易栓症抗凝治疗指南.ppt

易栓症抗凝治疗指南 安徽省立医院血液科吴竞生 易栓症定义 由于遗传性或获得性抗凝蛋白 凝血因子 纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致的易发生血栓栓塞的疾病状态 易栓症涉及多学科 对其深入研究 将使临床上 原因不明 的 尤其是年轻的血栓患者得到明确诊断与治疗 易栓症的分类 遗传性 基因突变 获得性抗凝蛋白缺陷抗磷脂抗体综合征抗凝血酶at缺陷 1965年 蛋白c缺陷 1981年 恶性肿瘤 trousseau综合征 蛋白s缺陷 1984年 凝血因子增高老龄凝血因子缺陷pnh pdmfvleiden创伤与围手术期fii20210a妊娠与产褥期异常纤维蛋白原血症征制动 经济舱综合纤溶蛋白缺陷避孕药 激素异常纤溶酶原血症tpa缺乏pai 1增加代谢缺陷高同型半胱氨酸血症多为幼年发病 反复发作 有血栓家族史 vte amultifactorialdisease acquired genetic mixed transient vte riskfactors purpurafulminansinanewbornwithhomozygousproteincdeficiency fvleiden突变揭示西方白种人dvt的重要发病机制 october23 200027 yearoldwomandiesfrompulmonaryembolismshortlyafterarrivalatheathrowairport aftera20 hourjourneyfromaustralia theguardian 23 10 2000 airtravelandvte annualincidenceofdvt whites0 8 1 2x1000hongkongchinese0 16x1000liuetal hongkongmedj2002 rateratio vswhite africanamericans1 27 1 07 1 51 hispanic0 60 0 54 0 67 asians pacificislanders0 26 0 22 0 30 whiteetal anninternmed1998 idiopathicorsecondary 静脉血栓栓塞症的流行病学 venousthromboembolism vte 总人群中vte的年诊断率西方国家 0 5 2 1000 中国大陆 无大规模调查的流行病学数据 中国香港 0 167 1000中国人vte发生率低于高加索人 近10年国内杂志发表的有关vte的文章数目 vte的遗传性危险因素 高加索人群中 最常见的遗传性危险因素为 三种抗凝蛋白缺乏 蛋白c 蛋白s和抗凝血酶缺乏vte患者中的检出率10 15 两种基因突变 因子vleiden突变凝血酶原g20210a突变vte患者中的检出率 50 dvt患者抗凝蛋白缺乏情况 高同型半胱氨酸血症定义为高于对照组90 或 95 百分位水平 dvt患者中高同型半胱氨酸血症 vte遗传性危险因素 抗凝蛋白缺乏 其他 未明 apc r geneticdefect apc r fvleiden 中国汉族人群 高加索人群 其他 未明 抗凝蛋白缺乏 遗传性抗凝血酶缺乏症 i型 家系 先证者反复双下肢肿痛 活动受限 多普勒彩色超声 左髂静脉 双侧下肢静脉血栓 实验室检查 at a at ag mg l 先证者4597母亲4296弟弟43109姨母46114姨表妹47121参考值80 120215 360其他家系成员at a和at ag均在正常值范围内 at基因外显子59833t a无义突变 tyr363stop 中华血液学杂志 2006 27 9 598 