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journal of kunming medical university cn 53 1221 r 昆明医科大学学报2015 36 1 162 164 炎症及氧化应激反应在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究进展 张洋综述李永霞审校 昆明医科大学第二附属医院干疗二科 云南 昆明6 5 0 1 0 1 摘要 慢性阻塞性肺疾病是一种复杂的全身性疾病 发病机制尚未完全清楚 气道和肺部炎症 氧化 抗 氧化失衡和蛋白酶 抗蛋白酶失衡被认为是 3 个主要的发病机制 就细胞因子和炎症介质 氧化应激反应和蛋白 酶 抗蛋白酶系统在 c o p d发病中所起的作用等方面的研究进展作一综述 关键词 慢性阻塞性肺疾病 细胞因子 炎症介质 氧化应激反应 蛋白酶 抗蛋白酶失衡 中图分类号 r 5 6 3 3 文献标识码 a 文章编号 2 0 9 5 6 1 0 x 2 0 1 5 0 1 0 1 6 2 0 3 r e s e a r c hp r o g r e s s o nt h ep a t h o g e n e s i s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e z h a n gy a n g l i y o n g x i a dept of respiration the 2nd affiliated hospital of kunming medical university kunming yunnan 6 5 0 1 0 1 china a b s t r a c t c h r o n i c o b s t r u c t i u e p u l m o n a r y d i s e a s e c o p d i s a c o m p l e x s y s t e m i c d i s e a s e t h e p a t h o g e n s i s n o te n t i r e l yc l e a r a i r w a ya n dl u n gi n f l a m m a t i o n o x i d a n t a n t i o x i d a n ti m b a l a n c ea n dp r o t e a s e a n t i p r o t e a s e i m b a l a n c ea r ec o n s i d e r e dt ob em a i np a t h o g e n e s i s t h i sa r t i c l em a k e sas u m m a r yo nt h er e s e a r c hp r o g r e s so f c y t o k i n e s m e d i a t o r s o f i n f l a m m a t i o n o x i d a t i v es t r e s s a n dp r o t e a s e a n t i p r o t e a s ei m b a l a n c ei nt h ep a t h o g e n e s i s o f c o p d k e yw o r d s c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e c y t o k i n e s m e d i a t o r so f i n f l a m m a t i o n o x i d a t i v e s t r e s s p r o t e a s e a n t i p r o t e a s e i m b a l a n c e 基金项目 国家自然科学基金资助项目 8 1 4 6 0 0 1 7 作者简介 张洋 1 9 8 5 女 云南昆明市人 在读硕士研究生 住院医师 主要从事呼吸疾病临床工作 通讯作者 李永霞 e m a i l 1 4 5 7 4 6 2 9 8 3 q q c o m 慢性阻塞性肺疾病 c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e c o p d 是呼吸系统的常见病 多发 病 近几十年来 发病率和病死率逐年增加 是 一种对人类健康有极大威胁的呼吸道疾病 严重 影响患者生存质量 2 0 0 0年我国统计数据显示 c o p d在中国的主要致死性病因中已经排到了第 3 位 1 c o p d作为一种复杂的全身性疾病 其发病 机制仍未完全清楚 近年来 c o p d发病机制方面 的研究受到全球呼吸病学术界的重视 并取得了 令人瞩目的进展 对其发病机制有了一些全新的 认识 我国对 c o p d的研究也取得了不少成绩 本文就国内外近年来对 c o p d发病机制的研究进 展作一综述 1 炎症反应在 c o p d发病中的作用机制 c o p d是气道 肺实质和肺血管的慢性炎症过 程 多种炎症细胞 细胞因子和炎症介质参与了 c o p d的形成 炎症细胞主要包括中性粒细胞 p m n 巨噬细胞 a m 及 t淋巴细胞等 这些 炎症细胞被激活后 释放多种介质破坏肺结构 导致肺气肿 外周气道的炎症和水肿 粘液过度 分泌和纤维化 引起气道狭窄 气流阻力增加 2 与 c o p d发病有关的主要细胞因子有白介素 