药 化 论 文

精品文库药 化 论 文抗心律失常药的研究进展学生姓名：吴 彬学 号 级：10级化学班序 号：10 号学 院：化学化工学院 摘 要最近几年，心律失常因其较高的发病率和死亡率，越来越多地受到人们的重视。目前，抗心律失常药物在转复心律失常方面显得有些力不从心。虽然多数心律失常不能用抗心律失常药物治愈，但是抗心律失常药物（antiarrhythmic drug, AAD）治疗仍有着不可替代的作用。世界心律失常发病率极高，研制疗效好，副作用低的抗心律失常药物迫在眉睫。本文分类了介绍各类抗心律失常药物的药理作用和药效学，综述了近年来各类抗心律失常药物的发展局限，以及其新的研究进展。关键词：心律失常 抗心律失常药物 AbstractCardiac arrhythmia in recent years, because of its high morbidity and mortality, is being more and more peoples attention. Currently, anti-arrhythmic drugs on converting arrhythmia has somewhat out of puff. Although most arrhythmia cannot use anti-arrhythmic drugs to cure, but anti-arrhythmic drugs (antiarrhythmic drug, AAD) treatment still has an irreplaceable role. The high incidence of arrhythmia, good curative effect, side effects of low anti-arrhythmic drugs is imminent. Classification was introduced in this paper all kinds of pharmacological action and pharmacodynamics of anti-arrhythmic drugs, all kinds of anti-arrhythmic drugs in recent years were reviewed the development of limitation, and its development direction. Keywords: arrhythmia anti-arrhythmic drugs 1 概 述1.1心律失常及其发病机制 在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康1。据统计，中国每年约60万人死于心源性猝死2，其中90以上由室性心动过速(简称室速)、心室颤动(简称室颤)、心房颤动(简称房颤)等恶性心律失常所致。而美国每年约39万人死于恶性心律失常3。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因，大约占室速和室颤发生的654。此外，心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因，近80严重心力衰竭患者存在室速和室颤5。房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率，可使中风危险性升高45倍。冲动形成障碍可见于异位节律点自律性增高和后除极和触发自律性。正常时窦房结自律性最高，窦房结释放的神经冲动通过心脏传导系统传递到整个心脏，全面控制心脏的活动。这些心脏传导系统神经细胞、房室结及心肌细胞等都具有一定的自律性，正常情况下这些细胞的自律性较低，在窦房结冲动的抑制下并不产生冲动。但当这些潜在起搏点自律性增高或窦房结功能障碍时，就可导致冲动形成一场，出现心律失常。这些具有自律性的心肌细胞在后除极期由于振荡性去极化可以引起可扩步的动作电位，而产生异常冲动发放，触发自律性。