脑内S100β蛋白在中枢神经系统中的作用.doc

脑内s100蛋白在中枢神经系统中的作用2006芷第2期九江学院(自然科学版)journalofjiujianguniversity(naturalsciences)2oo6n0.2脑内s10013蛋自在中枢神经系统中的作用常海波.(安徽师范大学生命科学学院安徽合肥241000)关键词:s10013蛋白;生理作用;脑损伤;老年性疾病;脑老化中图分类号:r741文献标识码:c文章编号:10063838(2006)020083一(02)sio0蛋白是在1965年由moore在牛脑的组织提取液中发现的,因该蛋白能溶解于100%的硫酸铵溶液而得名,是广泛分布于不同组织的一类分子量较小的酸性钙结合蛋白,占脑蛋白总量的0.1%0.2%.神经系统中sio0蛋白主要成员有:slooet和sloo.前者由一个链和一个b链构成,后者由两个b链构成,但s100蛋白是该蛋白家族的活性形式,也是其家族中研究最多的成员,并且作为神经生长指标,sloo蛋白在中枢神经系统的发育,成熟,衰老,损伤及病理条件的研究中日益受到重视.1siooi3蛋白的一般特性sloog蛋白的分子量为21000,人s100蛋白基因位于21号染色体的远端q22.2q22.3处,它是被发现的第一个钙结合蛋白,存在ef手性结构,s10013蛋白有钙亲和位点的肌钙蛋白(po-ninc)的同源性结构.sloog蛋白2个b亚基通过半胱氨酸残基形成二硫键连成二聚体的活性形式存在于神经元,以旁分泌形式作用于神经元及其生长环境,因此$10013蛋白是胶质细胞与神经元之间相互作用的桥梁.体外培养实验证明,外源性s10013蛋白对神经系统的胶质细胞,神经元细胞有营养维持作用,有人将其归于胶质细胞分泌的神经营养因子.单体$100蛋白亚基以及84位上半胱氨酸残基被替换后,其生物学作用明显示减弱.因此其二聚体及一级结构中的半胱氨酸残基对其发挥生物学功能起关键作用.2生长发育条件下的sio0含量及其生理作用生理状态下脑中s10013蛋白在胚胎期第14天就有微弱表达,随后与神经系统的生长发育呈平行增加的关系,成年后相对稳定.s10013蛋白在收稿日期】20060227正常成人的血清中小于0.2g/l,但其具有多种生理功能.2.1s10013蛋白对胶质细胞本身的营养作用体外培养证明,外源性s10013蛋白可使c细胞逆转到相对正常的星形细胞表型.2.2slo%蛋白对神经元的生长分化作用大量研究表明s100蛋白能刺激各种神经细胞:如皮层神经元,神顶盖细胞,脊神经元,neuro一2a细胞及中脑中缝的5羟胺(5一ht)能神经元的轴突生长.脑内注射5,7一dht,通过刺激5一ht受体,使胶质细胞分泌s10013蛋白,促进培养和移植的5一ht能神经元生长,促进海马5一ht能神经元的同型旁系轴突芽生(homotypecol-lateralsprouting).azmitia通过观察s10013蛋白以及神经生长因(ngf),上皮生长因子(egf),胰岛素等活性肽蛋白质对培养的5一ht能神经远h35一ht摄取能力的改变,证明sioob蛋白是中枢神系统中5一ht能神经元的生长因子.vaneldik等报道了sioo蛋白可以刺激背根神经节(drg)的神经元轴突生长.以上研究说明sioo蛋白对神经元的生长和维持均起到营养和支持作用.而且,s10013蛋白与其他神经营养因子如神经生长因子(ngf),脑源性神经生长因子(bngf),碱性成纤维生长因子(bfgf),睫状神经营养因子(cntf),胶质细胞分泌连和素(gdn)等一起,对不同时期不同区域的神经细胞发挥协同性或竞争性调节的作用.此外,sioo蛋白对减少糖剥夺(glucosedeprovation)后神经元线粒体功能障碍和细胞死亡起到一定保护作用.2.3作为细胞内钙受体蛋白的作用s10013蛋白能激活脑果糖1,6一磷酸醛缩酶和葡萄糖酸变位酶,从而调节细胞的能量代谢;调节蛋白激?84?九江学院(自然科学版)2006年第2期酶c和钙调蛋白的磷酸化及rna的合成,增强atp酶的活性构成与维持由磷脂构成的细胞表面,参与微管,肌丝的解聚以及改变细胞的形态等;抑制淋巴毒性t细胞的增殖和ifnr的分泌.3脑损伤时s100/3蛋白的变化及其生理作用脑损伤时s100/3蛋白通过急性胶质反应,增加其合成和分泌,参与损伤部位的修复机制.s100/3蛋白对脑损伤有高度的敏感性和特异性,其含量变化与临床症状,体征及影像学改变密切相关,可作一种敏感,特异,有效,可靠的脑损伤生化标志物.脑损伤时s100/3蛋白水平明显升高,其浓度与以下几种因素有关:脑损伤的范围和严重程度;巨噬细胞或蛋白酶引起的降解;血脑屏障被破坏的程度.许多研究发现部分脑损伤患者在影像学检查中未发现损伤前血清s100/3蛋白即有大幅度升高,ct显示有病理改变者血清s100/3蛋白均升高,ct正常患者的血清sloo/3蛋白水平与脑损伤后的神经有关.而ct正常血清s100/3蛋白升高者mri显示有脑损伤.wunderlich等对58例住院中风病人进行检测而得出结论:s100/3蛋白显着升高与脑梗死的体积显着相关,发现临床神经症状及体征恶化的缺血性脑病病人其血清s100/3蛋白显着升高并且持续的时间延长,并认为发症第24天的血清s100/3蛋白水平预测对病人神经症状的恢复程度有价值.4衰老过程中s100/3蛋白的变化及其生理作用老年个体组织中s100/3蛋白随年增长已有报告.