影像遗传学进展.doc

脑结构与功能的影像遗传学研究进展ABSTRACT Imaging genetics combines multimodal neuroimaging and genetics to detect genetic variation in brain structure and function related to behavioral traits, including psychiatric endpoints, cognition, and affective regulation. This special issue features extensive reviews of the current state-of-the-art of the field and adds new findings from twin and candidate gene studies on functional MRI. Here we present a brief overview and discuss a number of desirable future developments which include more specific a priori hypotheses, more standardization of MRI measurements within and across laboratories, and larger sample sizes that allows testing of multiple genes and their interactions up to a scale that allows genetic whole genome association studies. Based on the overall tenet of the contributions to this special issue we predict that imaging genetics will increasingly impact on the classification systems for psychiatric disorders and the early detection and treatment of vulnerable individuals.摘要影像遗传学（Imaging Genetics）是结合多模态神经影像学和遗传学方法，检测脑结构及与精神疾病、认知和情绪调节等行为相关脑功能的遗传变异。本文综述了该领域的最新研究进展，特别是应用功能磁共振成像（fMRI）在双生子和候选基因方面所取得的新发现。除此之外，还讨论了未来影像遗传学可能的发展方向，这主要包括：更具体的先验假设；多实验室之间磁共振图像测量的标准化；利用大样本量进行多基因甚至全基因组测定及关联分析。基于对该领域的综合探讨，我们预测影像遗传学将会对精神障碍的分类以及易感人群的早期检测和治疗提供产生巨大影响。前言使用现代神经影像技术研究基因变异对活体脑的影响起源于几个较早的实验，例如脑电图波形的遗传学研究1。第一个报道基因变异和现代神经影像学测量结果相关的研究是使用SPECT，发现多巴胺转运蛋白基因的功能变异和与纹状体多巴胺转运蛋白（DAT）的利用率有关2。fMRI作为一种高分辨率、无放射性的成像方法，已成为研究复杂疾病的中间表型，早在1996年，由于fMRI可以检测个体的生理反应，就有人提出fMRI可以用作遗传学研究的表型策略3。因为基因的作用并不在行为水平直接表达，而是通过分子和细胞水平介导大脑的信息处理过程。基因直接涉及负责特异性认知和情绪处理的脑区的发育和功能，基因变异可能与这些特异性神经系统的功能强相关，从而影响他们的行为表现。第一个基于fMRI的遗传学研究是借助一项记忆任务，发现阿尔茨海默症相关基因APOE的变异与正常老年人的海马、顶叶、额前区激活强度有关4， 该文章发表在N Engl J Med杂志上。现在，影像遗传学正在迅猛发展（图1），数以千计的文章相继发表，越来越多的学者开始关注遗传变异是如何影响大脑的结构和功能；在此类研究中，绝大多数是采用磁共振（MRI）作为主要的成像手段5。综述性的文章表明影像遗传学当前主要集中在老化6、早期发育7、执行功能8、情绪调节9和染色体畸变引起的神经行为综合症10等领域。影像遗传学为探索和评估基因多态性对大脑功能及对行为的潜在性作用提供了独特的工具，相关研究业已发现许多常见精神疾病的易感性均有中到高度的遗传倾向，且与某些候选基因有关，例如精神分裂症11、注意缺陷多动症12、抑郁症13、焦虑症14、心境障碍15等。据此，美国国立精神卫生研究所（NIMH）和加州大学自2005年起共同发起了以影像遗传学为主题的国际研讨会并连续举办了六届，该会议旨在评估遗传学和影像学领域新的技术和革新，促进学科融合，推动影像遗传学的发展（/index.htm）。1. 影像遗传学从严格意义上讲，什么是影像遗传学呢？