执着追求胆石病的预防.doc

执着追求胆石病的预防外科理论与实践2005年第10卷第4期执着追求胆石病的预防张圣道.韩天权(上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所.上海关键词:胆结石;遗传学;综合预防中图分类号:R657.42文献识别码:A文章编号:1007.9610(2005)04029903胆石病预防的必要性胆囊结石的类型多数以胆固醇为主要成分,目前是世界范围的常见病,西方国家的胆囊结石病发病率普遍较高,文献报道为15%20%t.以往我国的胆石病以胆色素结石为主,上世纪8090年代起开始出现转变.1992年上海地区第2次胆石病调查显示胆囊结石病占全部胆道结石的78.9%,胆固醇结石占83.8%21.1986年国内两份大样本自然人群调查,胆石病发病率分别为8.2%(天津)和4.4%(上海)31.2000年上海地区的人群调查显示胆囊结石病的发病率增加到8.5%,70岁以上年龄组达26.0%【,发病率已接近西方国家水平.胆囊结石的治疗以手术为主.1743年Petit在切开腹壁脓肿引流时,错误地打开了胆囊,却由此开创了手术治疗胆囊结石的历史.以后又从胆囊造瘘发展到胆囊切除术.近百年来,胆囊切除术一直是治疗胆囊结石的金标准.1987年.法国Mouret施行首例腹腔镜胆囊切除术(LC),此后迅速走向全世界,并以创伤小,病人恢复快的特点取代了传统的开腹胆囊切除术.临床治疗的进展使人们认为胆囊结石病(简称胆石病)已通过胆囊切除术和LC得到解决.但实际情况并非如此.美国每年行胆囊切除术超过750000例人次.所花费用达80100亿美元.由于国内人口众多,相比国外而言.胆石病病人的绝对数和治疗费都是极其惊人的.LC虽然创伤小和住院时间短,受到医师和病人的欢迎与肯定,然而其并发症的发生率却相当高,所产生的胆管损伤特别难以治疗.并发症的发生和治疗胆管损伤的难度都远远超过开腹胆囊切除术.傅培彬教授【7l早在上世纪80年代初就高瞻远瞩地指出,胆石病不是单纯依靠手术能解决的问题,出路在预防.此后不久,胆石病的预防就得到国际同行的关注.1987年第?述评?一届国际胆石病会议明确了胆石病的三级预防概念:一级预防针对有成石倾向但尚未成石的高危人群;二级预防是防止无症状胆石病人出现临床症状和并发症,阻止胆石病人从无症状向有症状的转变;三级预防着重胆石病非手术治疗后的复发.上世纪末的第三届国际胆石病会议再次将胆石病的预防作为会议重点81胆石病预防的可行性研究我们首先以动物模型探讨胆石病预防的可能性.研究显示,高脂饲料导致仓鼠成石率为82%,恢复正常饲料后,不但胆汁胆固醇饱和指数从1.5降至0.5,而且动物胆石量也明显减少,47%的仓鼠胆石消失.该实验说明胆汁胆固醇饱和指数的增加与成石相关.胆石的类型受饲料成分的影响,同时提示改变饮食结构可预防胆石形成.表明预防的可能性.研究胆石病高危人群的预测始终是我们工作的重点,因为这是实现一级预防的基础.早期研究发现.从血清胆汁酸可以预测胆汁中胆汁酸及胆固醇饱和指数【1ol.进一步对胆石病易患人群的筛选方法进行了探讨】.在理论研究的同时.我们在上海地区建立了首个预测基地:1991年对该基地开展胆石病高危人群的预测研究.采用年龄,体重指数,血清生化以及胆囊收缩功能指标建立了预测胆石病高危人群的Logistic回归模型.随访2年,该模型预测的准确性为71%.初步证实了预测的可行性【12】.1997年.我们在上海近郊和郊区又分别建立预测基地.并优化预测模型(第二代预测模型).随访研究资料显示.准确性达到79%(23/29)t】,表明上述指标的预测具有一定的稳定性.随着胆石危险人群的年龄增加,新生胆石病人的增多,该预测模型的准确率会进一步提高.这些结果坚定了我们对胆石病预测的信心.胆石病预防的明天10多年的预测研究虽然取得了一些成绩.但所能达到的预测准确性还不能令人满意.预测的准确性主要受预测指标的影响.目前大部分预测指标是生化和胆囊功能方面,而生化指标容易受环境因素影响.下一步的工作是,一方面需要扩大预测基地人数,以验证所建立的预测模型的效果:另一方面要寻找与胆石病发生更密切的指标,希望继续提高预测的准确性遗传学指标可能与胆石病发生的关系更密切.