的活性。此外，橙皮苷以及橙皮素增加了谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶的活性，在pc12细胞中降低过氧化氢诱导的dna损伤和细胞凋亡。这些结果表明，柑橘中橙皮苷、橙皮素和新橙皮苷甚至在生理的浓度，也具对过氧化氢诱导的pc12细胞毒性的保护作用。然而，二氢黄酮对抗神经变性疾病的体内研究和临床报道较少。它们在体内的具体作用机制如何，仍需要进一步的探讨。2.3 抗癌作用黄酮类一直被认为是化学预防或抗癌的良好制剂。其抗癌作用机理可能是通过选择性的细胞毒性，抑制细胞增殖、加速细胞凋亡；防止癌细胞的转移。二氢黄酮的抗癌作用也通过这些不同的机制。目前，柑桔中二氢黄酮的抗癌活性研究较多。如橙皮苷已被证明能够抑制化学物在动物中诱导的乳腺癌21，膀胱癌22和结肠癌23。又如，以肺癌细胞为研究对象，hsiao等对24六种二氢黄酮类化合物，二氢黄酮，2-羟基二氢黄酮，4-oh二氢黄酮，6 -羟基二氢黄酮，柚皮苷和柚皮素抑制癌细胞转移活性进行了研究。结果提示，二氢黄酮(flavanone）及2-羟基二氢黄酮(2-oh flavanone）能明显抑制a549细胞的侵袭，迁移，以及与细胞基质的结合。这与降低基质金属蛋白酶(mmp）-2和尿激酶型纤溶酶原激活物(u- pa）有关。进一步试验结果表明二氢黄酮和和2-羟基二氢黄酮对mmp-2和u-pa表达以及细胞粘附作用可能是通过调控erk1/2和p38mapk信号通路。最后，体内试验表明，二氢黄酮和2-羟基二氢黄酮对a549细胞和体内lewis肺癌(llc）细胞的转移也有抑制作用。于此同时，hsiao小组也研究了上述六种二氢黄酮类化合物对癌细胞生长抑制活性25。结果表明仅二氢黄酮和2-oh二氢黄酮对a549, llc, ags, sk-hepl and ha22t 癌细胞的生长具有一定的抑制作用。二氢黄酮导致了g1期细胞周期的阻滞，并伴随着cyclind，e和cdk2的减少。而2-oh二氢黄酮导致g2/m期细胞的增加，并伴随着降低cyclinb，d和cdc2的表达。重要的是，二氢黄酮和2-oh二氢黄酮与抗肿瘤药物doxorubicin联合作用能进一步抑制肿瘤。体内试验也表明二氢黄酮和2-oh二氢黄酮能抑制a549和lewis肺癌细胞的生长。 多药耐药性(mdr）与肿瘤细胞膜蛋白p-糖蛋白的过度表达有关。研究表明26二氢黄酮类物质柚皮苷能显著降低p-糖蛋白的表达。在给予阿霉素(一种最常用的抗癌药物能诱发mdr）之前，口服给予5 mgkg-1的柚皮苷(连续三天）能够显著降低p糖蛋白的表达，几乎达到与维拉帕米（一种钙通道阻滞剂和有效的多药耐药逆转剂）治疗组动物的水平。此外，预处理柚皮苷能增加肿瘤细胞对阿霉素的敏感性。柚皮苷抑制阿霉素诱导的atp酶活性表明柚皮苷可以直接作用于转运蛋白。此外，阿霉素增加谷胱甘(gsh）和谷胱甘肽-s-转移酶(gst）与阿霉素增加atp依赖的阿霉素转运具有一致性。总之，柚皮苷对p-糖蛋白双重调节能力，而有望成为治疗化学敏感癌细胞的一种新型辅助治疗剂。 虽然实验结果显示二氢黄酮对各种癌细胞具有一定的治疗作用，但是在生理浓度下，以及其体内代谢产物是否具有抗癌活性仍不十分明确。今后需进一步研究二氢黄酮的摄入量与癌症发病率的关系；二氢黄酮的体内代谢；以及二氢黄酮在体内对致癌物的生物转化、dna损伤、细胞增殖和凋亡等方面的影响。2.4 保肝，护肝ccl4、扑热息痛等多种化学物质诱导的实验动物急性肝损伤是过去筛选对肝脏具有保护作用药物常用的实验动物模型。而这些物化学物质如ccl4诱导的肝损伤与脂质过氧化有密切关系。二氢黄酮类化合物由于具有较强的抗氧化能力，因此，可以推测它们对由于脂质过氧化产生的肝损伤具有一定的保护作用。艾纳香素(blumeatin）是从菊科植物艾纳香(blum ea blasm inf era, dc） 中分离得到的新结构化合物。研究表明27艾纳香素对四氯化碳、硫代乙酰胺及扑热息痛诱导的急性肝损伤具有保护作用。进一步研究表明28艾纳香二氢黄酮能明显抑制原代受损伤肝细胞的转氨酶逸出、mda的产生及gsh的耗竭。苏东林29等研究表明二氢杨梅素能有效阻止昆明种小鼠中由酒精导致的肝脏还原型谷胱甘肽耗竭和丙二醛的升高，降低甘油三酯含量，减轻肝细胞脂肪变性程度，具有较好的预防和治疗酒精性肝损伤功效。