关于这个问题，该领域的先驱者总结如下：影像遗传学是一种遗传关联分析，其中表型不是疾病、复杂症状或者行为，而是对大脑结构（比如体积）、化学作用或者功能（大脑在进行信息处理过程中的生理反应）的测量。它所基于的假设是大脑的结构、化学作用或者功能比外表行为的显著差异更接近于基因功能。相对于基于神经心理学测验和人格测验的表型评价脑功能的传统方法，影像遗传学的优势在于它使得在信息处理或明确的脑区神经化学或完成特定任务的脑网络水平下更直接测量基因的影响成为可能。相比之下，传统的行为测量或测验则更为复杂，它们要受到实验任务、操作水平等的影响，这在一定程度上会掩盖潜在的基因影响6。需要注意的是，影像遗传学不是要取代普通的在复杂症状和行为特征水平基因关联研究；它的目的是补充相关的研究。现在，人们感兴趣的是那些遗传性状影响很小的行为特征，这些性状的遗传学基础很难检测，即使是分子遗传工具得到了巨大改进。大多数自然选择遗留的遗传变异可能在编码蛋白质功能时存在微小的变化，这使得整个神经网络都发生了细微变化。一个复杂行为的变异可能只是因为整个基因链末端的微小变化。我们测量的越接近于神经环路水平，单个基因的影响可能越大。正因为影像遗传学的这一核心理念，遗传变异与大脑反应之间的显著关联在不大的样本量上即能得到16，这样的样本量不适用于对精神类疾病相关的遗传效应的研究。NIH的研究人员17 总结认为，影像遗传学研究需要遵循三个法则：一是要选择合理的候选基因；二是要仔细控制非遗传因素；三是要选择与感兴趣基因有联系的任务范例。对于第一点，含有功能SNPs的基因最为适合，因为其有明确的生物学效应，考虑到该类研究的较大花费和较小样本量问题，最小的候选等位基因频率应该大于20%；最近单倍型的研究前景看好18, 19，因为这种方法可以提供单个样本更多的遗传变异信息，可能更正确的反映基因的生物特性，但也可能降低检验效能，因为样本量变得更小，功能性等位基因的作用也可能被稀释。对于第二点，因为年龄、性别、智商或其它非遗传因素（例如药物、吸烟、物质滥用等）往往影响较大并轻易掩盖基因的微小作用，所以必须控制这些非遗传因素，需要把这些因素作为协变量或至少确定基因型分组间的协变量平衡。由于病人中非遗传因素存在固有的差异（例如药物使用、认知缺陷等），选用正常人群测定遗传效应就成为一种行之有效的策略。最后，影像遗传学要求选用的任务范例必须要激活局限的脑区，产生明显的信号并显示个体差异。最近的任务范例聚焦于特殊行为或疾病状态的相互作用（例如情绪Stroop任务），脱离任务的静息功能磁共振也开始用来研究遗传效应20, 21，尽管静息情况下心理状态能否反映脑功能仍然存在疑问。2. 双生子研究影像遗传学中最基本的疑问在于结构和功能磁共振获得的中间表型的个体差异是否由遗传因素造成的。性状遗传度的准确评估可以应用双生子法得到，该方法比较基因完全相同的受试者（单卵子）的性状相似性与只有一半基因相同的受试者（双合子）的性状相似性。对于脑结构，不管是在整体体积（比如灰质总量，小脑的总大小）22, 23还是局部体积（比如额叶）甚至单个体素水平24-26，双生子法计算遗传度都得到了强有力的证实。例如，双生子脑MRI研究表明成人24 和儿童27大脑结构的变异主要由遗传因素决定，且不同脑区的体积受遗传影响的程度各异，如额叶体积的遗传度高达9095，海马为4049；研究也表明额中回、中央后回等的灰质密度有很高的遗传度，前扣带回、海马、杏仁体的密度受中等程度的遗传因素的影响28。还有研究发现许多脑区皮质厚度的遗传度存在着年龄差异（成人一般高于儿童）29。对于功能磁共振，目前大多数血氧水平依赖（BOLD）激活表型还缺乏可靠性、时间稳定性和遗传度的信息。2009年Science刊发了一篇德国研究人员应用数字记忆任务的双生子功能磁共振研究，指出该类研究须注意四点核心问题，即合适的脑校准、充分的个体差异、较高的可信度以及统计效能30。值得一提的是，一些非遗传因素往往会造成测了误差，比如从功能磁共振信号强度估计脑激活的误差5。这种测量误差在应用这种技术进行复杂数据获取和数据统计分析中是不可避免的，但这也反映了影像遗传学中一个重要假设的差异，即个体之间在任务相关的大脑活动的准确定位几乎不存在差异。标准的方法是聚集在基于解剖图谱预定义的感兴趣区域中的体素之间的信号强度。而这种划分感兴趣区域的方法只有在所有的个体在相同的任务下确定相同的区域。这往往很难实现。做相同任务的个体可能在大脑结构上存在差异，而在执行任务时候也可能会出现意想不到的情况。未来影像遗传学的在方法上的重要进步会是将受遗传因素影响的信号最高强度区域也作为附加性状参与计算。3. 单核苷酸多态性与单倍型单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性。SNP最早由美国麻省理工学院的人类基因组研究中心Lander于1996年提出，是继限制性酶切片段长度多态（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微卫星多态（micro-satellite polymorphism）之后的新一代多态性遗传标记。