2001guidelineondiagnosisandtreatmentofptethesocietyofrespiratorydiseaseschinesemedicalassociation clinicalsuspicionofpte ventilationandperfusionscancompressionultrasoundvenographyd dimer confirmationofpte hctpaorcontrastpaifnecessary anticoagulanttherapy fibrinolytictherapyifindicated exclusionofptefellowupifnecessary riskfactorscreen hctpa helicalctpulmonaryangiography 易栓症的治疗 一 病因 如肿瘤 aps二 外科 手术 滤网三 替代治疗 at pc ps浓缩物或重组制品四 抗凝五 抗血小板六 溶栓七 中药八 预防 肝素的使用和监测 目前肝素仍然是应用最为广泛的抗凝药物 lmwh安全 给药方便 有效和副作用小等特点正逐渐取代普通肝素而成为主要的抗凝药物 进展 合成的戊糖fxa抑制剂 fondaparinux 预防和治疗血栓机制尚未完全清楚 但与其他常规药物相比具有多项优势 英国血液学标准委员会 fibrin fibrinogen prothrombin thrombin fva fx fxa fviiia fixa thrombin antithrombin complex fxa antithrombin complex antithrombin heparinorecheparansulphate anticoagulant anticoagulant tf fviia antithrombinanticoagulantpathway tf viia x ii iia antithrombinanticoagulantaction at 肝素的化学特性 药用肝素是从猪或牛的黏膜组织提取 由硫酸化葡萄糖胺和己糖醛酸以1 4糖苷键交连成 平均分子量13 000 l5 000 抗凝活性180 220iu mg 普通肝素 用化学法 亚硝酸或加碱水解 或酶法 肝素酶 通过解聚作用获得 生物学活性取决于分子量 约3000 5000 抗凝活性取决于特定的戊多糖序列 与抗凝皿酶结合并使其活化 特定序列在肝素中占l 3 lmwh由于解聚作用含量更少 lmwh 抗fxa活性需特定的戊糖序列 分子量1700 抗f a活性需18个双糖组成的短链 分子量5400 lmwh抗fxa活性 抗f a活性 钙盐 速避凝 总抗凝活性较钠盐低 lmwh药理学特点抗因子 a作用更强 其抗f a与抗凝血酶活性之比例为4 1 而标准肝素为1 1 抗f a活性与其抗血栓能力密切相关 而抗凝血酶活性与用药后的出血并发症有关去除了部分与血小板结合之部位 诱发hip 及功能障碍者相对少见用量较小 对at的依赖性较低 且不诱发at下降 治疗dic具有特别重要意义钙盐 速避凝 总抗凝活性较钠盐低 肝素标准化应用指南第七届美国胸内科医师协会 accp 会议 2006 建立lmwh国际标准化的检测方法 1986年 抗fxa活性和抗f a活性来定义低分子肝素的抗凝活性 在英国 lmwh已经取代普通肝素而成为临床首选 最近推荐戊糖fondaparinux预防髋骨骨折和全髋 全膝关节置换术后血栓 应首先评估患者是否有静脉血栓形成的危险因素 根据危险因素的分级决定是否需要预防治疗根据患者的具体情况决定抗凝剂的种类 时间及剂量 患者风险 患者本身的凝血功能来评估其发生血栓或出血的可能疾病风险 患疾病导致血栓和出血的危险因素肝素风险 