冲动传导异常包括传导减慢和传导阻滞，如房室结传导阻滞或房室束支传导阻滞，这种传导阻滞可以由于副交感神经过度兴奋而引起。另一种常见的传导异常是折返形成，指一个冲动沿着环形通路传播，返回到其起源的部位，也是引起心律失常的重要机制之一。1.2 抗心律失常药的发展进程在抗心律失常药物的作用方面通常有两点目的，一方面是减轻心律失常可能产生的症状，如心悸以及由于持续心律失常造成的心肌缺血，心衰或栓衰症等。另一方面则是降低猝死率，总死亡率，延长患者的寿命。6现有的抗心律失常药物主要根据是否阻滞Na+，K+或Ca2+通道的活性及是否阻滞肾上腺能受体予以分类的。常用者为Vaughan Williams 分类法，但这一方法是建立在人为药物浓度对正常心脏组织的电生理效应的基础上的，有一定局限性。实际上这类药物的作用非常复杂，还受组织类型，动物种属，急慢性损伤的程度，心率，膜电位及细胞外环境的粒子构成等影响。很多药物还有其他方面直接或间接作用，如对血液动力学，心肌代谢及自律神将传导等的作用。有些药物生成的活性代谢产物，可产生与母体药物不同的作用。同类药物不一定具有相同的作用，如溴苄胺，索塔罗而和乙胺碘呋酮之间区别很多而不同类药物如IA与IC类药物却可有类似作用，互相重叠。7在健康心肌纤维离体试验中所获结果通常反映的是抗心律失常药物的特征。Vaughan Williams 分类尽管有局限性，但是由于其已经广为了解，成为学术交流的便捷手段，因此依旧广为引用。根据此分类方法，抗心律失常药物分为四类：类药物主要作用为阻滞钠通道；类药物为受体阻滞剂；类药物主要作用为延长心脏复极期；类梼杌为钙通道阻滞剂。临床上应用最早的抗心律失常药可能是Ia类药物奎尼丁，1918年开始用于临床，以后相继有其他I类药物问世，Ib类药物乙吗噻嗪，Ic类药物问世较晚，在80年代前后用于临床。目前，I类药物包括Ia，Ib，和Ic类，已有数十种之多。类药物60年代开始合成，类药物，类药物大体在70年代应用于临床。长期以来I类抗心律失常药物在心律失常方面扮演了重要的角色。80年代以来，随之医学工程，实验技术的发展，在心律失常的发病原理，抗心律失常药物的作用机制方面有了许多新的认识和新的概念。如膜片钳技术的进步和应用，使建立在药物对正常心肌电生理效应为基础的传统的抗心律失常药物分类受到挑战，提出了抗心律失常药物的调节受体学说，认为药物通过结合离子通道受体而发生作用，并受通道状态或典韦的调节，从而阐明了抗心律失常药物治疗中过去难以解释的问题，也为抗心律失常药物在临床上的合理选择和应用，提供了理论依据。尽管心律失常的介入性治疗有了长足的进步，但广大病人仍然要以药物治疗为主，而且大系列随机临床试验方法的引入，药物检测技术，电生理试验方法的开展和完善，新的抗心律失常药物的不断问世，使心律失常的药物治疗仍然成为临床的主要和基本治疗措施。1.3 抗心律失常新药临床应用的局限性 虽然传统的各类抗心律失常药物依然是治疗心律失常的主流药物，自CAST试验的研究结果发表之后，明显限制了抗心律失常药物的临床应用。如急性心肌梗死后的室性心律失常，Ic类抗心律失常药物治疗虽然有效，因临床试验证实可增加远期死亡率，已不建议选用。胺碘酮作为抗心律失常药物已30余年，自19世纪90年代后，该药的地位逐渐被多项临床试验所确立，在美国和欧测占抗心律失常药物处方的13，在拉美占70左右。我国自20世纪80年代初应用胺碘酮以来，医师在应用中也积累了丰富的临床经验8。但是美国2005年版的医师用药参考(PDR)中仅仅收录了该药的片剂，适应证为“折返性心室颤动(室颤)、折返性血流动。而此10年前(1996年版)的PDR不仅收录了胺碘酮片荆，还收录了胺碘酮注射剂，注射剂应用的适应证则为“治疗和预防复发性室颤和血流动力学不稳定的、难治性室性心动过速(室速)”9。由此可见胺碘酮虽能够有效控制这类心律失常，但是由于其不良反应，是临床医师对其药效和安全性产生歧义的结果。 