SNP所表现的多态性只包括单个碱基的转换或颠换，以及碱基的插入或缺失。SNP通常只有1种二等位基因，即在该位置存在2种不同的碱基31。二等位基因有四种不同类型，包括一种转换CT（GA）和三种颠换CA（GT）、CG（GC）、TA（AT）。四种SNP类型在人类中的发生频率不同，最常见的为CT（GA），约占三分之二，其他三种类型发生的频率相同32。SNP多是发生C、T转换，原因是胞嘧啶是甲基化的，它能自发地脱氨基而替换为胸腺嘧啶。据估计，人类的所有群体中大约存在一千万个SNP位点，其中稀有的SNP位点的频率至少有1%。相邻SNPs 的等位位点倾向于以连锁群（blocks）的方式遗传给后代，这样，位于染色体上某一区域的一组相连锁的SNP 等位位点便被称作单体型（haplotype）。大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型（ 每个具有至少5%的频率），它们代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性。对于一个连锁群来说其可能包含有很多SNP 位点，但是只需用少数几个SNPs 就足以特异性地鉴定出该连锁群的单体型模式，而这样的SNPs常被称为标签SNPs（tag SNPs）33-35。最常用的SNP的检测还是依赖实验方法，根据这些方法的原理可以将其分为4种类型。一是根据DNA构象的不同寻找SNP的方法，包括温度梯度凝胶电泳（temperature gradient gel electrophoresis，TGGE）、变性梯度凝胶电泳（denaturing gradient gel electrophoresis，DGGE）、单链构象多态性（single strand conformation polymorphism，SSCP），以及变性高效液相色谱技术（denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC）等；二是基于PCR以及酶切的方法，最常用的是PCR-RFLP和随机扩增多态性DNA（random amplification polymorphism DNA，RAPD）；三是杂交方法，包括等位基因特异寡核苷酸片段分析（allele-specific oligonucleotide，ASO）、基因芯片技术和毛细血管电泳（capillary electrophoresis，CE）等；四是直接进行测序，这是最容易实施的SNP 检测方法，且随着DNA 测序自动化水平的提高及测序成本的降低，直接测序法已越来越多地被用于SNP 的检测与分型。4. 候选基因双生子法尽管很先进，但是仍有先天的局限性。它不能鉴定包含的实际基因，所以现在研究影像遗传学的主流方法是候选基因法。该方法主要是测试基因变异与大脑的结构和功能变异之间的关联性。表1给出了磁共振研究中的部分有潜力的候选基因。应该注意的是这个表是不完全的，只是总结了以前研究提到过的与大脑结构功能或者行为相关的所有基因。4.1 影响神经传递的基因影像遗传学中选择候选基因的方法有很多种。最有效的候选基因是那些参与神经传递、位于基因的编码区或者影响基因剪接或者基因表达区域的基因。这一类基因变异影响着蛋白质的质量和数量，并且他们中的许多都会对神经递质的代谢、释放、重吸收、受体密度和亲和力产生直接的影响。短期的离子通道活动诱导的去极化或者超极化和细胞水平上第二信使诱导的引起长期解剖变化等多重事件活动也受到他们的影响。以儿茶酚胺邻位甲基转移酶基因（COMT）为例，有研究发现多巴胺转运蛋白（DAT）在额前皮质相当少，因此将COMT作为额前皮质里多巴胺有效性的主要决定因素。当COMT基因某一外显子上编码缬氨酸的碱基发生了转换，改为编码甲硫氨酸时（val158met），会产生一种低于正常活性24倍的不耐热蛋白。COMT基因的这种变异直接和额前叶多巴胺信号异常导致的许多疾病联系到一起，包括注意力缺陷多动症、精神分裂症和认知功能老化。也有许多影像遗传学研究发现了某些认知任务，如持续注意、工作记忆和反应抑制，诱导的大脑重叠区域的激活情况与这种变异有关联6, 8。4.2 影响大脑形态和神经发育的基因神经传递并不是功能候选基因的惟一研究起点。儿童早期的认知成熟和老年人的认知下降，其过程有明显的个体差异，而这些主要是受基因的影响。因此，影响大脑形态和神经发育的基因也可以作为候选基因。例如，有学者研究了注意的执行网络的形态学发育，尤其是前扣带回的作用7。发育早期前扣带回位于中线背侧，在向额中线的神经迁移过程中hedgehog、BMP和FGF信号通路的明确作用已经被证实。这些通路的功能变化使得前扣带回发育异常，有可能导致前脑无裂畸形。等位基因的微小变异也会导致前扣带回的结构功能异常，这些都可在脑成像中检测到。这可以指导我们将这些通路中的基因优先作为前扣带回的功能磁共振检查的候选基因。另一个与发育有关的候选基因是影响额前叶灰质体积的DISC1基因36，该基因位于1q42区域，在大脑皮质发育的神经迁移中发挥作用。精神分裂症患者该基因发生了染色体易位，导致苯丙氨酸替代了位于607的亮氨酸。