水飞蓟素(silmyarin）是指从菊科草本植物水飞蓟(silybum marinaum(l） gaenrt）果实及种子中提取所得的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分。研究表明水飞蓟素具有较强的肝保护作用30，它对于由毒鹅膏，乙醇，乙酰氨基酚(扑热息痛）和四氯化碳诱导的肝损伤动物模型均具有一定的保护作用。临床试验表明，水飞蓟素在急性病毒性肝炎治疗中也发挥着重要的作用。2.5抗菌作用天然黄酮类化合物正在成为抗感染的研究热点之一，许多具有抗真菌，抗病毒，抗菌活性的二氢黄酮类化合物已经被分离、鉴定和结构修饰。如matsumoto31研究表明龙江柳叶片提取物对分支胞子菌(cladosporium herbarum）具有较强的抑制能力。进一步研究表明其抗真菌效力的主要成分是蛇葡萄素(ampelopsin）。为了提高其抗真菌活性，蛇葡萄被制成各种不同的甲基化衍生物，而这些衍生物中7,3,4-三-o-甲基蛇葡萄素具有最强的抗真菌活性，其中约为蛇葡萄的4倍。杨书珍32等研究表明二氢杨梅素具有一定的抗菌能力，他们以酵母菌(saccharomyces cerevlsiae）、桔青霉菌(penicillium citrinum）、牛奶酸败混合菌群为试验材料，研究了类黄酮物质二氢杨梅树皮素对酵母菌、霉菌、细菌三种类型的微生物的抑制效果，结果表明它对牛奶酸败菌和青霉菌具有明显的抑制作用，且抑菌效果优于常见的防腐剂苯甲酸，而对酵母菌的抑制效果不显著。因此，二氢杨梅素有望作为食品添加剂应用于乳制品及易染霉菌食品的保藏。虽然二氢黄酮累化合物的抗微生物和抗感染性质没有源于微生物的化合物(如抗生素）性质强，然而，由于越来越多致病微生物具有抗药性，寻找新的抗微生物化合物是迫在眉睫的事情。天然黄酮类物质(如二氢黄酮）可以充当新型抗菌抗感染药物的先导化合物。通过结构修饰和优化，应当可望发现新型的抗菌抗感染药物或新型的食品添加剂。2.6 对心血管系统的保护作用黄酮类化合物对心血管系统的作用一直是研究的重点和热点之一。二氢黄酮类化合物对心血管系统的保护机制之一可能是防止低密度脂蛋白的氧化成致动脉粥样硬化的形式。其对心血管系统的保护作用也和其抗氧化能力密切相关。注射高剂量的乳清酸(嘧啶核苷酸的合成中的一个中间体），由于减少了极低密度脂蛋白的分泌，增加了甘油三酯合成和减少了抗氧化能力，从而可以导致了大鼠肝脏甘油三酯的积累。研究证实橙皮素可以限制乳清酸导致的肝脏甘油三酯和胆固醇上升，从而发挥抗动脉粥样硬化作用33。又如，刘洁等34研究了3, 4-二羟基二氢黄酮醇对缺血后冠脉内皮功能的作用并评价其对致死性心肌缺血再灌注损伤的防治效果。结果表明双羟基黄酮醇可显著缩小心肌梗死面积, 显著改善缺血后心肌再灌注中可内皮功能, 可以显著改善危险心肌边缘区域的局部心肌血流。陈玉琼等35研究了二氢杨梅素对高血脂症小鼠的降血脂效果。试验表明二氢杨梅素能降低小鼠血清tc、tg、ldl-c、mda 含量，提高血清hdl-c 含量及sod 活性，降低肝系数。肝脏病理学观察表明，二氢杨梅素改善小鼠肝细胞变性、肿胀的程度减轻。说明二氢杨梅素能降低小鼠血脂，增强机体抗氧化能力，减轻高脂对肝细胞的损伤作用。 theriault36报道了二氢槲皮素对脂质，载脂蛋白b和载脂蛋白ai 在hepg2中合成和分泌的影响。结果表明二氢槲皮素预处理对细胞中胆固醇的合成的抑制呈时间和计量依赖性。此外，二氢和槲皮素也显著抑制细胞内胆固醇酯化和甘油三酯和磷脂的合成。2.7 抗炎许多调节酶如蛋白激酶c、磷酸二酯酶、磷脂酶、脂肪氧化酶和环氧合酶在炎症反应中发挥着重要的作用。二氢黄酮类化合物抑制免疫和炎症反应可能与这些酶的抑制密切相关。利用小鼠巨噬细胞，sakata k证明了橙皮苷能够抑制脂多糖(lps）诱导的环氧合酶-2，诱导型一氧化氮合酶(inos），前列腺素e2(pge2）和一氧化氮(no）的过度表达37。研究表明14枳属甙(2s）-poncirin）也发挥着类似的作用，它能抑制raw264.7小鼠巨噬中诱导的pge2和白细胞介素-6(il-6）的表达。彭土杜鹃广泛用于治疗多种免疫性疾病，并用于减轻风湿性关节炎引起的关节疼痛和牙痛。erdemoglu38对其中的抗炎镇痛成分进行了分离鉴定，发现6-葡萄糖-柚皮素和其他五个黄酮类成分具有较强的抗炎活性。