6 i l 6 白介素 8 i l 8 肿瘤坏死因子 t n f 等 其中 i l 8 被认为是参与c o p d 气道炎 症的最重要的细胞因子 其作用机制研究较多 1 1 白介素 8 i l 8 i l 8 是一种对中性粒细胞具有趋化活性的细 胞因子 可由肺泡巨噬细胞 单核细胞及支气管上 皮细胞产生 能够募集 活化中性粒细胞和 t细 胞 抑制 p m n凋亡 3 可诱导 p m n形态改变 使 细胞内 c a 2 浓度一过性升高 促进其脱颗粒 溶 酶体酶释放 粘附蛋白上调 生物活性脂质形成和 呼吸爆发形成超氧化物和溶酶体酶 从而促进炎症 反应 i l 8除能趋化 p m n外 还能提高 p m n在 炎症部位的结合能力 此作用可能是 i l 8 促进受 体 c d 1 1 c d 1 8 c r 3 和 c d 3 5 c r 1 的表达 从而增强白细胞粘附与移行 4 c o p d患者的外周血及痰液中的 l l 8水平较 正常人群明显升高 与稳定期相比 c o p d急性发 作期 i l 8 会进一步升高 且痰液中 i l 8 水平与第 1 秒用力肺活量 f e v 1 第 1 秒用力肺活量 用 力肺活量 f e v 1 f v c 均呈负相关 i l 8 的水平 可作为 c o p d急性加重期的指标之一 在一定程度 上反映患者的病情 5 研究还发现 c o p d患者中 吸烟组血清 i l 8 水平高于非吸烟组 提示吸烟可 能是血清 i l 8 水平升高的一个影响因素 6 1 2 t n f t n f 是一种多功能的细胞因子 由巨噬细 胞 淋巴细胞 肺泡上皮细胞等释放 能激活中性 粒细胞 肥大细胞 巨噬细胞 淋巴细胞等 促进 炎症颗粒释放 t n f 能诱导 i l 8的合成和释 放 还能增强微血管通透性 趋化 p m n 增强其 吞噬杀伤能力 增强炎症局部淋巴细胞浸润和 增殖 7 t n f 尚能增强 p m n的细胞外蛋白分解 作用 此被认为是肺气肿形成机制之一 8 体外试 验显示 香烟提取物可促进 a m释放t n f 而 t n f 可刺激a m 合成基质金属蛋白酶 m m p 8 过 度表达 t n f 的动物可有肺气肿和扩大的肺泡炎 症反应 t n f 还可刺激血小板激活因子 前列 腺素 白三烯等合成 从而导致气道高反应性 气 道炎症 肺功能下降 研究证实 c o p d患者痰液 血清 支气管肺 泡灌洗液等中 t n f 水平均明显升高 且与 f e v 1 和 f e v 1 f v c呈显著负相关 与气道阻塞程 度呈显著正相关 可作为评判 c o p d严重程度的指 标之一 9 2 氧化应激反应在 c o p d发病中的作用机 制 正常情况下 机体的氧化和抗氧化系统处于平 衡状态 c o p d患者由于各种致病因素导致氧化物 产生增加或 和 抗氧化物减少 缺乏 引起氧化 抗氧化失衡 产生氧化应激 导致气道和肺实质 受损 2 1 氧化物增加 吸烟是 c o p d的一个高危因素 约 9 0 的 c o p d患者有吸烟史 香烟烟雾中含有丙烯醛 过 氧化氢 h2o2 及活性氧 r o s 等多种氧化物 焦油中含有多种基团如半醌 能和 o2反应生成超 氧阴离子 羟自由基 o h 和 h2o2等 焦油本身 还是一种有效的金属鳌合剂 它能与铁离子反应而 生成 h2o2 除此之外 污染的空气中含有大量的 臭氧 o3 氮氧化物 n o n o2等 他们都是 具高度活性的氧化剂 可与多种有机分子反应产生 氧化物 2 2 抗氧化物减少 生理状态下 机体存在酶类和非酶类两大抗氧 化系统 酶类如超氧化物歧化酶 s o d 谷胱甘 肽过氧化物酶 g p x 过氧化氢酶 c a t 等 非酶类抗氧化物如维生素 e 维生素 c 谷胱甘肽 g s h 等 抗氧化系统能清除过多自由基 抑制 自由基反应 保持自由基产生和清除平衡 研究证 实 c o p d患者抗氧化物减少 如 s o d下降 1 0 平 衡机制被打破 氧化能力超过抗氧化能力而发生氧 化应激 以 a e c o p d更显著 2 3 氧化应激反应与 c o p d 氧化应激反应能加剧气道炎症反应 烟雾中 的氧化剂能对气道上皮细胞造成直接损伤及炎症 反应 1 1 其中的氧自由基及活性氧可减弱粘膜功 能 增强内皮渗通性 减弱内皮细胞的粘附性 影 响细胞外基质的重建 1 2 除了氧化剂的直接作用 外 氧化应激反应还能通过以下机制加剧炎症反 应 1 氧化剂可减弱中性粒细胞的变形能力 导致中性粒细胞在肺微循环中滞留 活化 1 3 2 氧化应激可激活转录因子核因子 b n f b 激活蛋白 1 a p 1 而转录因子可以调节炎症介 质释放 促进中性粒细胞在肺内的滞留 活化 1 4 3 氧化剂可促进中性粒细胞表面黏附分子的表达 1 5 募集 滞留在肺内的中性粒细胞被激活后释放活性 氧及蛋白酶 在炎症部位引起组织损伤 2 4 氧化应激反应的标志物 发生氧化应激反应时 氧化产物增加 可作为 肺部炎症的标志物 1 h2o2主要来源于气道和 肺部募集的巨噬细胞 c o p d患者呼气中 h2o2水 平较健康人群高 急性加重期更明显 1 6 2 脂 质过氧化代谢物及乙烷 c o p d患者稳定期患者血 1 6 3第 1 期张洋 等 炎症及氧化应激反应在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究进展 浆 支气管肺泡灌洗液中脂质过氧化代谢产物及呼 气中的乙烷含量明显增加且与气道阻塞程度呈正 比 可作为氧化应激的标志物 1 7 3 