早在19世纪中叶,一名法国医师就提出胆石病具有遗传性.1966年,McConnell通过对家系,双生子及胆石病病人亲属的发病率研究,也提出相同的观点,认为是多基因遗传病I-41.胆石病易感基因可反映胆石病的遗传性.目前胆石病易感基因的研究集中在肝脏脂类代谢调节酶(HMGCoA还原酶,CYPTA1),肝脏脂蛋白受体(SRB1,LDLR),肝脏和小肠的脂类转运体(ABC家族),肝脏脂类代谢调节因子(核受体家族)以及胆囊收缩的激素和受体(CCK,CCKR)等方面ll5J.这些基因研究都是通过经典的医学知识,对可能会引起胆石病的基因逐个检测,属于候选基因法.但胆石病易感基因远不止这些,也不是所有的基因对每例胆石病人都起作用,所以候选基因法有一定的局限性.定位克隆法不同于候选基因的研究策略,其不是从基因功能到蛋白质结构,再到核酸序列的技术路线,而是先通过遗传学方法,将疾病相关基因定位在染色体的某个区域,然后从该区域找出相关基因.1992年Patel等I.63运用这种方法,将型糖尿病的一种特殊类型,MODY的相关基因定位在20号染色体长臂20q13.11区域内.随后精神分裂症,银屑病,鼻咽癌等易感基因也相继被定位.定位克隆研究胆石病相对滞后,直到1995年才由Paigen等通过成石易感小鼠的研究,发现至少有2个基因与胆石病连锁,其中一个位于2号染色体区的D2Mitl1与D2Mit66之间,命名为Lithl基因i.在随后的研究中又发现小鼠4,6,9,10,17,19和X染色体上存在胆石病性状连锁位点ll21.我们在1999年开始胆石病易感基因定位研究,通过对12个胆石病家系的连锁分析,发现9号染色体D9S1682位点与胆石病密切连锁,该区域内NR2B1和ABCA2可能是胆石病的候选基因,分别参与肝脏和小肠对脂类代谢的调节及运输118.对104例具有家族遗传倾向的胆石病病人和300例健康对照者进行线粒体单倍型分析,发现东亚地区人群特殊的B4b单倍群与胆石发病具有显着相关性.携带B4b单倍型的个体患胆石病的概率明显增高119.与生化指标相比,基因指标具有相对恒定的特点.对候选基因进行单核苷酸突变检测,得到与胆石病相关的突变基因为预测指标,并结合流行病学指标,将有可能提高胆石病的预测准确性,这也就成为研究第三代预测模型的方向.以候选基因为目标开发新药,将有助于胆石病高危人群的预防.虽然胆石病的预测和预防工作尚在起步阶段,但只要我们执着追求胆石病的预防,肯定可以作出有意义的成绩参考文献】1KratzerW,MasonRA,KacheleV.PrevalenceofgallstonesinsonographiesurveysworldwideJ】.JClinU1一trasound,1999,27(1):1-7.2张圣道,韩天权.胆石病的流行病学【A.见:黄志强,张圣道,刘国礼,等主编.当代胆道外科学M.上海:上海科学技术文献出版社.1998.249260.3黄耀权,张宪文,廖贻彤,等.天津自然人群胆石发病率普查与胆石症易患因素的研究【JJ.天津医药,1991,19(1):2024.4施维锦,姜广杰,谢敏,等.上海地区健康人胆石发生率的调查报告【J1.中华消化杂志,1989,9(2):105.5叶忻,王保钢,项晓宇,等.上海江湾地区成年人胆囊结石发病情况调查J】.肝胆胰外科杂志,2003,15(1):283O.6NakeebA,ComuzzieAG,MartinL,eta1.Gallstones:geneticsversusenvironmentJ.AnnSurg,2002,235(6):842849.7傅培彬.目前我国胆道疾病的研究方向J】.中华消化杂志,1982,2(1):1-2.8韩天权,蒋兆彦,张圣道.胆结石成因研究进展(附第三届国际胆石病学术会议介绍)J】.中国实用外科杂志,2001,21(2):123?125.【9HanT,ZhangS,JiangZ,eta1.RelationshipbetweendietandgallstonesinhamstersJ】.JShanghai2ndMedUniv,1988,2(1):2430.1O韩天权,张圣道,傅培彬.