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癫痫持续状态的现代观点 重庆医科大学附属第一医院神经内科王学峰 癫痫持续状态的现代观点 一癫痫持续状态的新概念 1se在癫痫病学中的地位 1 2008年pubmed收录有关se的科研论文396篇 其中203篇是以患者为研究对象 2 se的传统定义 国内目前广泛使用的se定义是 短时间内频繁发作 全身性发作在两次之间意识不恢复 单次发作至少持续30分钟以上 2癫痫持续状态的新定义 持续超过这种发作类型大多数患者持续时间后 发作仍然没有停止的临床征象或反复的癫痫发作在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线 3癫痫持续状态类型的争论 是一种新的发作类型 二癫痫持续状态发病机制新说 递质释放受体内陷兴奋性受体突出神经肽减少兴奋性增加癫痫持续状态 三常用抗癫痫持续状态的药物 1劳拉西泮11硫喷妥钠2安定12磷苯妥英3氯硝西泮13新抗癫痫药4pb14其它5pht6vpa7利多卡因8异丙酚9咪达唑伦10戊巴比妥 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑化或异丙酚 4药物选择向病因倾斜5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 难治性se定义 目前倾向性的看法是癫痫持续状态发生后 用足量的2 3种一线抗癫痫持续状态的药物 安定 苯巴比妥 苯妥英钠 氯硝安定等 治疗后发作仍然没有停止 持续1小时以上称为难治性癫痫持续状态 lambechsen等为了更好的研究儿童难治性癫痫持续状态的临床特点 提出了顿挫型癫痫持续状态 abortedstatusepileticus 的概念 定义为经过第一种抗癫痫药物 无论是几线 治疗后60min内癫痫发作没有终止的患者 而不管开始治疗距发病的时间 恶性难治性癫痫持续状态则是指即使多种抗癫痫药物和药物诱导昏迷等治疗后 患者的发作仍然没有停止 且持续数周甚至数月 这种情况见于约20 的成年难治性癫痫持续状态 称为恶性难治性癫痫持续状态 难治性癫痫持续状态占成人癫痫持续状态的9 40 在儿童癫痫持续状态中高达70 在美国 难治性癫癎状态年发病数为2000 6000例 并有很高的死亡率和致残率 hanley1998 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑化或异丙酚 4药物选择向病因倾斜5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 2006年欧洲癫痫持续状态治疗指南 1发作初期的一般处理 1 保持呼吸道通畅 如果有代谢异常则需要进行血气分析 吸氧 心电图和血压监测也是必要的 2 必要时静脉补糖和维生素 了解抗癫痫药物血浓度水平 进行肝肾功能测定 血生化的检查也是必要的 同时还需要迅速确定癫痫持续状态的病因 证据水平 好的临床实践验证 3 终止发作 治疗途径首选静脉注射 可先用4mg劳拉西泮 如果首剂注射后10分钟无效可再重复 如必要 可加用苯妥英钠 15 18mg kg 或等量的磷苯妥英 也可选用安定10mg直接注射后加用苯妥英钠 15to18mg kg 或等量的磷苯妥英 如果无效 在10分钟后可再重复用药 如是必要 也可加用劳拉西泮 4to8mg a级证据支持 2006年欧洲癫痫持续状态治疗指南 终止发作 治疗途径首选静脉注射 可先用4mg劳拉西泮 如果首剂注射后10分钟无效可再重复 如必要 可加用苯妥英钠 15 