非甾体抗炎药的胃肠道损伤.ppt

非甾体抗炎药的胃肠道损伤 山东省泰山医院曲宝戈 non steroidalanti nflammatorydrugs nsaids 全球处方量第一一亿五千万人 药物不良反应 占三分之一 nsaids的作用机制 cox 1 维持胃肠道黏膜完整调节肾血流量cox 2 表达在炎症部位巨噬细胞 成纤维细胞 上皮细胞和内皮细胞cox 3 cox 2的异构体 nsaids的作用机制 抗炎 镇痛 退热 抗血小板聚集解除氧化磷酸化偶联 从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽 抑制溶酶体酶释放 抑制补体活化 拮抗激酶活性及其产生 抑制氧自由基产生 抑制白细胞聚集和黏附 nsaids的种类 非选择性cox抑制剂 阿司匹林 布洛芬 吲哚美辛 萘普生选择性cox 2抑制剂 塞来昔布 伐地考昔 罗非昔布等 非选择nsaid相关胃肠道损伤 食管 食管炎食管溃疡食管狭窄 胃及十二指肠 溃疡糜烂 小肠 溃疡 糜烂蛋白丢失狭窄 结肠 非特异性结肠炎加重溃疡性结肠炎及克罗恩病 非选择nsaid胃肠道损伤 消化道症状 黏膜炎症 溃疡形成 消化道出血 消化道穿孔 住院 死亡 非选择nsaid胃肠道损伤机制 黏液 碳酸氢盐屏障细胞更新和修复黏膜血流表皮生长因子 前列腺素 抑制cox的产生 内源性的pg pge1 pge2和pgei2 干扰表皮生长因子合成通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞使血管收缩使局部血流减少抑制氧化磷酸过程 使atp合成减少 黏膜通透性增加通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋亡 非选择nsaid胃肠道损伤机制 全身损害 黏液 碳酸氢盐 细胞更新和修复 黏膜血流 表皮生长因子 上皮细胞凋亡 非选择nsaid胃肠道损伤机制 局部损害 通过 离子捕获 irontraping 过程对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗 干扰细胞能量代谢 引起细胞通透性改变和离子转运抑制 降低黏液层疏水性 在局部引起胃黏膜浅表损害 表现为黏膜下出血和糜烂 非选择nsaids胃粘膜损伤的扫描电镜观察 李兆申 许国铭等 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 p477 9 正常胃粘膜上皮细胞 非选择nsaid相关食管损伤 239admissionsforugihemorrhage急性坏死性食管炎16例食管弥漫性损伤 以中下段为著呕血 黑便 胸痛均合并其他疾病 jgastroenterol2006 41 193 197 非选择nsaid胃十二指肠损伤 postgradmedj2001 77 82 88 消化道症状 黏膜炎症 溃疡形成 消化道出血 消化道穿孔 住院 死亡 14 25 60 1 100 1 500每年rr3 09 1 50 1 150每年 1 1000 1 5000每年rr7 62 rr5 93 非选择nsaid胃十二指肠损伤 非选择nsaid胃十二指肠损伤 713例尸检结果 非选择nsaid小肠损伤传统nsaids一周发生率50 70 溃疡狭窄蛋白丢失贫血及低蛋白 每天失血4 9ml 双氯芬酸引起小肠损伤 服双氯芬酸缓释剂2周 68 75 健康受试者可发现小肠损伤的生化和内镜检查的直接证据 30名受试者 75 出现重复的钙卫蛋白浓度增加 超过正常上限27例 68 有病理损伤 15例 38 损伤超过一处 非选择nsaid小肠损伤 严重狭窄 2004年6月eular报道 传统nsaids造成不可逆的小肠损伤 小肠多发狭窄的风险 这种隔膜从未在其他疾病中发现 仅见于传统nsaids相关疾病 英国消化疾病专家bjarnason 病例 性别 女 年龄 64岁 主诉 间断呕吐3年 加重20余天 3年前无明显诱因出现呕吐 呕吐物为黄绿色水样物 每隔10分钟1次 此后仍间断发作上述症状 平均2 3个月1次 每次发作呕吐1次到10余次不等 现病史 20余天前无明显诱因再次出现呕吐 非喷射性 约1次 小时 呕吐物为黄绿色水样物 无鲜血及咖啡样物 有排气 排便 不伴腹痛 发热 胸闷 心悸 头痛等 持续20余小时后好转 患者可以进半流食 体重3年来下降10kg 类风湿关节炎15年 长期服用抗风湿药物 包括激素及nsaids类药物 胃镜检查 腹部ct 鼻胃镜检查2009 2 19 非选择nsaid相关结肠损伤 非特异性结肠炎 腹部不适 血性腹泻 消瘦原有炎症性肠病加重 相关胃肠道不良事件死亡率高 美国 每年约有16 500人死于非选择性nsaids所致胃肠道不良事件1 英国 每年约有2 230例死亡与使用非选择性nsaids有关2 1 singhg triadafilopoulosg jrheumatol 1999 26 suppl56 18 24 2 bloweraletal alimentpharmacolther 1997 11 283 291 3 美国每年死于胃损害并发症者有2600 20000人仅用于治疗胃损害及并发症的费用达39亿美元英国每年约12000名nsaid相关溃疡出血 死亡率10 全球每天约有3千万人使用nsaid 美国每年就有7 10亿张nsaid处方美国1400万骨关节炎病人长期服用nsaid vs 我国的数字推算 风湿病患病率ra 0 32 0 36 as 0 26 oa 60岁 44 3 汕头 42 0 上海 其他疾病 痛风 rs psa sle 1 300 