有学者对26例8o岁无神经精神疾病的脑组织s100/3蛋白的免疫组化和northm杂交分析后指出:s100/3蛋白的mrna及其表达产物随年龄增长而有上升趋势,6o岁以上s100/3蛋白含量比6o岁以下人群明显示升高,但显着低于ad病人.张长征等h观察发现猫小脑在衰老过程中表达明显增强,此现象是对增龄相关的脑结构和功能改变的有益反应.衰老过程中s100表达增强对神经元可能有重要的保护作用.khachaturian提出老年性痴呆和脑老化的细胞cai平衡自体失调假说,认为神经细胞内的生理钙浓度是维持其正常生理功能所必需的,但cai的持续升高会损伤神经元,从而触发一系列病理过程,导致神经元死亡.由于s100是ca结合蛋白,参与细胞内ca的贮存和转运,老年个体s100表达增强,可调节神经细胞外ca内流,减弱由于ca超载造成对神经元的毒害.因此衰老过程中s100含量的增高对中枢神经系统具保护作用.5老年性疾病中s100/3蛋白的变化及其生理作用sloo/3蛋白在ad(alzheimerdisease)的形成机理中受到极大关注.在ad患者的颞叶轴突斑的周围,s100/3蛋白的活性异常增高,提示s100/3在轴突斑的形成中有一定的作用.sioo/3蛋白水平与tau蛋白斑有显着相关性.双标记免疫组化显示s100/3蛋白阳性细胞可被gfap阳性细胞激活,大量s100/3蛋白阳性细胞聚集在tau蛋白斑块周围,从而推测s100/3蛋白与ad患者神经突触异常增生有明显示关系.早期研究发现在ad病和21三体综合征(ds)中有610倍的异常s100/3蛋白表达,而且现在癫痫患者颞叶胶质细胞中发现在3倍于对照组的s100/3蛋白表达.由于s100/3蛋白基因编码于21号染色体的d0wn区以内,同时b淀粉样蛋白受体(app)的基因亦在21号染色体,而b淀粉样蛋白的沉积是ds和ad的重要病理特征之一,这使人们意识到s100/3蛋白的过度表达可能参与了ad病理过程中复杂的细胞因子网络系统.ad脑组织病理检测发现s100/3蛋白的含量比正常老年人高2.5倍,其活性升高1o一2o倍,且与神经炎性斑(老年斑)的数量和分布密切相关.反应性星形胶质细胞增殖并产生大景的s100/3蛋白,远超过生理阈值,导致轴突过量的,无意义的生长,演变为结构不完整的变性轴突,围绕a/3内核形成神经炎性斑块.reeves等l6在s100/3蛋白的转基因小鼠及sloo/3蛋白与神经元混合培养中均复制出类似ad早期的病理改变.因此认为,sloo/3蛋白是ad早期病理改变的关键因素.6结语sloo/3蛋白是人体必须的多功能神经营养蛋白,正常情况下发挥重要的生理功能,在脑损伤和衰老过程中含量升高,对神经元具营养保护作用;而在ad,ds,cjo等病理情况下其含量异常升高,导致脑内ca平衡失调,促使神经功能紊乱,对神经系统具伤害.今后的研究可能会侧重于在分子水平上探索$100表达的神经机制,更加明确在不同生理条件下$100所具有的作用.(下转第88页)?88?九江学院(自然科学版)2006年第2期药信息,2002,10(9):10116姚希贤.临床消化病学m.天津:天津科学出版社,1999.106110307李隽.肝硬化的低钠血症与血管加压素j.国外医学消化系统疾病分册,2001,21(1):338徐新献,袁学文,何有成.传染病危重症现代治疗m.成都:四川科学技术出版社1998.2682739邹萍,邓安国.内科进修医师讲座.湖北:湖北科学技术出版社,2002.20720910徐志甫.肝细胞生长因子治疗肝硬化j.新药与临床,1997,16(3):13711黄柏寿.中西医结合治疗顽固性腹水12例j.中西医结合肝病杂志,1997.7(3):169170.12傅青春,陈成伟,史强.denver管腹腔静脉分流术治疗肝硬化难治性腹水的临床评价j.肝脏,2001,6(4):22222413揭盛化.肝硬化顽固性腹水及其治疗j.医药导报,2003.22(4):219220(责任编辑梁光霞)(上接第84页)参考文献:,1moorebw.asolubleproteincharacteristicofthenevoussystem.biochembioghysres,1965,6:7392vaneldiklj.christiepopeb,bolinlm,eta1.neruotrophieactivityofs一100betaincu1.turesofdorsalrootgangliafromembryonicchickandfetalrat.brainres,1991,542(2):2802853wunderlichmt,elbertad,kratzt,eta1.earlyneurobehavioraloutcomeafterstrokeisrelatedtoreleaseofneurobiochemiealmarkersofbraindamagesstroke,1999,30(6):119011954张长征,朱再满,罗勋.s100在猫小脑中的分布及其表达的年龄相关性变化j.动物学杂志,2005,40(6):44485khachaturi