18mg kg 或等量的磷苯妥英 也可选用安定10mg直接注射后加用苯妥英钠 15to18mg kg 或等量的磷苯妥英 如果无效 在10分钟后可再重复用药 如是必要 也可加用劳拉西泮 4to8mg a级证据支持 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑仑或异丙酚 4药物选择向病因倾斜5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 治疗 难治性癫癎状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作 治疗的目标是实现临床发作的终止和脑电图上痫样放电的消失 由于脑部和全身并发症的风险增加 因此 这类患者首先要应用麻醉剂量的咪达唑仑 异丙酚或戊巴比妥 由于没有强有力的证据证实首选麻醉药 因而 麻醉剂几乎都在治疗失败后才应用 目前使用最多的麻醉药物包括巴比妥类 咪达唑仑和异丙酚 对咪达唑仑 异丙酚和巴比妥类的荟萃分析显示前两种药物的有效性相近 而戊巴比妥稍高 欧洲指南推荐德巴金治疗难治性癫痫状态 咪达唑仑 首剂用0 2mg kg一次 然后按0 1 0 4mg kg 小时维持 异丙酚 首剂按2mg kg静注 随后按5 10mg kg 小时维持这些方法对有气管炎和其他人工假体的老年患者不是适当的治疗 证据水平 好的临床实践验证 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑化或异丙酚 4药物选择向病因倾斜5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 4se治疗向病因倾斜 1 美国神经病学会最近公布了肝移植过程中se的治疗指南 推荐以苯妥英钠为治疗的首选 而不且选用传统的地西泮 2 lennox gastaut综合征中的se则以丙戊酸和氯硝西泮为佳 3 国际抗癫痫联盟在其网站上发布了儿童肌阵挛站立不能性发作中se的治疗原则 明确提出不宜用地西泮的观点 4 病毒性脑炎中癫痫持续状态的药物选择癫痫发作持续状态见于73 6 的患者 ramesha 2009 43 4 的患儿出现难治性癫痫持续状态 lin 2008 如氯硝西泮或德巴金注射剂静脉给药都是常用的治疗方法 无效时也可选用苯巴比妥 此外 左乙拉西坦针剂目前可用于16岁以上的成人 它在se的治疗中是安全有效的 可能是rse的又一选择 氯硝西泮在癫痫持续状态中的应用 singh和lemorvan 1982 对24例癫痫持续状态患者予以静脉注射氯硝西泮1 2mg 控制情况为7 7失神发作 7 14全面性强直阵挛性发作 2 3部分复杂性发作 平均控制时间为1 75min 未观察到血压 心率或呼吸的改变 用法 5 睡眠中持续性痫样放电的癫痫发作 最有效抗癫痫药物为左乙拉西坦和氯巴占 6 非惊厥性se 非惊厥性癫痫持续状态 ncse主要表现为精神行为异常 极易误诊 其很高的发病率和早期诊断困难正逐渐引起临床医师的注意 1se患者进行调查 yoshimura 2 等人调查了1723例急诊中被诊断为se的94例 5 5 发现其中24例 占25 5 在入院时就被诊断为ncse 另有8例入院时表现为惊厥性se的病人在住院期间出现过ncse的发作 用glasgow评分分析se预后 发现不良预后与ncse明显相关 p 0 003 作者认为nces不是罕见的急诊情况 预后不良 在意识不受干扰的情况仔细给病人做脑电图检查有助于提高ncse诊断的准确性 所有se患者在临床发作停止后20 30分钟仍有意识障碍时 应该接受脑电图检查 因为20 