8 异丙前 列环素 8 i s o p r o s t a n e s c o p d患者及健康吸烟者 呼出气中明显升高 可作为氧化应激反应的标志 物 4 c o和 n o有学者提出呼气中的 c o与 n o也可作为监测 c o p d气道炎症的指标 1 8 3 蛋白酶 抗蛋白酶失衡在 c o p d发病中 的作用机制 体内引起肺破坏的酶类主要为蛋白酶 可以消 化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构 重要的有 中性粒细胞弹性蛋白酶 n e u t r o p h i l e l a s t a s e n e 基 质 金 属 蛋 白 酶 m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s m m p s 等 抗蛋白酶系统能对抗蛋白酶的作用 其中有 1抗胰蛋白酶 a l p h a 1a n t i t r y p s i nd e f i c i e n c y 1 a t 分泌性白细胞蛋白酶抑制物 s e c r e t o r y l e u c o c y t e p r o t e a s e i n h i b i t o r s l p i 组织 金属蛋白酶抑制物 t i s s u ei n h i b i t o r o f m e t a l l o p r o t e i n a s e s t m p s 等 研究发现 蛋白酶 抗蛋白 酶失衡在 c o p d的发病过程中起了重要作用 3 1 基质金属蛋白酶 mmp s m m p s 可由正常组织细胞 炎症细胞和肿瘤细 胞产生 可以降解细胞外基质的大多数蛋白 m m p s中 m m p 9的 相 关 研 究 较 多 m m p 9在 c o p d患者的支气管肺泡灌洗液 痰液和血清中的 含量增多 肺内的 m m p 9 主要来自中性粒细胞 巨噬细胞 肥大细胞和嗜酸性粒细胞等 除能降解 蛋白结构和抗蛋白酶外 m m p 9 还能通过调节细 胞因子和基质结合型成纤维细胞生长因子而改变细 胞功能 b r a j e r 等的研究证实 c o p d患者血清 m m p 9浓度高于对照组 且与 f e v 1 f e v 1 f v c 呈负相关 1 9 3 2 抗蛋白酶系统 1 抗胰蛋白酶主要产生于干细胞 也能产生 于肺部巨噬细胞和支气管上皮细胞 可以阻止非特 异性 n e诱导的宿主组织损伤 分泌性白细胞蛋白 酶抑制物 s l p i 产生于呼吸道上皮 c l a r a 细胞和 杯状细胞 皮肤角质细胞 巨噬细胞 b细胞等 s l p i 天然存在于人肺组织中 主要功能是调节 抑制 n e 胰蛋白酶和糜蛋白酶 还能抑制单核 巨噬细胞促炎活性 组织金属蛋白酶抑制物 t m p s 是 m m p s 内源性天然抑制因子 广泛分布 于组织和体液中 其中 t m p 1 是所有亚类中活性 最强的 目前认为 m m p 9 与 t m p 1 的动态平衡是 下转第 1 8 0 页 第 3 6 卷164昆明医科大学学报 反映气道组织破坏与修复动态平衡的标志 而血 清 t m p 1 浓度可以用来作为气道阻塞和 c o p d急 性加重期的标记 研究证实 c o p d患者血清 t m p 1浓度显著高于对照组 而且与 f e v 1 f v c 呈负相关 急性加重期 t m p 1 浓度进一步增加 2 0 4 小结 c o p d的发生发展是一个多因素 多环节相互 作用的结果 上述机制为目前研究较为透彻的 另外还有很多其他因素在 c o p d的发病过程中起 着重要作用 例如遗传易感性 免疫失衡等 对 c o p d发病机制的深入探索 能够帮助我们更好地 认识这一严重威胁人类健康的慢性疾病 为临床 上寻找更好的治疗手段和早期预防措施提供依据 参考文献 1 钟南山 慢性阻塞性肺疾病在中国 j 中国实用内 科杂志 2 0 1 1 3 1 5 3 2 1 3 2 2 2 刘景艳 修清玉 细胞因子在慢性阻塞性肺疾病发病 中的作用 j 国外医学呼吸系统分册 2 0 0 5 2 5 6 4 2 0 4 2 2 3 t a i p wa n gj j i nh e t a l i n d u c t i o no f r e g u l a t o r yt c e l l sb yp h y s i o l o g i c a l l e v e l e s t r o g e n j c e l l p h y s i o l 2 0 0 8 2 1 4 2 4 5 6 4 6 4 4 wa n ghy l i uj k h u a n ghx e t a l r e l a t i o n s h i p a m o n g b a c t e r i a lc o l o n i z a t i o n a i r w a y i n f l a m m a t i o n a n d b r o n c h o d i l a t o r r e s p o n s ei np a t i e n t s w i t hc o p d j c h i n m e d i j 2 0 0 6 l 1 9 8 6 8 4 5 王妹芳 王龙武 邓星奇 慢性阻塞性肺疾病患者外周 血及痰中i l 8 i l 1 7 及t g f 水平的检测和意义 j 检验医学 2 0 0 7 2 2 4 3 9 4 3 9 7 6 韩丽萍 王秋月 麦洪珍 等 慢性阻塞性肺疾病患者 