胆囊胆汁固醇饱和度预测的可能性【JJ,中华外科杂志,1990,28(5):285288.11】汤文洁,韩天权,张圣道.胆囊结石易患人群筛选方法的研究【J】.上海医学,1994,17(8):446?449.(下转第305页)外科理论与实践2005年第10卷第4期围外还有些问题值得商榷.首先应加强对胆道恶性肿瘤的认识及警惕,对影像诊断技术的改进,肿瘤基因诊断的研究等以提高早期诊断率.加强各胆道外科中心的协作,规范及统一诊断分级标准,扩大根治的范围及其适应证,禁忌证充分利用我国病例资料丰富的特点,争取在较短期内通过前瞻性多中心RCT的分析,拿出令人信服的资料来评?305?估手术效果.目前除少数胆道外科中心外,不宜盲目开展扩大根治手术.广大农村及基层医院多数仍是接受传统手术及减黄治疗.对这类手术及其他抗癌辅助治疗仍有必要研究及探索以选出最佳方案.(收稿日期:20050530)(本文编辑:王晔呜)(上接第300页1【l2韩天权,张圣道,陈胜,等.用Logistic回归模型预测胆固醇结石易患人群IJJ.中华消化杂志,1995,l5(6):3l33l6.【l3韩天权,蒋兆彦,陈胜,等.胆固醇结石病高危人群预测的进一步研究IJJ.中华医学杂志,2001,81(16):l0l0一l0l1.【14CareyMC,PaigenB.EpidemiologyoftheAmericanIndiansburdenanditslikelygeneticoriginsIJJ.Hepatology,2002,36(4Pt1):781-791.【15LammertF,CareyMC,PaigenB.Chromosomalorganizationofcandidategenesinvolvedincholesterolgallstoneformation:amurinegallstonemapIJJ.Gastroenterology,200l,120(1):221-238.【16PatelP,LoYM,HattersleyA,eta1.Linkageanalysisof【l7【18【l9maturityonsetdiabetesoftheyoungwithmicrosatellitepolymorphisms.NolinkagetoADAorGLUT2genesintwofamilies【JJ.Diabetes,1992,4l(8):962967.KhanujaB,CheahYC,HuntM,eta1.Lithl,amajorgeneaffectingcholesterolgallstoneformationamonginbredstrainsofmice【J.ProcNatlAcadSciUSA,1995,92fl71:77297733.秦俭.韩天权,袁文涛,等.胆囊结石病家系9号染色体基因定位研究fJJ.中华肝胆外科杂志,2004,10fl11:729731.张宇,牛振民,韩天权,等.线粒体827位点SNP与胆囊结石病易感性关系的研究IJJ.外科理论与实践,2005:l0f41:338341.(收稿日期:20050622)(本文编辑:王晔鸣)中华医学会第15届全国外科学术会议征文通知经中华医学会批准.中华外科学会主办的第l5届全国外科学术会议将于2005年lO月l215日在山东省济南市召开本次会议将以外科肿瘤综合治疗和腹部大器官移植为主题全面检阅2001年第l4届全国外科学术会议后普通外科领域临床及基础研究情况.会议将邀请大陆,港台及国外着名专家就外科领域基础与临床进展,外科医师培养,外科医师与法律等话题作专题演讲.本次会议将致力于进一步规范外科疾病临床诊疗行为,推进外科医师的规范化培养,服务于国民卫生保健事业,促进外科医师队伍的法制建设.征文内容:外科基础f休克,感染,创伤,营养,监护),甲状腺和乳腺,胃肠,肝,胆,胰,脾,血管及腹壁等普外科领域常见病,多发病的预防,诊断,综合治疗进展,普外科领域新?简讯?技术,新方法应用经验及新理论,新概念等.征文要求:未公开发表的论文.请寄3500字以内的全文及800字以内的摘要打印稿各一份,摘要应包括目的,方法,结果和结论,请附上软盘.不投摘要者将不能收