近年来新研发的、被临床应用公认的抗心律失常药物不多，仅多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibuitlide)C5等少数类抗心律失常药物得到公认。这类药可用于转复房颤、心房扑动(房扑)，但由于其会延长动作电位，增加更多种类心律失常的可能性。同时这类药物也通过延长兴奋恢复的时间，可产生兴奋折返，致新的心律失常发生。如索他洛尔，由于不清楚其有效性到底有多大归功于B受体阻滞的特性。当心率慢时QT间期延长更明显，可产生治疗期望的相反作用。美国FDA批准该药仅用于“治疗生命受到威胁的室性心律失常患者”。我国20世纪90年代从毛莨科黄花乌头的块根关白附子中提取的关附甲素，已进行的临床研究显示关附甲素能有效终止阵发性室上性心动过速、治疗室性心律失常，并未观察到有延长QT间期的作用。进行了一些基础研究，从其细胞电生理研究来看。该药似乎可以归类为I类抗心律失常药物(改良的Vaughan Wilams分类)。但是出于附子含有多种生物碱类，对心血管系统有多重作用，包括强心、升压、对p受体及仅受体兴奋作用等；公元前73年公元前49年汉书已有记载，将其作为剧毒药物用于谋杀。实验证实口服02 mg，即可产生中毒症状，甚至引起室颤、心源性休克而死亡，因此古往今来，对它的使用都持慎重态度。所以像关附甲素这样、具有我国自主知识产权的抗心律失常药物，临床应用还需要我国的医师首先认可、积累经验、临床推广，再走出国门。1.4 抗心律失常药的发展方向据统计数据表明：在世界发达国家中约有720万心脏病患者患有心律失常，美国患病人群约占30%，每年原发性发颤住院者为21.5万人，继发发颤已经超过140万人次。我国心律失常患者约占0.9%，患者人数超过1000多万。随着我国进入老年化社会后，心血管病发病率的快速上升，心律失常发病率相应增高，完善抗心律失常药物的产品结构，重视这一市场的开发已经迫在眉睫。吡西卡尼（pilisicainide）是一类新的Ic类抗心律失常药物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治疗。可以促进心房颤动复律，减少阵发性心房颤动大发作。13在新药中，最耀眼的是赛诺菲-安万特公司14的决奈达隆，它是一种不含碘的新型抗心律失常药物,它可以阻断多种离子通道,目前多个临床试验已证实其在治疗心律失常方面的作用,且不良反应较小。但尚需进一步试验判断它相对胺酮抗心律失常作用的优劣。15国际上，抗心律失常药物的研究方向主要有，对胺碘酮的结构进行改造，新的类药物，Ikur阻断剂，缝隙连接增强剂等方向。抗心律失常药物治疗理念一直在变化，但制定规范化治疗是唯一途径;新的理念和证据要通过转化医学的方法落实到具体患者中去。我国的国情决定了任何政策都必须考虑到巨大的人口和经济发展情况；抗心律失常药物的研制十分艰难，资金消耗巨大，我国这方面的基础又很薄弱，所以估计我国近年拿出具有自主知识产权且为国际学术界和药品管理当局接受的新药前景不甚乐观。所以，结合我国国情制定抗心律失常治疗策略，应用扶持加强我国企业在抗心律失常药物领域方面的地位显得尤为重要。值得庆幸的是，我国发布抗心律失常药物治疗指南后，临床诊疗用药方案将逐渐调整。具有I类活性的第类抗心律失常药物新药将陆续进入临床，并推广应用，新药伊布利特，多非利特将加入竞争之列，并与“胺碘酮，索塔洛尔，普罗帕酮”占据高端市场，任然有较大的发展空间。162 抗心律失常药物的分类 根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，一般可将抗心律失常药分为四类，分别为：类-钠通道阻滞药，其中有A、B、C三个亚类。A类为适度阻滞钠通道，代表药物有奎尼丁等；B类为轻度阻滞钠通道，代表药物有利多卡因等；C类为明显阻滞钠通道，代表药物有氟卡尼等。类肾上腺素受体阻滞药，代表药物为普萘洛尔。类选择地延长复极过程的药，它们延长APD及ERP，代表药物有胺碘酮等。类钙拮抗药，代表药物有维拉帕米等。