的病人在早期治疗后转变成ncse 2有意识 行为 精神异常的患者中进行的调查 17 24 yilmazy 3 等人调查了8例患ncse的儿童 这些患儿被送入医院时均有严重的精神混乱 从言语不协调 无意义行为到单纯的意识混乱 脑电图检查显示部分或广泛的持续性痫性活动持续至少30分钟 而无任何临床癫痫发作表现 在静脉注射抗癫痫药后 精神混乱状态消失 且脑电图也恢复正常 因此 作者认为对于送入医院有不能解释精神行为异常的患者应考虑ncse的存在 急诊脑电图应作为儿童非惊厥性se诊治的常规方法 6 非惊厥性se 3种表现 意识改变 精神异常 行为异常3种不同的方式 原发 继发 合并诊断3要素 反复的临床发作 脑电图痫样放电 抗癫痫药物有效 药物选择欧洲抗癫痫协会指南 苯巴比妥20mg kg静注 需在重症监护室内进行丙戊酸25 45mg kg一次静推 最大剂量为6mg kg 分钟 如果治疗失败 则可按难治性全身强直阵挛性癫痫持续状态治疗 文献 劳拉西泮 vpa 氯硝西泮 7 缺血缺氧性脑病是引起癫痫持续状态的常见原因 vanrooij 2002 等人观察了56例癫痫持续状态的足月儿 病因为缺血缺氧性脑病者占85 7 在yamamoto 2005 等人的研究中 65例癫痫持续状态的婴幼儿患者 最常见的病因为缺血缺氧性脑病 已有的经验表明 癫痫持续状态的患者 15 地西泮可以完全控制 44 需用苯妥英钠和苯巴比妥联合治疗 yamamoto 2005 等人的研究结果表明 用咪达唑仑和利多卡因控制的有效率分别是72 7 81 3 副作用分别为 7 3 6 3 8 连续部分性癫痫持续状态主要表现为持续数小时 数天 甚至数年的 仅影响身体某部的节律性肌肉收缩 肌阵挛大约每秒钟1 2次 睡眠中不消失 60 左右患者除kojewnikow部分性持续性癫痫发作外 还有其它类型的癫痫 如继发性全面性发作或精神运动性发作 部分患者有不同程度的肌无力 感觉缺失和腱反射改变 治疗 应尽可能寻找病因 对代谢或医源性疾病进行处理 最好的抗肌阵挛药物是丙戊酸 乙琥胺 苯二氮卓类的氯硝西泮 在治疗伴有颞中央棘波的良性儿童癫痫中卡马西平可能有效 kojewnikow部分性持续性癫痫对抗癫痫药都有耐药性 除抗癫痫药外 激素治疗也有指征 cockerell研究的36例患者中 4例患者用激素后缓解 手术切除部份病灶明确的癫痫也是可取的 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑化或异丙酚 4药物选择向病因5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 1作者认为所有se患者在临床发作停止后20 30分钟仍有意识障碍时 应该接受脑电图检查 因为20 的病人在早期治疗后转变成ncse 2有意识 行为 精神异常的患者中进行的调查 17 24 3因此 作者认为对于送入医院有不能解释精神行为异常的患者应考虑ncse的存在 急诊脑电图应作为儿童非惊厥性se诊治的常规方法 四抗癫痫持续状态的药物治疗新趋势 1主张将se分成难治与非难治的se 2非难治的se主张用劳拉西泮代替安定作为se的首选 3难治性癫痫持续状态的主张在重症监护室中进行 首选药为咪哒唑化或异丙酚 4药物选择向病因5强调脑电监护作用 6强调早期治疗 美国一个为期5年的随机 双盲多中心研究发现 全面性惊厥性癫痫持续状态的成年患者从开始发病到在医院开始静脉注射抗癫痫药物的平均时间是2 8小时 在2002年 2004年一项针对英国北部182名年龄在0 16 15 98岁间的癫痫儿童进行的调查显示 在患儿发生的240次惊厥性痫性发作中 