各种肝素制剂的剂量 有效性及发生出血的可能预防dvt考虑结合其他一些非药物治疗 手术 滤网 临床各科血栓性疾病的抗凝治疗指南 骨科手术 较大的骨科择期手术肝素预防骨科术后血栓形成的作用肯定 meta分析 普通肝素降低了骨科术后约2 3亚临床 临床dvt和pe的发生率 致命性pe的死亡率下降21 一致通过在髋 膝关节替换术首选lwmh髋关节手术也可用凋整剂量的普通肝素 不推荐asa 疗效差 膝关节置换术不推荇asa和普通肝素 手术后预防 7 lo天 高危患者可延长 大的择期骨科手术推荐lwmh或fondaparinux 7 10天 a级 髋关节骨折dvt和致命性pe风险比全髋 膝关节替换术高 推荐 预防剂量的fondaparinux和lmwh a级 下肢管形石膏制动者dvt危险性较高 预防剂量lwmh b级 神经外科 神经外科相关性出血后果较为严重 肝素对此类患者的抗血栓作用还不肯定 肝素和lwmh能降低静脉血栓的风险 但同时也可能引起大出血 建议 物理方法 如弹力袜加压治疗预防血栓 非手术患者 血栓发生 外科手术 支持用lmwh理由 出血风险 肝素诱导血小板减少的发生率 revent研究 3700例中危患者50001udalteparin 14天dvt下降45 推荐 具有高危因素的非手术患者应用lwmh预防血栓 a级 肿瘤lwmh治疗静脉血栓的肿瘤患者可延长生存期 机制不清 除临床实验外 不推荐为抗肿瘤药物 妊娠与产褥期 肝素和lmwh不能通过胎盘 可选择用于预防和治疗妊娠相关性静脉血栓 bcsh和皇家妇产科医学院 rcog 妊娠与产褥期预防治疗血栓指南1 推荐lmwh bid方案 无需频繁检测 有条件测抗fxa调整剂量 2 用药早期计数血小板 避免延误肝素诱导的血小板减少的诊断 lmwh用于健康妊娠妇女预防血栓时罕见 3 非妊娠 静脉血栓患者 抗凝治疗6个月 妊娠 血栓 6个月 妊娠早期 静脉血栓 无其他危险因素 抗凝6个月后 减至预防剂量 4 开始进行体力活动 不能增加肝素剂量 需由医师制定进一步的治疗和检测方案 下肢深静脉血栓 dvt 和肺栓塞 pe 肝素能降低致命性pe和dvt复发率 lmwh与肝素同样有效 但hip低 推荐 dvt首选lwmh a级 普通肝素 首剂5000u 75u kg 18u kg iv gtt 测aptt qd 调整剂量 2 4h 重复aptt 可将相同剂量分2次 a级 pe先溶栓 然后肝素 脑静脉窦血栓形成 普通肝素治疗脑静脉窦血栓有效 肝素治疗组死亡率接近0 治疗剂量 25000 65000u aptt时问延长2倍 最初几天即能观察到症状的改善 颅内出血不是治疗的禁忌症 没有lwmh治疗脑静脉窦血栓的数据 推荐 脑静脉窦血栓患者用普通肝素 使aptt时问延长2倍为标准治疗量 b级 如用lwmh 常规治疗量 c级 腹腔内静脉血栓 抗凝治疗用于腹腔内静脉血栓目前还没有足够的证据 肠系膜 门静脉和肝静脉血栓通常用抗凝治疗 急性血栓 可给予肝素治疗 慢性血栓 单独口服抗凝剂 也可选择普通肝素或lwmh 手术后 较低剂量肝素5000 7500u q8h 标准治疗剂量肝素 可明显改善预后 脾静脉血栓 很及时发现 并且发现时常不需抗凝治疗 推荐 腹腔内静脉血栓患者应当用肝素治疗 普通肝素可采取较低剂量或标准治疗剂量 使aptt时间延长至正常值2倍 lwmh用常规预防或治疗剂量 c级 浅静脉血栓 目前还没有证据表明需要使用肝素抗凝治疗 如单用华法令 需谨慎给予较低的负荷剂量 5mg 因为可能出现与华法令相关的短暂高凝状态 pc ps 如果给肝素后则可随后使用较高剂量的华法令 普通肝素和低分子肝素无区别 动脉血栓栓塞药物 溶栓和抗血小板药物 同样经常使用肝素外科手术 动脉血栓栓塞 药物 溶栓和抗血小板药物 