血清i l 8 h s c r p 水平及临床意义的探讨 j 中国医 科大学学报 2 0 0 9 3 8 1 2 9 2 4 9 2 6 7 彭峰 宋泽庆 梁标 肿瘤坏死因子 及其基因多态性 在慢性阻塞性肺疾病的作用研究进展 j 国际呼吸 杂志 2 0 0 7 2 7 1 3 9 8 2 9 8 4 8 韦安猛 夏熙郑 n f k b t n f 在大鼠慢性阻塞性 肺疾病中的作用 j 医药论坛杂志 2 0 0 6 2 7 2 4 6 2 6 3 9 于亮 曹文华 王靖 等 慢性阻塞性肺疾病痰液白介 素 8 及肿瘤坏死因子 的检测及临床意义 j 中国 综合临床 2 0 0 2 1 8 1 2 1 1 0 1 1 1 0 2 1 0 a r i fe v i b h u t i a d e e p a kd e t a l c o x 2a n dp 5 3 r i s k a l l e l e s c o e x i s t i n c o p d j c l i n c h i ma c t a 2 0 0 8 3 9 7 1 2 4 8 5 0 上接第 1 6 4 页 1 1 r a h m a ni m u l i e rb g i l m o u rps e t a l o x i d a n t m e d i a t e dl u n g e p i t h e l i a l c e l l t o l e r a n c e t h e r o l e o f i n t r a c e l l u l a r g l u t a t h i o n e a n dn u c l e a t f a c t o r k a p p a b j b i o c h e m p h a r m a 2 0 0 1 6 2 6 7 8 7 7 9 4 1 2 r e n n a r ds i i n f l a m m a t i o n a n d r e p a i r p r o c e s s e s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e j a mj r e s p i r e c r i t c a r e m e d 1 9 9 9 1 6 0 5 1 2 1 6 1 3 m a c n e ew o x i d a n t s a n t i o x i d a n t s a n dc h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e p a t h o g e n e s i s t ot h e r a p y j n o v a r t i s f o u n d s y m p 2 0 0 1 2 3 4 1 1 6 9 1 8 5 1 4 m a c n e ew d o n a l d s o nk e x a c e r b a t i o n so f c o p d e n v i r o n m e n t a lm e c h a n i s m s j c h e s t 2 0 0 0 1 1 7 5 3 0 3 3 1 7 1 5 s a l v a t o r ec e m a n u e l am l a u r ad e t a l p r o t e c t i v e e f f e c t s o f n a c e t y l c y s t e i n e o nl u n g i n u r y a n dr e db l o o d c e l l m o d i f i c a t i o ni n d u c e db yc a r r a g e e n a ni nt h er a t j f a s e b 2 0 0 1 1 5 2 1 1 8 7 1 2 0 0 1 6 k a s i e l s k i m n o wa kd l o n g t e r ma d m i n i s t r a t i o no f n a c e t y l c y s t e i n ed e c r e a s e sh y d r o g e np e r o x i d ee x h a l a t i o n i ns u b j e c t s w i t hc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e j r e s p i r m e d 2 0 0 1 9 5 6 4 4 8 4 5 6 1 7 n o wa kd k a s i e l s k i m a n t e z a ka e t a l i n c r e a s e d c o n t e n t o f t h i o b a r b i t u r i c a c i dr e a c t i v e s u b s t a n c e s t b a r s b yh e a l t h ys u b j e c t s j f r e er a d i cb i o l m e d 2 0 0 1 3 0 1 1 7 8 1 8 6 1 8 m o n t u s c h i p k h a r i t o n o vsa b a m e spj e x h a l
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