频繁发作型的惊厥性痫性发作患儿开始发病后到达急诊科就诊的时间为11 514分钟 平均为45分钟如果患者发病后 一定要等到进医院后才开始用药 无疑将延误患者的治疗 有研究显示 痫性发作持续60分钟以上者与痫性发作后未即时进行院前治疗有关 1 安定直肠用药 1 用量 1991年国外推荐用量是按0 3 0 5mg kg计算地西泮剂量 最大剂量不超过10mg lancet杂志2005年推荐的治疗方案是 6 12月婴儿 2 5mg 1 4岁儿童 5mg 5 9岁 7 5mg 10岁以上 10mg 2008年英国apls推荐用于儿童急性强直 阵挛发作时的直肠给药剂量为0 5mg kg 2 用法 用表面涂有润滑油的2ml玻璃或一次性小注射器插入直肠3 5cm 然后注入药物 可推入1ml的空气以保证注射器内全部药物注入 推药后注意捏紧肛门处5分钟以上 痫性发作仍未控制时可以在5分钟后重复给药 如果痫性发作开始15分钟内就给药治疗 近80 的痫性发作可以被终止 如果发病时间超过15分钟 则有效率为60 另外 早期用药还可能减少痫性发作的复发 注意 由于涉及患者的隐私 最好不在公共场所使用 直肠有两个静脉丛 直肠上静脉丛 经门静脉注入肝脏 直肠下静脉丛经直肠下静脉和髂内静脉回流到下腔静脉 与体循环连接 所以经直肠给药时药物不能注入太深以便药物从直肠下静脉迅速吸收进入全身循环 同时避开肝脏的首过效应所导致的药物减效 以达快速起效的目的 直肠给药只能是临时 短期使用 以终止痫性发作 不能使用过于频繁 而且对于长期服地西泮的患者 为安全起见 最好不要再从直肠给药 2 经口使用咪达唑仑 健康成人的药代动力学研究显示口含咪达唑仑注射液后5 10分钟内脑电图是就可见到30赫兹的快波 提示已迅速吸收和并作用于中枢神经系统 临床研究显示80 的急性频繁发作的患者的痫性发作可在用药后10分钟内停止 用法用量 咪达唑伦经口腔用药的推荐剂量是小婴儿0 5mg kg 6 12月婴儿 2 5mg 1 4岁儿童 5mg 5 9岁 7 5mg 10岁以上 10mg 使用时可将咪达唑仑注射液2ml 10mg 吸入2ml的塑料注射器内喷入患者口腔粘膜周围 牙龈与颊部间 轻揉颊部 给药后平均6分钟能终止癫痫发作 75 8 患者在10分钟内终止发作 8 在1小时后作复发 39 1 在24小时后复发 不良反应 给药后主要不良反应是呼吸抑制和皮肤瘙痒 3 经口腔使用劳拉西泮 成人口含100ug kg的劳拉西泮 给药后平均7 5分钟能终止痫性发作 75 患者的发作在10分钟内终止 10 患者的发作在24小时复发 四重视癫痫持续状态后的处理 1长期用药的必要性2药物的选择趋势 1 向病因倾斜 2 向广谱倾斜 3 主张用保留率作为疗效评价的新指标 4 重视药物的副作用 病因无发作例数无发作率有效例数有效率1 肿瘤34例61 40例74 2 头伤18例34 6 29例55 7 3 脑血管病26例81 2 29例90 6 4 炎症17例52 18例54 5 5 发育障碍7例50 9例64 6 脑积水4例50 4例50 7 寄生虫14例87 5 14例87 5 8 糖尿病13例59 18例81 8 妥泰治疗继发性癫痫 疗效 四重视癫痫持续状态后的处理 1长期用药的必要性2药物的选择趋势 1 向病因倾斜 2 向广谱倾斜 3 主张用保留率作为疗效评价的新指标 4 重视药物的副作用 拉莫三秦 妥泰 开蒲兰 丙戊酸 四重视癫痫持续状态后的处理 1长期用药的必要性2药物的选择趋势 1 向病因倾斜 2 向广谱倾斜 3 主张用保留率作为疗效评价的新指标 4 重视药物的副作用 保留率成为疗效评价的新指标 单药保留率随时间变化曲线 图4单药控制率随时间变化关系图 