同样经常使用肝素外科手术 心肌梗死 急性且无禁忌症者 一线治疗asa和溶栓 推荐 所有心梗都必须接受抗凝治疗 除非有禁忌症 具有高危因素的患者最初48h内使用普通肝素 随后持续性抗凝治疗 普通肝素 lmwh或华法令 高危因素 前壁q波心肌梗死 严重左心室功能紊乱 充血性心力衰竭 系统性栓塞或肺栓塞病史 超声心动图提示附壁血栓的证据 心房颤动为预防静脉血栓 都应普通肝素或lwmh至病情稳定 推荐 所有心梗患者都应当使用lmwh预防血栓 a级 系统性或肺栓塞的高危患者最初应静脉给治疗剂量的普通肝素 a级 溶栓治疗的患者最初48h内静脉予治疗剂量的普通肝素 急性冠状动脉综合征 非st段抬高 非q波心梗和不稳定性心绞痛 治疗剂量的普通肝素降低心梗或死亡的风险 推荐 除asa外 同时用肝素或lwmh 也可用血小板膜糖蛋白 b a的抑制剂 冠状动脉血管成形术术前和术后静脉给肝素 24h aptt监测 冠状动脉旁路移植术不常规使用肝素治疗 中风 少数研究 肝素对急性缺血性中风有益 综合评价 普通肝素或lmwh均无益处 益处被出血抵消 尤其是颅内出血 推荐 应评估中风者静脉血栓危险并给予预防血栓治疗肝素或lmwh 标准预防剂量 弥散性血管内凝血 dic 引起dic的原因和病情严重程度不同 选择合适的治疗方法困难 不常规使用肝素 但如下情况可考虑使用 滞留的死胎综合征 巨大血管瘤 实体瘤 急性早幼粒细胞性白血病 atra使多数m3无需用肝素 败血症 胎盘早剥或肝脏病引起的dic通常不使用肝素 原则上首选普通肝素 因为患者有高危的出血风险 病情反复较快 通常剂量肝素就能控制病情 倾向小剂量 500u h 5 10u kg h 标准剂量l5 20u kg hr 肝素的禁忌症 血友病和其他的出血性疾病血小板 60 l09 l 有hip史消化性溃疡 食管静脉曲张新近的颅内出血严重的高血压 重肝 肾衰 严重外伤新近的神经外科和眼部手术 腰麻和硬膜外麻醉时不能用治疗量肝素 有过敏史者 肝素副作用 骨质疏松症 长期使用肝素 是否肯定导致症状的骨质疏松症的风险还不清 长期抗凝应选lmwh 出血 普通肝素半衰期短 可被鱼精蛋白纠正 剂量 1mg鱼精蛋白能中和80 lou普通肝素 给药后15min起效 重组fv a 能逆转fondaparinu在健康志愿者抗凝作用 肝素剂量的监测监测肝素的抗凝强度是必要的 尤其治疗急性静脉血栓时 确保发挥最大的抗凝效果 避免出血的风险 肝素治疗剂量的监测 普通肝素 aptt目标值为正常aptt的1 5 2 5倍为安全性和有效性范围 lmwh aptt不敏感 且不能用于剂量的监测 抗fxa检测 但有缺点 制备过程中降低了抗f a和抗fxa的活性 不同制剂的lmwh存在差异 不能用相同抗fxa比较 抗因子 a作用更为重要 抗血栓机制还不完全明了 不单独依赖抗f a和抗fxa活性 第四次国际肝素标准年会制定lmwh监测标准 但目前有证据表明夸大了抗fxa活性 低估了抗f a活性 在此前提下 用抗fxa活性监测lmwh预测出血并发症价值较低 推荐如果需要监测 抗fxa活性发色底物法 采用使用的lmwh或who推荐的lmwh标准品 皮下给药4 6h检测抗fxa活性峰值 第四次国际肝素标准年会推荐 1 预防剂量的普通肝素 无需监测 2 预防剂量的lmwh 无需常规监测 3 抗fxa活性 可用于监测药物的蓄积和肾衰患者过度用药的风险 4 治疗剂量的lmwh 无需常规监测 5 用aptt监测常规剂量的普通肝素 用当地的标准决定aptt比值 6 lmwh治疗检测抗fxa活性在特殊情况下能提供药代动力学信息 严重肾衰 肥胖患者 婴儿 新生儿和妊娠妇女 7 建立实验室抗fxa活性监测标准很重要 但预测出血风险价值有限 口服华法令 维生素k拮抗剂 