000 000 非选择nsaid胃肠道损伤 被低估的危害 国内文献报道 住院的上消化道出血患者中占10 25 我院病历记载资料 89年 8 9 99年 14 04年 05年 22 4 同期实时调查 34 非选择nsaid相关出血更具威胁 北医三院资料 非选择nsaid相关出血更具威胁 止血治疗无效的危险因素 logistic回归年龄 伴冠心病 高血压 nsaids服药史 血小板计数低 bun升高 重度贫血 北医三院资料 非选择nsaid胃肠道损伤的临床特点 无痛性更多以并发症出现溃疡严重合并多种疾病溃疡愈合率低预后差 死亡率较高 胃肠损害的特点 隐匿性强 后果严重 高达81 的患者在严重发作前无明显征兆1每年胃肠道事件相关的死亡率 oa 0 1 ra 0 2 1 singhg etal archinternmed 1996 156 1530 1536 armstrongcpetal gut2 5 527 1987 塩川優一等 风湿病31 1 96 1991矢島弘嗣等 therres27 6 1211 2006 英国流行病学调查21987年 美国国际分组研究11996年 奈良县立医科大学调查42006年 日本风湿病财团调查31991年 非选择nsaids相关胃肠道损伤的危险因素 年龄 特别是70岁以上者既往有溃疡病史或并发症史治疗最初3个月吸烟合并心血管和呼吸系统疾病其他合并用药 激素 抗凝剂大剂量用药或多种nsaid合用幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌 非特异性nsaids服用者根除幽门螺杆菌者内镜下溃疡7 3 未根除者13 3 根除者溃疡发病rr 0 43 国人成人幽门螺杆菌感染率50 70 非选择nsaids相关胃肠道损伤的预防和治疗 治疗如可能则停用 减量或换用其他nsaids不能停药者应用抑酸剂治疗 大剂量h2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防 避免或减少上述高危因素 存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂应用cox 2抑制剂根除幽门螺杆菌 placebo esomeprazole 20mgoncedaily n 192 esomeprazole 40mgoncedaily n 192 12 3 5 2 4 4 nsaid应用第六个月gu和 或du累积发生率 研究显示 ppi能够有效预防nsaids溃疡但是ppi作为预防用药 应考虑药物经济学问题 联合应用抑酸药物 ppi scheimanetal2003 cox 2抑制剂的临床应用西乐葆与双氯芬酸在oa和ra中的应用 3项随机研究分析上消化道耐受性研究mckennaetal2002 studydesigns 塞来昔布胃肠道耐受性好 塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬酸低37 天 塞来昔布100mgbid n 545 安慰剂 n 200 双氯芬酸50mgbid n 341 tid n 199 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 总体p 007 塞来昔布vs双氯芬酸 p 002 塞来昔布vs安慰剂 p 422 安慰剂vs双氯芬酸 p 157 累积性证据 用kaplan meier法进行时间 时间分析 mckennafetal clinexprheumatol 2002 20 35 43 上消化道症状累积性证据指腹痛 恶心和消化不良等 塞来昔布因胃肠道不良事件的停药率明显低于双氯芬酸 安慰剂 塞来昔布100mgbid 双氯芬酸50mgbid tid 患者比率 塞来昔布200mgbid 双氯芬酸75mgbid oa患者 ra患者 p 05vs双氯芬酸 p 001vs双氯芬酸 1 mckennafetal clinexprheumatol 2002 20 35 43 塞来昔布胃肠道耐受性好 健康志愿者 安慰剂 n 32 塞来昔布100mgbid n 32 萘普生500mgbid n 32 塞来昔布200mgbid n 32 19 p 011与其它所有治疗相比 1 simonls etal arthritisrheum 1998 41 1591 1602 萘普生1周 即有19 的健康志愿者出现镜下胃溃疡1 塞来昔布内镜下溃疡发生率低 低7倍 scheimanjmetal clingastroenterolhepatol 2004 2 290 295 塞来昔布200mg d n 23 塞来昔布上消化道内镜下溃疡发生率比布洛芬低7倍 患者百分比 安慰剂 布洛芬1200mg d n 26 塞来昔布 塞来昔布内镜下溃疡发生率低 塞来昔布和otc剂量的布洛芬比较 10天试验 塞来昔布 asa内镜下溃疡发生率低于非选择性nsaids asa reference 1 goldsteinjletal gastroenterol 1999 116 a174 abstractg0759 溃疡发生率 安慰剂 asa n 20 塞来昔布 asa n 105 非选择性nsaids asa n 108 塞来昔布 asa溃疡发生率低 无论是否合用asa塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性nsaids rr 0 28 95 ci 0 22 0 36 rr 0 48 95 ci 0 28 0 83 reference 1 mooreraetal arthritisresther 