图2治疗失败的k m曲线 四重视癫痫持续状态后的处理 1长期用药的必要性2药物的选择趋势 1 向病因倾斜 2 向广谱倾斜 3 主张用保留率作为疗效评价的新指标 4 重视药物的副作用 治疗的目标应该是完全控制惊厥 没有或只有轻微的副作用 保持正常生活方式 fastfacts epilepsyhealthpress 2005 p 38martinbrodie steveschachter patrickkwan 4 1 抗癫痫药物引起的死亡 在2000年英国发现的331例16岁以上成人因重症药源性死亡 不含药物过量和疫苗接种 的病人 抗癫痫药是其最常见病因 死亡的主要形式是肝损伤 丙戊酸 vpa 苯妥英钠 pht 苯巴比妥 pb 卡马西平 cbz 拉莫三嗪 lmg 加巴喷丁 唑尼沙胺 非氨酯 fma 噻咖宾都有引起肝功能损伤的报道 致死性心律紊乱 致死性肝功能损伤 癫痫状态 不明原因的突然死亡 高敏综合征 抗利尿激素不适当分泌综合征 急性胰腺炎 包括dic在内的血液系统损伤 aeds引起致死性心律紊乱是癫痫患者药源性死亡的一个重要原因 可发生于猝死病例 亦可单独发生 kloster 4 和opeskin 5 报道尸解猝死的癫痫患者 发现患者的心肌已有病理性改变 冠状小动脉壁纤维变性 心肌萎缩 心肌纤维变性 白细胞浸润及心传导系统异常 kwon 6 在对178例癫痫儿童死亡的病例研究 发现心律紊乱是儿童死亡的重要原因 其表现为q t间期的延长 一 致死性心律失常 danielsson 2005 等人用细胞学的方法发现抗癫痫药能使心肌细胞的钾离子电流分别减少40 和30 卡马西平 cbz 能使心肌细胞的钾离子电流减少20 另有研究显示苯妥英钠 pht 苯巴比妥 pb 也能通过阻滞k离子通道回返电流 rectifyingkcurrent ikr 导致qt间期延长 去极化时限提前 认为aeds对心肌细胞钾离子电流的影响是导致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因 aeds引起致死性心律紊乱主要发生在cbz cbz有致心律失常的副作用 jacome 1987年 首次报道cbz引起癫痫患者的晕厥和死亡 checchinim 1995 报道1例用cbz的患者在血药浓度正常范围内出现了持续性窦性心动过速 johnson 1997 也报道1例40岁女性 用cbz后出现窦房结功能紊乱 tmmings 1998 研究了14例猝死的病人 其中11例是用cbz 认为cbz所致的致死性心律紊乱是引起癫痫患者死亡的主要原因 persson 2003 等人研究了15例新诊断的癫痫病人用cbz前后的心律变化 发现用药以后 癫痫患者rr间期明显延长 证实cbz能通过影响患者的交感和副交感神经改变睡眠中的心律 引起患者的突然死亡 近期一项临床调查显示 经cbz治疗的患者发生猝死者占猝死患者中的85 死亡原因与心肌功能异常有关 发生机制可能是cbz减慢房室间传导 增加自主神经的交感节律而抑制副交感有关 knight 2003 krahenbuhl 2000 3致死性心律紊乱发生的原因 druschky 2001 用间碘苯甲胍单相ct mibg spect 研究了11例用cbz 11例不用cbz的颞叶癫痫和16例志愿者的心率变异性 heartratevariabilityhrv 发现颞叶癫痫患者的时间频谱变异很大 副交感占优势 并调节功能差 这种心功能的特征容易产生心律异常 癫痫发作后脑干功能抑制易导致低氧血症 这种心功能的不稳定也是产生致死性心律失常的原因 因而timmings等人认为用cbz后引起的q