应用指南英国血液学标准委员会 bcsh 2006年第3版 适应征静脉血栓栓塞 vte 大多数vte 口服vka除癌症 vte lwmh vka抗凝强度 防止vte复发血栓发生率有明显的剂量效应 prevent eiate 华法令组4年血栓发生率inr2 52 5 inr1 9 2 07 5 未用华法令组20 inr2 5和1 75的出血发生率无差异 建议 vte二级预防 长期口服vka 目标inr2 5 极高危出血 低强度抗凝治疗 inr1 75 近期有过大出血 出血的危险未纠正 反复过度抗凝 inr 8 0 维生素k 凝血因子逆转 vka抗凝时间 相对复发危险率初次vte 3个月0 45 6周0 79短期 1个月 服抗凝后复发率大出血 华法令2个月3 7 0 安慰剂6 0 0p 0 5口服抗凝4 6周 一年内复发率 2倍 结论 一过性危险因素诱发vte抗凝时间不应该3个月降至1个月 推荐最佳抗凝疗程vte a级 1b度 1个月 小腿vte a级 1b度 6周 近端dvt或pe a级 1b度 3个月 暂时危险因素和复发危险低的vte3个月 特发或持续危险因素 6个月 遗传性易栓症 目标inr2 5 推荐抗磷脂综合征 apl vte pe a级 1b度 目标inr2 5如inr2 0 3 0仍复发 inr3 5 电复律 l998bcsh 非风湿性房颤 目标inr2 5 建议准备电复律目标inr为2 5 近来的研究 电复律前inr 2 5 血栓栓塞0 779 电复律前inr 2 5 7例 或没有检测 2例 时 9 756例血栓栓塞 作者指出电复律时目标 nr应 2 5 推荐 电复律前3周和电复律后4周inr2 5 b级 3度 为尽量避免因当天目标inr低而取消电复伴 复律前可inr3 0 人工心脏瓣膜第7届美国胸科医师协会 虽比第一代瓣膜血栓栓塞频率低 但仍需vak 抗凝强度是出血危险的决定因素 推荐了解瓣膜类型和位置情况 目标inr见下表特定瓣膜类型位置目标inrbileafk主动脉瓣2 5tiltmgdisk主动脉瓣3 0imleaflet二尖瓣3 0tiltmgdisk二尖瓣3 0cagedball cageddisk主动脉瓣 二尖瓣3 5否则 建议主动脉瓣inr为3 0 二尖瓣inr3 5 外周动脉血栓和移植 推荐 二级预防血栓 一线药物仍然是抗血小板药物 股静脉移植高风险患者 长期抗凝目标inr2 5 b级 b度 冠状动脉血栓 荟萃分析 虽然华法令 asa 单用asa出血危险 但减少心梗或休克的发生 并不增加死亡率 具有高危 冠状动脉支架 血栓和低危出血的患者 联合用药比单用asa有益 如asa vak 建议目标inr为2 5 a级 i度 推荐 如果口服抗凝治疗 建议目标inr为2 5 a级 i度 阵发性睡眠性血红蛋白尿 pnh 推荐大克隆 血小板数 超过100 109 l 长期抗凝 inr2 5 b级 度 小克隆且血小板数 100x10109 l 抗凝根据血栓和出血其他危险因素而定 癌症 两个前瞻性的研究显示 癌症患者长期lmwh优于华法 meyer 华法令大出血发生率vte复发率 lmwh 无致命出血 推荐 癌症 vte lmwh优于华法令 抗凝治疗开始和终止 不需要快速抗凝的门诊患者 缓慢一负荷方案安全大多数3 4周内达到治疗inr b级 b度 以避免快速负荷所致的过度抗凝和出血 60岁 肝病 心衰和高危出血等需快速初始化 初始剂量5mg或首次10mg 5mg方案优于初始剂量反复10mg b级 lib度 抗凝停止停药后出现高凝反弹与停药速度无关 与预先存在的促血栓状态有关 推荐 当治疗疗程结束时 抗凝药物可以突然停药 术前抗凝治疗 随机试验都未能做出系统性评述 推荐 以前的建议仍然不变 准备手术时 暂时停用抗凝药 