结果发现，相比于携带两个亮氨酸等位基因的受试者，那些携带一个或者更多苯丙氨酸等位基因的受试者在额上回和前扣带回的灰质明显减少。有趣的是，携带苯丙氨酸的受试者存在更严重的幻觉，并且幻觉的程度和左侧额上回体积存在显著的负相关。以上发现表明神经发育中的基因对于由MRI检测到的大脑结构变化也是很有意义的，并且这种变异可能最终是由基因变异和临床结果共同作用的产物。然而，正如先前所述，许多临床疾病如注意力缺陷多动症、精神分裂症和自闭症会反映不同的过程，比如，很有可能许多不同的等位基因共同作用产生了相同的性状。单个疾病基因只会对大脑结构和整体功能产生很小的影响。要找到这种基因需要研究同种的参与者或病人，比如他们来自同一家谱或者相同的隔离群体。4.3 多基因和上位效应随着研究的深入，候选基因法开始探索基因之间的相互作用，从更深层次解释基于磁共振数据的性状变异。这些作用可能是叠加的，还可能是交互的（也称为上位效应）。有学者研究了同一通路中基因的叠加作用37, 38，借助负性情绪面孔范例，表明5-羟色胺能的两个关键基因，5-HTT和TPH2对豆状核和杏仁核的BOLD活性表现出叠加作用。2008年有学者对相同通路中两个基因的上位效应给出了实例39。他们在计算酒精依赖个体的海马体积，并对大脑萎缩做了修正后，检测了谷氨酸受体基因（GRM3）六个SNP和COMT的三个SNP对海马体积的交互影响。他们检测了90种双基因等位联合效应，并引入了一种新的方法避免多次检测问题。结果表明在长期接触酒精的受试者中，只有这两种基因特定的等位基因联合才会引起了海马的体积减小。应该注意的是所有这些上位效应如果经过传统关联方法修正的话，结果可能就不会显著了。5. 未来进展到目前为止，影像遗传学这一新领域已经得到广泛的探索。相比于精神遗传学的行为性状的候选基因研究，如果样本量合适，重复效果好并且缺少直接假设，那么影像遗传学中的候选基因方法的限制要更少一些。当同时检测多个基因及他们之间的相互作用，假阳性的出现也会进一步提高。我们相信，未来如果以下三方面得到改进，可以很好降低这些问题：1） 候选基因研究应该探索更特定的假设；2） 使用功能磁共振的原则是同一实验室内部使用相同的方法测量不同的任务，跨实验室使用先前研究的相似任务；3） 提高样本量使得可以进行整个基因组关联分析。5.1 先验假设大多数候选基因研究都选择了与各种行为疾病更相关的任务来研究神经系统，比如儿童注意力缺陷多动症的反应抑制或者焦虑症的情绪面孔。然而，这些关联检测往往具有两面性。我们所期望的主要或加性作用并不能特别表达，而同一个基因的研究有时候会检测到同一基因里不同的位点。这和NCI-NHGRI研究组的40的意见相悖，他们认为可重复性不仅指基因，也包含基因里的各个位点。在神经水平，基因型不同的组间只能看到BOLD信号的激活状态不同，而不是BOLD反应的方向和幅度。并且，感兴趣区划分方法也只能宽泛地表达。从长远来看，这也是不可取的。在实验以前，我们应该做出明确的预测，比如特定的基因型在固定的感兴趣区域或网络中可以引起特定的活性变化（增强或降低）。神经水平的这种预测并不是简单的事情，因为某一区域的活性增强可以有很多不同的甚至是相反的解释。认知任务中增强的局部功能磁共振活性可能意味着相比于那些做得差的参与者，他们有效地激活必要的脑区来执行任务，也可能意味着他们不比别人做得好，但是需要更强的活性来降低大脑的工作效率。接受强烈情感刺激引起的减弱的功能磁共振活性可能以为这些参与者没有充分参与情感过程，也可能是他们的脑活性本来就非常高，需要降低反应的幅度。准确的BOLD反应依赖于感兴趣区域划分方法的结构方式，如神经元种群的数量和准确的连接方式（树枝状分支、兴奋平衡性和抑制性突触），而这些本身就受遗传变异的影响。虽然这样，如果我们能对突变等位基因的作用提出更直接的假设，影像遗传学会得到更大的发展。5.2 标准化获得更有效结果的另一种方法是检测可以反映同一心理活动的不同任务的基因型效应。例如，许多任务都可以参与抑制控制（如GoNogo 任务、Stroop任务、Simon任务、Flanker任务），一定程度上他们都激活相同的脑结构。如果在这些任务中等位基因对激活脑区都有显著影响，将会提高基因效应的置信度。对于情绪处理，在负效价的任务中，比如消极词语、生气或害怕的面孔、令人生厌的图片（蛇/蜘蛛、灾难、暴力），等位基因对杏仁核和额前叶内侧皮质活性的影响也应相互一致。由于先前研究存在很多差异，我们更希望各个实验室能在任务协议上达成统一标准。结构成像已经存在了很好的标准化模型。例如阿尔茨海默病神经影像中心（ADNI，）为获取包括病人在内的老年人的纵向磁共振图像和PET图像，制定了一套统一的标准，并建立了一个公开的数据库。类似的措施有助于功能磁共振研究的发展。在遗传学领域，荟萃分析已经成为检测微小效应基因的主要手段。5.3 样本量样本量当然是越大越好，当在一个单独的研究中检测多个候选基因，增加样本量是必要的。作为经验法则，认为检测一个单独基因最少需要10个受试者，对于频率较小的等位基因，这就需要更大的样本量来包含这种特殊基因型。