r间期延长和发作引起的短暂性心律及颞叶癫痫对心律影响的共同作用导致了致死性心律失常的发生 cbz引起患者致死性心律紊乱主要发生在两个时期有 1 药物过量nilsson 2002 等人对6880例癫痫患者中的57例猝死 171例对照组进行研究 发现多药治疗 cbz浓度超高 剂量变化太频是猝死发生的三大危险因素 没有进行aeds血浓度监测患者死亡的危险因子是3 7 最后1次血药浓度超过正常的服用cbz的患者比不用cbz者死亡的危险因子是9 5 mise 2005 研究了血浓度与cbz引起致死性心律失常的关系 发现血浓度达到170mmol l时常有致死性心律失常发生 2 突然停药hennessy 在2001 用视频心 脑电图对癫痫患者进行的研究发现在停用cbz前后患者最高和最低心率发生了明显变化 19 认为cbz的停用可使患者睡眠中的交感神经兴奋性增加 引起致死性心律紊乱的发生 sarrecchia 1998 等人也发现在静脉使用pb 2 4天后突然停药可出现pb断戒综合征 病人有焦虑 失眠 节律性震颤等 如果这种现象没有被认识到 并进行正确的处理 随之就会出现高热和突然死亡 rintahaka 1999 回顾分析美国83 94年302例硝基安定治疗的难治性癫痫 发现用硝基安定的死亡率明显高于不用硝基安定者 21例死亡病例中 5例发生在停用硝基安定后 二 肝功能损伤 1毒性代谢产物中毒 2免疫机制 3胆汁淤积胆汁主要在肝细胞内生成 经主动转运 分泌到肝细胞间毛细胆管中 然后通过管状收集系统 毛细胆管 叶间胆管 胆管 总胆管 进行硷化和稀释 当肝细胞的胆汁流机制发生障碍 就可能造成肝内淤胆 抗癫痫药引起肝功能损伤的特征 药物年龄时间预后表现vpa2 62岁1月 7差 cbz1 81岁4天 50天较好 非氨酯 5岁1年内差 pht不定不定较好 pb儿童不定较好 4 临床表现 肝损伤可表现为暴发 普通和亚临床型三类 暴发性肝损伤易发生在用药开始的前3个月 首发症状多为乏力 食欲下降 呕吐 继之有黄疸 发热 数日后出现全身广泛性出血和出血性休克 部分病人有皮疹 多数病人有浮肿 后期出现意识障碍 常在数天内死亡 普通型肝损伤多出现在用药开始的前6个月 约有15 30 的患者出现轻度谷丙转氨酶 谷草转氨酶增高等肝功能异常 伴或不伴临床症状 其产生可能与用药剂量有关 并且大多同时服用其它酶诱导药物 如与pb合用时更易出现 常规的肝功能检查不能发现全部的肝坏死 但肝功能正常者的预后明显好于异常者 由于许多vpa引起的肝坏死在早期肝功能变化不明显 因而konig等人提出常规的肝功能检查不能作为判别有无肝坏死的指标 而肝活检则是判别vpa致肝坏死较为理想的指标 常能发现有显著的肝坏死表现 抗癫痫药肝损伤的预防 需注意下列几点 治疗期间要注意监测各种毒副反应 定期测定血象 胆红素 肝功能 对以往有药物过敏史或过敏体质的患者 用药时应特别注意 对肝 肾病患者 新生儿和老年病人 营养障碍者 药物的使用和剂量应慎重考虑 一旦出现肝功能异常或黄疸应减量或停用 注意抗癫痫药的合理使用 尽量避免同时使用多种抗癫痫药 联合用药时需避免使用化学结构相同 副作用相似的药物 并慎用对肝药酶有诱导作用而同时又具有相互作用的药物 慎用于少年型遗传性共济失调病人合并癫痫发作者 此类病人更易发生肝坏死 koaig报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者 2月后出现肝损伤 停药10天后出现肝性脑病和全身出血 支持治疗4周后死于多器官衰竭 在此之前还有26例类似的报道 肝性脑病 肝性脑病是由肝损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤 其中癫痫的发生率为2 33 此类病人需少用vpa和安定类药物 其可导致致死性肝坏死 pht和卡巴喷丁是相对安全的药 线粒体脑病 有慢性线粒体脑肌病病人出现癫痫和癫痫状态 用vpa治疗数月后可能出现死于暴发性肝坏死 因此 在用vpa治疗前一定要排除线粒体脑肌病的可能 先天性疾病 njoistad 1997 报道1例有精神发育迟缓 注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用vpa治疗4个月后死于暴发性肝坏死 尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基 coa脱氢酶 病因学研究发现两者相关 作者认为遗传性疾病中的癫痫发作用vpa前要注意其特殊性 对这类病人使用vpa一定要进行临床和实验室的监测 chabrol 1994 报道1例用vpa3月后死于暴发性肝坏死的3岁女孩 淋巴细胞检查 肝细胞培养和皮肤纤维细胞的培养都发现病人体内缺乏细胞色素c氧化酶 作者认为是vpa的应用是引起病人死亡的主要原因 肝移植 肝移植病人出现癫痫发作时选用vpa可能因急性肝坏死引起病人死亡 因此 肝移植性癫痫不能用丙戊酸治疗 alpers病 alpers病表现为发育迟缓 难治性癫痫 病理上表现为灰质变性 此类病人的癫痫不能用丙戊酸治疗 schuabe 1997 报道2例病人用vpa治疗 1例5岁发病 用vpa后 8岁死于肝功能衰竭 另1例5岁发病 用vpa6个月后死于肝坏死 认为本病的癫痫发作不能用vpa 肝病 konig在对因vpa致肝坏死死亡的26例病人进行研究中发现14例有不同的肝病 此类病人用丙戊酸治疗其很易伴发的癫痫时可能引起肝坏死因此 肝硬化 乙肝 丙肝等慢性肝病者需慎用vpa 有甲肝者不用vpa是明智的 三 癫痫状态 卡马西平 苯妥英钠 丙戊酸 苯巴比妥过量时都可能出现癫痫持续状态 这种癫痫状态一般情况是耐药性癫痫状态 安定 苯巴比妥等一线抗癫痫状态的药往往无效 碳血灌注可能是挽救病人生命的最好措施 四 猝死 在癫癎患者中 出现突然 出乎意料的死亡称为癫癎患者不明原因的突然死亡 suddenunexplaineddeathinepilepsy sudep 即猝死 wannamaker等 1990 报道的癫癎患者死亡中 猝死的发生率为7 17 是癫癎患者死亡的一个重要原因 但是 癫癎患者的猝死在临床上一直被忽略 即使是神经科医师 亦不够重视这一问题 例如有世界飞人之称的著名短跑运动员乔伊纳就是死于睡眠中的癫癎发作 而非新闻媒体报道的吸毒 由于医师不能预先告知这种情况 一旦发生 家人没有足够的心理准备 从而引发医患纠纷 因而认识这种不能解释的突然死亡是开展癫癎防治所必需的 美国fda成立了一个咨询委员会 咨询委员会制定了癫癎患者不能解释的猝死标准及分类 以评价临床使用药物时癫癎患者不能解释的猝死发生情况 其制定的癫癎患者不能解释的猝死标准为 癫癎诊断明确 有反复发作的病史 在身体健康状况良好的情况下 患者出乎意料的死亡 死亡发生非常突然 通常是数分钟 不会是数小时 最后一次癫癎发作亦是出乎意料或仓促的 有时没有明显的癫癎发作时也可出现突然死亡 死亡发生于日常工作 生活中 如上班时 在家里 睡觉时等 未发现明确的死亡原因 突然发生的心律失常除外 由于心律失常可能是癫癎患者不能解释的猝死的发病机制 除了癫癎状态或发作时外伤造成的死亡 五 高敏综合征 高敏综合征的病人表现为皮肤损伤 内脏损伤 血液系统的损伤 其中内脏损伤是引起患者死亡的主要原因 芳香族的药物都有可能引起高敏综合征的发生 苯妥英钠是最常见的能引起高敏综合征