除非有高危的血栓因素 控制inr在治疗范围内inr 3 0的拔牙患者无需要停抗凝药 vka出血和过度抗凝的治疗 维生素kiv gtt 比口服更快逆转抗凝 大出血 维生素k5mg或10mgiv gtt 浓缩凝血因子比ffp逆转过度抗凝快而彻底 如果需要持续逆转 应静点维生素k 脑出血时inr 2 0 脑血肿扩大的可能性较小 浓缩物治疗脑血肿较ffp有效 推荐 大出血患者的抗凝逆转 浓缩凝血因子优于ffp b级 度 维生素k静点而不是口服 b级 a度 门诊与住院患者口服抗凝剂治疗的安全性指征英国血液标准化委员会 bcsh 和国家医疗安全处 npsa 推荐 安全性指征和危险性相关 在英国大约有50万患者接受口服抗凝剂 华法令 治疗 需要监测及调整剂量 目的 达到预期的治疗效果 尽量减少出血副作用 抗凝不足 致命的血栓形成 抗凝过度 出血 严重致命 vte治疗时限 一般6周 6个月 心脏疾患和反复血栓形成者 终身治疗 口服抗凝剂治疗适应征 房颤 机械性心瓣膜置换 预防动脉血栓栓塞症 dvt pe预防和治疗 患者必须经常测定 inr 调整剂量 华法令相关副作用 出血或血栓长期抗凝出血每年1 15 死亡危险性随1nr的增加而增加 起始阶段大出血的危险性最高 3个月 1年 抗凝剂被归入需进行特别安全控制的高危药物 英国国家医疗安全处统计 1990年 2002年480例抗凝剂引起损害 华法令致死92例 占死亡病例总数77 肝素致死病例28例 占死亡病总数23 相关副作用发生的原因 治疗反应生物学差异 病人对vka特别敏感 剂量微小变化影响抗凝效果 治疗窗口窄 某些相互作用药物 中药制剂 某些食物也会导致抗凝效果的变化 如vka与抗生素和镇痛药等 抗凝作用增强 未告知 抗凝患者服用其他药物 中药或某些食物可能存在的危险 病人条件 遵医嘱 按时监测 调整剂量医生问题 处理个体化治疗 根据每位患者必须仔细调整剂量 不同剂量华法令 1mg 3mg 5mg o 5mg 可确保更准确剂量调整 安全有效的抗凝治疗取决于公认的治疗标准 在预期的时间内达到所 抗凝剂使用方法推荐 根据危险评估结果 更安全的抗凝剂使用方法推荐1 对使用抗凝剂的医务人员进行资质认证和相关培训 3 修订抗凝药物负荷量治疗指南以及在牙科手术 心脏复律 内窥镜和外科手术方面抗凝治疗规范 6 患者出院时重视有关治疗医嘱和医患沟通 包括向患者的其他医生移交医疗责任 7 当有相互影响的药物配伍使用时 应加强安全性检查 8 华法令治疗的前3个月 应加强对患者的监测和指导 9 应向使用抗凝药物的全科医生和药剂师阐明安全性检查的意义 10 及时修正治疗方案 11 抗凝药物的剂量应与抗凝治疗的条件相适应 12 为尽可能减少抗凝药物剂量与剂型不一致而产生的混乱 肝素诱发的血小板减少治疗指南英国血液学标准委员会血栓与止血工作组 推荐所有用任何一种肝素用药开始时计数血小板 在100天之内曾接受肝素治疗者 用药前及24h后普通肝素 qod 4 14d 外科患者接受lwmh时 4 14d qo2 4d内科及产科 无需常规测 溶栓治疗 动脉血栓 6小时内可采用 静脉血栓 一般不主张溶栓 尿激酶4000u kg30 45min 随后4000 kg h 24 48h 一般疗程为5 7天 也可选用链激酶或rh tpa 溶栓治疗后q6 12h检测凝血酶时间 控制在治疗前1 5倍为宜 替代治疗 1 at浓缩物及rat dic首剂40 80iu kg d v qd 半寿期 50h 以后逐日递减 维持at80 160 5 7天2 apc drotrecogin 12 18 gkg 1 h 1或24 30 g kg 1 h 1 iv gtt4天全球11个国家 期临床 prowess dic或严重脓毒血症患者 n 1690 抗凝 抑制