2005 7 r644 r665 未合用asa n 3440 合用asa n 387 内镜下溃疡患者比率 塞来昔布无论是否合用asa溃疡发生率低 胃肠道出血相对风险 95 ci reference 1 macdonaldtmetal gut 2003 52 1265 1270 参照 非选择性nsaidsrr 1 0 美洛昔康 56 服用7 5mg 天 38 服用15mg 天 rr 0 84 95 ci 0 60 1 17 p 303 非选择性nsaids 除外阿斯匹林单药治疗 rr 0 36 95 ci 0 14 0 97 p 043 昔布类药物 昔布类药物胃肠道出血风险明显低于美洛昔康 塞来昔布溃疡并发症发生率低 rr 相对风险 ci 可信区间 出血患者 n 2777 对照组 n 5532 1 lanasaetal presentedat digestivediseaseweek2005 may14 19 2005 chicago ill abstract629 校正后rr 95 ci 药物 0 0 5 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 27 0 11 0 27 4 7 7 4 0 1 0 0 9 2 9 1 6 1 3 7 9 16 9 cox 2抑制剂 塞来昔布 罗非昔布 对乙酰氨基酚 双氯芬酸 布洛芬 萘普生 痛力克 美洛昔康 昔布类药物胃肠道出血风险明显低于非选择性nsaids 塞来昔布溃疡并发症发生率低 穿孔 溃疡出血 梗阻 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡 但不伴有消化道出血reference 1 singhgetal amjmed 2006 119 255 266 比率 100患者年 溃疡并发症和症状性溃疡 p 05 p 008 溃疡并发症 success i研究 塞来昔布溃疡并发症发生率低 塞来昔布溃疡并发症和症状性溃疡发生风险比非选择性nsaids低50 reference 1 silversteinetal jama 2000 284 1247 1255 患者百分比 塞来昔布400mgbid n 3987 双氯芬酸75mgbidor布洛芬800mgtid n 3981 p 05 塞来昔布溃疡并发症发生率低 塞来昔布贫血的发生风险比非选择性nsaids低55 55 塞来昔布对溃疡出血复发风险与双氯芬酸合用与质子泵抑制剂相当 reference 1 chanfkletal nengljmed 2002 347 2104 2110 0 0 15 0 10 0 05 累积发生率 随访月数 双氯芬酸 奥美拉唑 塞来昔布 p 60 塞来昔布上消化道安全性与非选择性nsaids合用ppi相当 优于非选择性nsaids 相对风险 95 ci 31项荟萃分析 上消化道安全性塞来昔布显著优于非选择性nsaids1 塞来昔布 200 400mg d 和非选择性nsaids导致的上消化道不良事件比较1 差于非选择性nsaids 1moorera etal arthritisresearch therapy2005 7 r644 r665 31项荟萃分析 探讨塞来昔布治疗oa ra不良事件的发生率 荟萃分析了2003年10月以前 全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机 双盲 对照研究 共计31项 纳入患者39 605例 平均用药时间7个月 reference 1 goldsteinjletal presentedat americancollegeofrheumatology68thannualscientificmeeting october17 21 2004 sanantonio tex abstractl12 小肠粘膜破损数 1的发生率 塞来昔布200mgbid n 109 布洛芬800mgtid 奥拉美唑20mgqd n 112 安慰剂 n 113 29 25 9 7 6 4 8 7 1 p 776vs安慰剂 p 001vs塞来昔布或安慰剂 塞来昔布小肠损伤数量比萘普生合用质子泵抑制剂低75 低75 塞来昔布下消化道安全性优于非选择性nsaids合用质子泵抑制剂 用药2周 选择性cox 2减少消化道不良事件相关的住院治疗 选择性cox 2抑制剂 选择性cox 2抑制剂 asa 选择性cox 2抑制剂 asavs非选择性nsaids asa 非选择性nsaids 非选择性nsaids asa 风险比 95 ci ci 可信区间 asa 阿司匹林 reference 1 rahmeeetal presentedat eular2004 june9 12 2004 berlin germany abstractsat0470 0 86 0 53 1 61 0 62 统计显著性 选择性cox 2抑制剂治疗关节炎最具成本 效益的药物治疗选择 reference 1 el seraghbetal archinternmed 2002 162 2105 2110 治疗策略的成本效益药物或健康事件的直接成本 每年临床上消化道事件的风险 0 1 2 3 增加消化道疾病风险 减少风险 成本 美元 939 2 5 1 5 1629 1 25 1982 1 25 1379 布洛芬 兰索拉唑30mg 天 布洛芬2400mg 天 布洛芬 胶体铋600mg 天 塞来昔布200mg 天 经济学 与非选择性nsaids相比 塞来昔布显著降低gi不良事件 节省超过50 的医疗花费1 非选择性nsaids相关gi不良事件年