10 2.1 类药物 2.1.1 类抗心律失常药类抗心律失常药物应用历史最为悠久，曾经是抗心律失常药物的中流砥柱。20世纪80年代之后一系列的临床试验显示，类药物虽可控制器质性心脏病、心力衰竭患者并发的心律失常，但可增高死亡率。这些试验结果给类药物的应用前途投下了暗影，使其应用受到了限制。2.1.1.1 奎尼丁(A类) 1918年Frey率先使用奎尼丁治疗各类心律失常。之后50年间奎尼丁曾经是临床广泛应用最重要的抗心律失常药物。近年来由于一些新型药物的开发和应用，奎尼丁已是“名存实亡”，大有被废弃之势。著名心电生理学家蒋文平提出应重新使用奎尼丁11。这是因为：奎尼丁确实是一种非常有效的药物，对房颤复律、难治性室性心律失常均有显著的疗效；最近奎尼丁又有新的适应证。研究显示，奎尼丁对Brugada综合征有效，对短QT综合征可能有效；奎尼丁的不良反应可以预防。 近年对奎尼丁的研究表明，小剂量奎尼丁除阻滞钠通道外也阻滞IKr(延迟整流钾外流快速激活通道)，而且主要作用于M细胞(位于心外膜下深层与心内膜之间中层心室肌细胞)，使M细胞的APD延长，对心外膜和心内膜下心肌的APD不延长，造成QT间期延长，跨室壁复极离散度(TDR)加大，容易促发TdP。加大奎尼丁用量，阻滞IKs(延迟整流钾外流缓慢激活通道)，心内膜和心外膜下心肌的APD均延长，M细胞晚钠内流受到抑制，APD反而有所缩短，虽造成QT间期延长，但跨室壁复极离散度反而缩小，不易诱发TdP。临床上奎尼丁晕厥多见于应用小剂量治疗初期。加大剂量可避免TdP的发生11。2.1.1.2 普鲁卡因胺(A类) 口服普鲁卡因胺已很少使用，因长期服用可引起红斑性狼疮综合征。当前临床主要采用普鲁卡因胺静注治疗诊断不明的宽QRS心动过速。因其可终止室速发作；并可抑制旁路传导，终止预激性宽QRS心动过速(预激伴房颤、逆向传导型房室折返性心动过速)发作；对室上速伴室内差传，普鲁卡因胺也可能有效，因可抑制房室传导，可使房速、房扑的心房活动(P波、F波)显露，从而做出正确诊断.2.1.1.3 利多卡因(B类) 利多卡因曾是临床应用最广的B类药物，是急性心肌缺血、梗死并发室速的首选药物，并用于急性心肌梗死早期预防室颤的发生。利多卡因作为急性心肌梗死预防用药已肯定无益，因其虽能降低室颤的发生率，反而增高死亡率。对急性心肌缺血、心肌梗死并发的室速，新的治疗指南推荐首选胺碘酮，次选利多卡因，因胺碘酮疗效更为肯定，副作用少。ACLS复苏指南对无脉搏室速室颤、心脏停搏复苏也推荐应用胺碘酮。临床观察显示，静注胺碘酮往往不能立即终止室速发作，但可明显减慢室速频率、改善血流动力学。若胺碘酮使用450600mg(150mg34次)后仍不能终止室速发作，可考虑换用利多卡因。另外，对获得性长QT综合征并发的多形性持续性室速，静注硫酸镁无效，可考虑加用利多卡因3。2.1.1 类抗心律失常药物的作用机制能阻滞心肌细胞膜快钠通道，抑制4相Na+内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除极和减慢传导。其中A类药物还能明显延长复极过程(APD，DRP)，且不同程度地抑制K和Ca2+的通透性，因而有膜稳定作用。A类药物对室上性心律失常的疗效较好。B类对Na+内流抑制较弱，对传导的影响较轻，对K外流有促进作用，能缩短复极过程，且以缩短APD更显著，有膜稳定作用。B类药物对室性心律失常疗效较好。C类对Na+内流抑制明显，对0相除极的传导抑制较重，对室性心律失常作用较强。22 类药物22.1 类抗心律失常药受体阻滞剂虽属于类抗心律失常药物，但作为抗心律失常药物临床应用不够广泛。2004年欧洲心脏病学会(ESC)提出受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗的基础用药，引起临床广泛的重视。受体阻滞剂对以下类型心律失常有显著疗效，应作为首选药物：特发性长QT综合征并发的TdP及其他类型室性心律失常：特发性长QT综合征因劳累、情绪刺激等交感兴奋诱发的TdP及其他类型室性心律失常。