应该注意的是10个受试者只是fMRI研究中所需要的最小量，而不是进行有效分析所需要的数量。对于多基因，推荐使用基于有效分析得到的样本量（可以参照/GxE），即使只有两个基因，做不到这一点，结果有时也是谬误的。例如，要检测含有叠加效应（假设基因1的最小频率为0.25；基因2为0.20）的两个基因的遗传效应，为了获得80%（=0.05）的统计效能，而每个基因的决定系数至少是4%，则需要150个受试者进行MRI扫描。如果相互作用解释方差的另外2%，则需要350个受试者才能达到80%的统计效能。目前，fMRI研究的迅速发展使得可以对脑图像进行全基因组关联分析。其中一项研究包含了705个中风和痴呆患者41，均进行了结构MRI扫描和认知测试，并检测了70,987个常染色体的SNPs。结果发现灰质总体积、局部脑体积、脑室体积和白质的体积都存在显著相关性。基因内部或附近的许多SNP并没有像预想的那样与脑体积相关（如CDH4和CNTN5基因）。同时，先前研究过的与脑体积相关的基因也得到了证实（如NGFB，NRG1，SORL1，PRNP，NTRK2基因）。这项研究展示了全基因组SNP数据的两个用处，也验证了一些先前研究过的与大脑结构功能相关的基因，并检测了一些全新的基因。Framingham只研究了70,987个SNP。基因分型成本的大幅下降也使得个体全基因组分析的基因数提高到五十万甚至一百万。因此，典型的全基因组分析需要高达250万的SNP才能产生可信的基因型。这样就产生了影像遗传学中的一种情形：几百万的基因变异与灰质白质内的成千上万的体素及激活大脑多个系统的一系列认知任务进行全排列7。在这个总体中，多重检验的修正方法就成为很大的问题。5001000个受试者的20,000个体素与500,000个SNP的关联会产生令人难以置信的结果。其中有些会反映真实的生物活动，但我们相信更多的会是无意义的。另一方面，多重检验的严格控制也会破坏有些存在的关联。一些创新的方法的提出也是需要的，像Puls在2008年提出的方法39。幸运地是，许多fMRI研究已经严格控制了第一类错误。最近的一片文章指出在脑成像研究中使用的多重校正方法如基于高斯随机场的FEW方法和FDR方法得到的假阳性也许也是合理的42。他们选了与精神类疾病无关的720个SNP（其中492与大多认知行为也无关），并测试了他们与1）超过两百万个体素的灰质2）全脑或预先选择的感兴趣区域内在N倒退或面部情绪任务中24,048个体素的BOLD反应之间的关联。如果基因表型的影响超过任一体素的修正值，这个SNP就被认为是阳性的。这个研究中SNP的数量在5%的实验误差下的假关联也是可以接受的。这表明影像遗传学里面的修正p值往往也代表正相关。总结综上所述，影像遗传学是一门令人兴奋的科学。人们总是尝试着去了解大脑功能和结构的遗传变化。这一领域现在有许多分支。更好地了解大脑功能和结构的遗传变异，可以帮助我们同时从基因、大脑和行为水平对精神类疾病进行更好的分类，而不是仅仅依靠表现性状。这有助于易感患者的早期检测及选择更好的治疗方法。我们希望，这些研究可以带来这些疾病的治疗方法的进步，从而减轻给这些家庭所带来的痛苦。附图表图1. 影像遗传学有里程碑意义的研究概述：改自“Imaging genetics-days of future past”17。表1. 先前研究提到的基因，改自“Imaging the genetics of brain structure and function”5。基因位置相关疾病相关文献Apolipoprotein E（APOE）19q13.2痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Amyloid precursor protein (APP)21q21痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Presenelin 1 (PSEN1)14q24.3痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Presenelin 2 (PSEN2)1q31-q42痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Sortilin-related receptor (SORL1)11q23-q24痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Klotho13q12痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Prion Protein gene (PRNP)20pter-p12痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Insulin-like growth factor (IGF-1)15q26.3痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Death