沙生蜡菊的甲醇提取物能显著抑制肿瘤坏死因子-诱导的l929细胞的细胞毒作用。从其甲醇提取物分离出多个成分，其中的二氢黄酮成分，柚皮素7-o- d -葡萄糖苷和其他几种成分在在30 m的浓度时，能显著抑制tnf- 的诱导的细胞毒性5。2.8 其他生理作用：除上述药理作用外，二氢黄酮的在其他方面药理功能也有不少报道。如柚皮素能够通过调节调剂雌激素受体的棕榈酰化作用发挥抗雌激素作用39。从木蝴蝶中的二氢黄酮糖苷具有很强的胃肠道保护作用(gstroprotective）40。二氢槲皮素能加速纤维形成和热稳定的胶原纤维的存在41。某些二氢黄酮也具有抗病毒、杀虫、降血糖等多种药理活性。3 讨论及展望近年来，天然黄酮类化合物由于与人类关系密切，受到越来越多人的重视。虽然二氢黄酮类化合物的研究不如其他黄酮类，但随着分离技术及药理学的发展，越来越多兴趣开始关注二氢黄酮。实际上，很多二氢黄酮具有较强的药理活性。随着研究的深入，更多的二氢黄酮将会被发现，其药理活性的研究将会更加深入,应用也会更加广泛。二氢黄酮类化合物的基础研究为其在医疗、食品、工业等中的应用提供了前提和理论依据。很多以二氢黄酮为主要成分的制剂和产品已经取得了广泛的应用。以二氢槲皮素为例，其在各方面的应用已取得多项专利。如治疗心脑血管药物的口服制剂添加二氢槲皮素及其他固体分散载体和添加剂具有起效快，质量稳定、极大提高溶出率(75%）等优点42。在化妆品中加入二氢槲皮素等多种物质能够预防和治疗皮肤老化43。二氢槲皮素-葡萄糖苷化合物用于制备抗菌药，对抗生素具有抗药性的细菌具有良好的抗菌作用，（如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）44。虽然二氢黄酮已有相对比较广泛的应用，但是对很多二氢黄酮类化合物仍缺乏全面的认识, 如它们的吸收、代谢、分布及活性机理尚不十分明确, 生物利用率较低，无法提高其稳定性。对二氢黄酮的生物利用度和真实的体内抗氧化能力将是研究的重点。其子体内的生理功能和临床效应也需要进一步研究。另一方面，在体内如何建立有效的模型或系统能精确测定二氢黄酮的摄入和代谢以及它们和“健康效应”的关系也应该是下一步的研究重点。最后，至少在理论上，任何生物活性化合物也有副作用或不同剂量会发挥不同的生理效应。当对人类进行长期的研究时，应该对其副作用加以注意。参考文献：1 braune a, gutschow m, engst w,et al.degradation of quercetin and luteolin by eubacterium ramulus. appl environ microb 2001, 67(12):55585567.2 martens s, mith fer a.flavones and flavone synthases. phytochemistry 2005, 66(20):2399-2407.3 tripoli e, guardia ml, giammanco s,et a.l. citrus flavonoids: molecular structure, biological activity and nutritional properties: a review. food chem 2007, 104(2):466479.4 tewtrakul s, nakamura n, hattori m,et a.l. flavanone and flavonol glycosides from the leaves of thevetia peruviana and their hiv-1 reverse transcriptase and hiv-1 integrase inhibitory activities. chem pharm bull 2002, 50(5):630635.5 morikawa t, wang lb, nakamura s,et a.l. medicinal flowers. xxvii. new flavanone and chalcone glycosides, arenariumosides i, ii, 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