临床试验设计范畴.doc

临床试验设计临床试验设计仍属试验设计的范畴，除必须遵循一般试验设计的基本原则外，由于设计的受试对象为人体，还需考虑其特殊的一面。例如，怎样在临床试验中正确采用盲法纠正偏倚；如何在临床试验中避免给病人带来不必要的痛苦等伦理道德问题；如何采用多中心试验在较短的时间内采集到所需受试对象；如何对临床试验的结果做出正确的评价等等。下面分别就上述一些问题进行简单的介绍。1. 盲法 盲法是纠正偏倚的一种重要措施，它的优点在于能够避免受试对象和研究者的心理或精神因素影响，使疗效和副反应的评价，尤其是一些主观指标的测量更为可观。临床试验根据设盲的程度分为三盲、双盲、单盲和非盲（open-label）。除开放性试验或某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，如条件许可，均应采用盲法试验，尤其是在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲试验不可行，应考虑单盲试验。采用单盲或非盲试验均应制定控制试验便宜的相应措施，使已知的便宜来源达到最小。例如，主要变量应尽可能客观，应采用信封随机法入选受试对象，参与疗效与安全性批判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。应在试验方案中说明采用不同设盲方法的理由，以及通过其他方法使偏倚达到最小的措施。盲法常和安慰剂同时采用，安慰剂使得治疗组和对照组的病人对试验的态度相同，盲法试验得以顺利进行。盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验中。从随机数的产生、编制盲底（blind codes）、试验用药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员（monitor）进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。为使盲法临床试验得以顺利实施，必须注意以下几个问题：（1） 无论采用阴性对照还是阳性对照，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成分。（2） 有时试验药物和对照药物在颜色、大小、外观、甚至剂型、和服用量上很难完全相同，此时可为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术称为双模拟（double dummy）技术。它可提高受试对象的依从性，有时甚至可以采用三模拟（triple dummy）技术；在临床试验中，有时则需将试验药物与对照药转入一个外形相同的胶囊中以达到双盲目的，这一技术称为胶囊技术（capsuple technique）。因为改变剂型可能会改变药物代谢动力学或药物效应学的特性，故需有相应的技术资料支持。（3） 药品编盲与盲底保存：有不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药品编码统称为盲法临床试验的盲底，用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药品分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式两份密封，教主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者（sponsor）保存。（4） 应急信件与紧急揭盲：从医学伦理方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件（鄂mergency envelope），信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况如严重不良事件（serious adverse event）或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，按脱落（drop out）处理，研究者应将终止原因记录在CRE中。所有应急信件在试验结束后随CRE一起收回，以便试验结束后盲态审核。（5） 揭盲规定：当试验组与对照组的样本含量相等时，一般采用两次揭盲（unblinding）法。两次揭盲都由保存揭盲底的有关人员执行。临床试验结束后，试验方案中所规定的入组病例的CRE全部输入计算机，并经过监查员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核（blind review），并认定可靠无误后将被锁定（lock）。这时，由保存盲底的有关人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所述的处理组别（如A组或B组），而并不标明哪一组为试验组或对照组，交由统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行连接后