associated protein kinase 1 (DAPK1)9q34.1痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Fragile X mental retardation 1 (FMR1)Xq27.3智力低下Bearden et al. (2008)Lim domain kinase 2 (LIMK1)7q11.23视觉空间认知Bearden et al. (2008)Neurofibromatosis type 1 (NF1)17q11.2视觉空间认知，执行功能Bearden et al. (2008)D-amino acid oxidase activator (DAOA)12q24双向性障碍；精神分裂症Bearden et al. (2008)Dystrobrevin binding protein 1 (DTNBP1)6p22.3双向性障碍；精神分裂症Bearden et al. (2008)Multiple ankyrin repeat domain 3 (SHANK3)22q13.3自闭症Bearden et al. (2008)Guanine binding protein, b1L (GNB1L)22q11.2精神分裂症Bearden et al. (2008)Neuregulin (NRG1)8p22-p11精神分裂症；双向性障碍Greene et al. (2008);Bearden et al. (2008)Reelin (RELN)7q22精神分裂症Greene et al. (2008);Dystrobrevin-bidning protein 1(DTNBP1)6p22.3精神分裂症Greene et al. (2008);Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1)1q42精神分裂症的阳性症状，工作记忆，Szeszko et al. (2008)注意，额叶灰质体积痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Brain derived neurotrophic factor (BDNF)11p13痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)Sonic hedgehog (SHH)7q36前扣带回发育Fossella et al. (2008)7-Dehydrocholesterol reductase (DHCR7)11q12-q13前扣带回发育认知缺陷Fossella et al. (2008)Patched (PTCH1)9q22.3前扣带回发育Fossella et al. (2008)Zinc finger protein of cerebellum 2 (ZIC2)13q32前扣带回发育Fossella et al. (2008)Gli-Kruppel family member 2 (GLI2)2q14前扣带回发育Fossella et al. (2008)Tachykinin 1 (TAC1)7q21-22抑郁症Fossella et al. (2008)Catechol-O-methyl transferase (COMT)22q11.21-q11.23痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)精神分裂症Greene et al. (2008);Bearden et al. (2008)工作记忆Greene et al. (2008);反应抑制Greene et al. (2008);情绪控制Aleman et al. (2008)Dopamine B-hydroxylase (DBH)9q34持续注意Greene et al. (2008);工作记忆Greene et al. (2008);MonoAmine Oxidase A (MAOA)Xp11.23执行注意中的ACC激活Fossella et al. (2008)Greene et al. (2008);杏仁核/腹内侧活动或孤僻症Aleman et al. (2008)Dopamine receptor D1 (DRD1)5q35.1酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)Dopamine receptor D2 (DRD2)11q23执行注意中的ACC激活Fossella et al. (2008)Dopamine receptor D3 (DRD3)3q13.3酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)Dopamine receptor D4 (DRD4)11p15.5执行注意中的ACC激活Fossella et