一般先静注，然后口服。受体阻滞剂的使用方法:安全性。COMMIT试验显示，我国急性心肌梗死患者85以上能够耐受美托洛尔(倍他乐克)负荷量15mg。近年研究表明，多数急性心肌梗死和快速性心律失常患者能够耐受0.1mg/kg的普萘洛尔(心得安)和0.2mg/kg的美托洛尔。但对合并中重度心衰患者应避免静注受体阻滞剂：收缩压100mmHg、心率60次/min者应慎用静注受体阻滞剂，若静注受体阻滞剂，应低于负荷量，并应严密观察。药物选择。各种阻滞剂达到受体完全阻断时(心率5060次/min)，疗效大体相似。对快速性心律失常，除具有内源性拟交感活性的受体阻滞剂(如醋丁洛尔)外，均可选用。临床常用的有美托洛尔、阿替洛尔等。给药方法。对急性心肌梗死或急性快速性心律失常患者，如无明显血流动力学障碍，均可静注受体阻滞剂(一般选用美托洛尔)，可酌情使用负荷量(0.2mg/kg)或低于负荷量(0.2mg/kg)。负荷量一般分3次静注，每次剂量不超过5mg(缓慢静注5min)，每次剂量间隔5min。低于负荷量的剂量也应分次静注，方法同前。根据病情变化，可随时调整补充剂量。急性快速性心律失常静注受体阻滞剂后，或慢性快速性心律失常患者需口服受体阻滞剂，常用制剂为美托洛尔25100mg/d，阿替洛尔50200mg/d，普萘洛尔40240mg/d，分23次口服，根据病情及心率调整剂量。长期服用受体阻滞剂者如无特殊原因不应随意停药。必须停药时也应逐渐减量。突然停用受体阻滞剂可引起“停撤反应”，可能诱发血压升高、心肌缺血，在冠心病患者有时可能诱发急性心肌梗死。22.1 类抗心律失常药物的作用机制 能阻断心脏的受体，对抗儿茶酚胺类对心脏的作用，降低窦房结、房室结和传导组织的自律性，减慢传导，延长动作电位时程和有效不应期。对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的心律失常效果较明显。近年的研究发现，交感神经过度兴奋，儿茶酚胺与心肌细胞膜的受体相结合后，通过一系列的酶促作用，可使与磷酸化相关的Ca2+、Na+、K+离子通道构型发生改变，使其通透性发生变化，导致Ca2+、Na+内流增强，K+外流增强，可引起以下有害结果：心房/心室肌自律性增强，促发异常自律性(包括触发活动)的形成；不应期缩短、传导改变促使折返性心律失常的形成；室颤阈值降低。受体阻滞剂竞争性与受体相结合后，能够逆转交感神经兴奋对离子通道的不利作用：减少Ca2+内流(类药物作用)、阻滞Na+内流(I类药物作用)和K+外流(类药物作用)，所以受体阻滞剂可以说是兼有I、类药物的抗心律失常作用。23 类药物23 .1 类抗心律失常药物 20世纪90年代，CAST研究表明，类抗心律失常药可能增加心肌梗死后高危患者的病死率，抗心律失常药的研究有从类转向类的趋势。不同的类抗心律失常药物的药代动力学和电生理机制不尽相同，现介绍几种有代表性的药物。23 .1.1 索他洛尔(sotalol) 为第1代类抗心律失常药物，在电生理方面兼有类和类抗心律失常药物作用。sotalol既可口服，也可静脉用药。sotalol在临床应用较早，ESVEN试验表明，在防治VTVF猝死上sotalol优于I类药物，在控制心律失常再次出现上也优于I类药物，但因其较易引发Tdp，故在国内很少应用。23 .1.2 ibutilide 为第2代类抗心律失常药物，是甲磺酸酯衍生物，结构与索他洛尔(sotalol)相似。其在10-9molL浓度水平时，能激活慢的内向钠电流，这一作用是其他类抗心律失常药物所没有的，因此具有更强的快速转复房扑、房颤作用。机体对该药清除率较高，且与肝脏血流相匹配，静脉给药后，其浓度呈指数形式下降，半衰期为212h，平均6h，主要以母药形式代谢。该药有明显的首过效应，因此不宜长期口服。23 .1.3 chromanol293B 该药是被报道的第1个通过阻滞cAMP来调节钾离子通道，并间接影响氯离子转运的化合物。本品对豚鼠和人心肌细胞上的IKs具有选择性抑制作用，而对其他离子流，如IKr、INa和ICaL(L型钙离子流)均无影响。