自噬与肿瘤细胞耐药.docx

自噬与肿瘤细胞耐药的研究进展自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au -tophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程2。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡3。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系，在肿瘤发展不同阶段，自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤发生过程中，自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段，促进肿瘤细胞存活，抑制凋亡，尤其是在肿瘤对药物的应激上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用4。研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从而分解这些药物分子，提高其自身对药物敏感性，促进细胞存活5。Juan Wang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平，从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性6，相反，抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞是否对紫杉醇敏感主要取决于细胞经过药物处理以后是启动凋亡机制还是自噬机制7，而且有文献报道p38 和 JNK/ MAPK在这个过程扮演重要角色8。随着研究不断进展，人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性9, 10。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药11。Zhou 课题组研究发现mTOR抑制剂和Bacl-2抑制剂可以通过激活乳腺癌细胞自噬方式提高乳腺癌对化疗药物敏感性，进一步证明自噬激活可以降低乳腺癌细胞药物敏感性12。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。自噬是一把双刃剑，自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运，温和而轻微的自噬可能会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。所以自噬对肿瘤细胞耐药性影响的确切机制有待进一步研究。参考文献1.Moretti L, Yang ES, Kim KW, Lu B. Autophagy signaling in cancer and its potential as novel target to improve anticancer therapy. Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy. 2007; 10(4-5): 135-43.2.Wei H, Wang C, Croce CM, Guan JL. p62/SQSTM1 synergizes with autophagy for tumor growth in vivo. Genes & development. 2014; 28(11): 1204-16.3.Jain K, Paranandi KS, Sridharan S, Basu A. Autophagy in breast cancer and its implications for therapy. American journal of cancer research. 2013; 3(3): 251-65.4.Yi H, Long B, Ye X, Zhang L, Liu X, Zhang C. Autophagy: A potential target for thyroid cancer therapy (Review). Molecular and clinical oncology. 2014; 2(5): 661-5.5.Guo XL, Li D, Hu F, Song JR, Zhang SS, Deng WJ, et al. Targeting autophagy potentiates chemotherapy-induced apoptosis and proliferation inhibition in hepatocarcinoma cells. Cancer letters. 2012; 320(2): 171-9.6.Wang J, Wu GS. Role of autophagy in cisplatin resistance in ovarian cancer cells. The Journal of biological chemistry. 2014; 289(24): 17163-73.7.Ajabnoor GM, Crook T, Coley HM. Paclitaxel resistance is associated with switch from apoptotic to autophagic cell death in MCF-7 breast cancer cells. Cell death & disease. 2012; 3: e260.8.Sui X, Kong N, Ye L, Han W, Zhou J, Zhang Q, et al. p38 and JNK MAPK pathways control the balance of apoptosis and autophagy in response to chemotherapeutic agents. Cancer letters. 2014; 344(2): 174-9.9.Chen L, Jiang K, Jiang H, Wei P. miR155 mediates drug resistance in osteosarcoma cells via inducing autophagy. Experimental and Therapeutic Medicine. 2014.10.Pan B, Yi J, Song H. MicroRNA-mediated autophagic signaling networks and cancer chemoresistance. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. 2013; 28(8): 573-8.11.Sirichanchuen B, Pengsuparp T, Chanvorachote P. Long-term cisplatin exposure impairs autophagy and causes cisplatin resistance in human lung cancer cells. Molecular and cellular biochemistry. 2012; 364(1-2): 11-8.12.Zhou S