al. (2008)反应抑制Greene et al. (2008);Dopamine transporter (DAT1, SLC6A3)5p15.3酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)注意缺陷Greene et al. (2008);工作记忆Greene et al. (2008);精神分裂症Greene et al. (2008);反应抑制Greene et al. (2008);Tryptophane hydroxylase (TPH2)12q21.1反应抑制Greene et al. (2008);执行控制Reuter et al. (2007)杏仁核/腹内侧活动Canli et al. (2008);Aleman et al. (2008)Serotonin transporter (5-HTT, SLC6A4)17q11.1-q12痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)前扣带回体积和激活Fossella et al. (2008)Greene et al. (2008);杏仁核/腹内侧活动，焦虑症Aleman et al. (2008)抑郁症Canli et al. (2008);Serotonin 2a-receptor (5HT2a)13q14-q21痴呆或年龄相关的认知下降Mattay et al.(2008)持续注意Greene et al. (2008);文字记忆表现Reuter et al. (2008)Serotonin receptor type 3 (HTR3A)11q23.1-q23.2杏仁核/腹内侧活动Aleman et al. (2008)Glutamate receptor, NMDA 1 (NR1, GRIN1)9p34.3酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)Glutamate receptor, NMDA 2 (NR2B,GRIN2B)12p12酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)注意缺陷Greene et al. (2008);Glutamate transporter 1 (GLT1, SLC1A2)11p13-p12酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)Glutamate receptor 3 (GRM3)7q21.1-q21.2酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)额前叶和海马功能的认知检测表现Mattay et al.(2008)Glutamate receptor, metabotropic 7 (GRM7)3p26.1-p25.2额前叶的工作记忆功能Blokland et al. (2008)Choline transporter (CHT1, SLC5A7)2q12抑郁症Aleman et al. (2008)Cholinergic receptor a-pp 4 (CHRNA4)20q13.2-q13.3持续注意Greene et al. (2008);Cannabinoid receptor 1 (CNR1)6q14-q15社会奖惩反应Aleman et al. (2008)Kidney and brain expressed protein (KIBRA)5q35.1工作记忆和海马在回忆时的激活Mattay et al.(2008)Period 2 (PER2)2q37.3酒精依赖或酒精相关症状Puls et al. (2008)参考文献1.Vogel F, Schalt E, Kruger J, Propping P, Lehnert KF: The electroencephalogram (EEG) as a research tool in human behavior genetics: psychological examinations in healthy males with various inherited EEG variants. I. Rationale of the study. Material. Methods. Heritability of test parameters. Hum Genet 1979, 47(1):1-45.2.Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Lee KS, Linnoila M, Weinberger DR: Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum. 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