本品可以频率依赖性地延长APD和ERP，即刺激频率增加时，APD和ERP延长明显；而刺激频率减慢时，APD和ERP延长程度下降。本品尚处于研发状态，并未投入临床使用。23 .1.4 amiodarone 为第1代类抗心律失常药物，含碘苯呋喃衍生物。该药具有高度脂溶性，吸收后广泛分布于脂肪、肌肉、皮肤、内脏等各种组织，因此它的清除半衰期极长(平均60d以上)，代谢产物为去乙基胺碘酮(DEA)，亦具抗心律失常活性，在肝内合成，分布于全身各脏器。amiodalone口服要达到体内平衡需要很长时间，因此为缩短起效时间，必须给予较大负荷量，一般在2周内10g左右，维持量200400mg/d；静脉给药快速纠正心律失常时，通常给药模式150mg/10min静脉注射，1mg/min静脉滴注6h，随后0.5mg/min18h或数天、数周。amiodarone借助其广的抗心律失常谱，低的促心律失常作用，并且适用于器质性心脏病和(或)心功能不全者，已成为目前治疗各类快速性心律失常指南所推荐的一线药物。但它的心外副反应不可忽视，故在使用中应严格掌握适应证，注意剂型和剂量的选择，并加强随访。23 .1 类抗心律失常药物的作用机制主要延长心房肌、心室肌及传导组织的动作电位时程和有效不应期，对自律性无明显影响。根据近年的研究表明，无论何种类抗心律失常药物，其共同的药物作用机制均为特异性地延迟整流性钾电流，包括快速激活钾电流(IKr)、缓慢激活钾电流(IKs)、延长心肌动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)，有效地终止各种微折返，因此能有效地防颤和抗颤。其对心房的作用比对心室更明显，如伊布利特(ibutilide)对心房的作用是心室的10倍，提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效。新类抗心律失常药物对窦房结、心肌收缩力无影响，对血流动力学无明显影响12 结 论研发新的抗心律失常药物，曾经是许多制药企业和科研人员努力的方向。目前尚未解决研发新的抗心律失常药物瓶颈问题，新上市的抗心律失常药物由于临床安全性的限制，极大地影响了抗心律失常药物像其他系统疾病治疗药物一样的迅速发展。而且抗心律失常药物新药研发的时间是漫长的，比如20世纪90年代文献报道了JIV519细胞水平的研究结果，至2003年才有动物实验的研究结果引。虽然制药企业与临床医师都希望能够研发出安全、有效、易于获得的抗心律失常新药，但是这不是一件容易的事情。而且抗心律失常药物治疗理想目标是实现个体化治疗，随着生物科学技术的不断发展，通过对药物基因组学的研究，对于药物基因组学与获得性长QT综合征(LQTS)的认识已有清晰的共识。希望做到预知药物剂量、个体化治疗，推动人体生物医学的根本发展还要有很长的时间。参考文献1姚艳，浦介麟，基因多态性与心律失常，中国心脏起搏与心电生理杂志J，2008.22(2) 2杨宝峰药理学M第6版北京：人民卫生出版社，2005：208-220 3中国心脏起搏与心电生理杂志编辑部，中国生物医学工程学会，心脏起搏与电牛理分会心脏猝死的防治建议J中国心脏起搏与心电生理杂志，2002，16(6)：401-414 4Rosamond W，new KFriday G，et aHeart disease and stroke statistics-2007 update：a report from the Ameficsn Heart Asseciation Statistics Committee and Stroke Statistics SubcommitteeJCirculation，2007，115(5)：e69一e171 5Janse MJElectrophysiological changes in heart failure and their relationship to arthythmogenesis1Cardiov