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白血病 luekemia 复旦大学华山临床医学院华山医院血液科陈勤奋 白血病 leukemia 的概念 白血病是造血干细胞异常所致的恶性血液病 白血病 leukemia 的概念 造血干细胞 hematopoieticstemcell hsc 是造血与免疫系统的起始细胞复制hschsc分化早期祖ccfu gemm淋巴系hsc髓系hscbctccfu gm巨核ccfu e浆c原粒c单核c血小板红cneb巨噬c肥大c 白血病 leukemia 的概念 具有恶性肿瘤细胞的生物学行为分化障碍 停留在某个分化阶段增殖失控 大量克隆并抑制正常造血凋亡受抑 形成白血病细胞的积聚浸润与转移 白血病 leukemia 的概念 白血病特点 与恶性实体肿瘤不同 正常造血受抑 发热 出血 贫血某一发育阶段的造血细胞大量积聚早期布散全身 肝 脾 淋巴结 皮肤 中枢神经系统等部位易受浸润 脏器肿大功能失调 按细胞分化成熟anll 程度及类型分类m0m1m2m3m4m5m6m7慢粒急变 肥大细胞白血病 嗜酸细胞急性白血病al白血病 all l1 l2 l3t all b all 非t非b all慢性白血病 cml p ll cll hcl 白血病 白血病 leukemia 的概念 epidemiology 发病率2 76 10万 逐年 有地区集结现象 如成人t细胞白血病东方cml多见 西方cll多见急 慢 anll all男 女 1 81 1all80 20 aml大都为成人cml中青年为主 cll见于老年 epidemiology 死亡情况2 51 10万 城市 农村中国 新加坡 日本 美国 英国 瑞典 7 5 9 10万 1 14y恶性肿瘤死亡率 白血病第一15 44y 胃ca 肝ca 白血病第三白血病死亡率在恶性肿瘤中排第六位和第八位 病毒atlv 1981 日本鹿儿岛电镜 c病毒atlv抗原的血清抗体滴度同心圆下降 etiologyandmechanism etiologyandmechanism 电离辐射1 原子弹爆炸 长崎 ikm1 5km2km100倍22倍2 6倍2 大剂量x线照射 32p治疗 etiologyandmechanism 化学物质苯therapy relatedleukemia47 44万 遗传 同卵双生0 2 0 25同胞10 10万 down s21三体40 60 10万 fanconi贫血4 66细胞遗传t 9 22 bcr abl p210 cml etiologyandmechanism 其他血液病的转归慢性髓细胞白血病 真性红细胞增多症 原发性血小板增多症 骨髓纤维化骨髓增生异常综合征阵发性睡眠性血红蛋白尿淋巴瘤和骨髓瘤 etiologyandmechanism clinicalmanifestationsofal 一 正常血细胞减少症群 发热 出血 贫血正常wbc 免疫 发热 aids 部位 皮肤粘膜交界处 口 肛门 会阴 呼吸道特点 炎症反应不明显病原 g b最常见 绿脓 间质性肺炎 卡氏肺囊虫 cmv 疱疹病毒 白色念珠菌 正常血细胞减少症群 plt 皮肤粘膜出血 颅内出血 m3 dicrbc 贫血 正细胞性 clinicalmanifestationsofal clinicalmanifestationsofal 二 白血病细胞增多症群肝脾淋巴结肿大 胸骨压痛牙龈肿胀 m4 m5 cns白血病 截瘫睾丸无痛性肿大 all 绿色瘤 原粒细胞肉瘤 皮肤浸润 眼底浸润 clinicalmanifestationsofal 三 特殊的血象及bm象血象 plt 贫血 wbc 原幼白血病细胞为主 如为非白血型白血病 wbc bm 低增生呈再障样或极度增生 原幼 30 伴裂孔现象 胞体大 核 浆比率较大 核染质细 有核仁 分裂相较多见 粒系细胞可有auer s体 红系 巨系 正常骨髓细胞 白血病细胞 diagnosisofal clinicdiagnosis临床提示有正常细胞 白血病细胞 的症状 体征 实验室报告和特殊检查结果骨髓中原始细胞大于或等于非红系细胞的30 morphology immunology cytogeneticsdiagnosis mic诊断 morphology原淋原粒原单浆少 透明中 auer s多 泡沫样核染质粗粒细砂细染色体短粗细长粗伴随c破碎c 幼淋粒系幼单 成熟单pox 粗粒 细粒nse pas粗粒 结块弥漫一片红钟表面样 immuno phenotyping 单抗m1m2m3m4m5m6m7cd13 cd33 cd14 cd41 ret lectoferrin cd19cd7hla drcd2cd33t b chromosometranslocation m1 8 5 7inv 3 m2t 8 21 t 6 9 m3t 15 17 m4inv 16 m5t 4 11 t 8 16 m6m7 allt 9 22 b allt 8 14 all原淋 幼淋 30 l1小细胞l2大细胞l3burkitt细胞 t非t非bb all分型诊断 anll分型诊断 m1原粒 nec90 m2原粒 nec30 早幼粒以下细胞nec30 t 15 17 m4原粒 早幼 nec20 原单 幼单 单 nec20 m5原单 幼单 nec30 m6红系 50 伴巨幼变 vb12无效原 nec30 m7原巨 30 nec 非红系细胞 differentialdiagnosis 骨髓增生异常综合征 mds 难治性贫血或三系 bm有病态造血 原 早幼 30 类白血病反应以成熟白细胞增生为主 nap 可有短暂幼稚细胞增多慢粒 cml 以较成熟的晚幼增多为主e b ph nap 0口腔炎 传单 itp 再障 粒缺恢复期bm中无大量原幼细胞 化疗方案实施原则 一 早治 联合 充分 间歇 分阶段早治创造条件 尽早治疗 必要时一面抗感染和支持治疗 一面化疗 化疗方案实施原则 二 早治 联合 充分 间歇 分阶段联合药物组成方案 增加疗效 降低毒性不同作用 不同类型 不同毒性 differentactionofdrugs 嘌呤碱嘧啶碱6mp6tgmtx氮杂胞苷核苷酸mtxhu脱氧核苷酸vm26ara c cc蒽环类抗生素dna破坏烷化剂 ccnuamsarnadnal aspvcr vm26蛋白质子细胞dna蒽环类 阿霉素 表阿霉素 柔红 阿克拉 米妥蒽醌烷化剂 ctx 氮芥 bu cb1348 ccnu bcnu vp16 细胞增殖与化疗 终细胞死亡 丢失go 复发根源 化疗敏感化疗不敏感 g1 s g2 m 化疗药物分类 ccsaccnsa抗代谢类烷化剂类s 6mp 6tg氮芥 ctx buara c cc mtxcb1348 hu vp16蒽环类抗生素 m vcr vds vm26平阳霉素 g1 l asp 激素三尖杉g2 vp16 ccsaccnsa疗效剂量剂量延长时间增加疗效增大剂量提高疗效 化疗药物分类 抗白血病药物的毒性 增值旺盛的组织 器官受损烷化剂抗代谢类vcr三尖杉激素蒽环类bm抑制 脱发 口腔溃疡 胃肠反应 周围n炎 心毒 免疫抑制 诱变畸变 出血性膀胱炎 肝毒 化疗方案实施原则 三 早治 联合 充分 间歇 分阶段充分药物应作用于细胞周期各期 剂量充分 按疗程反复治疗 反复杀死增殖周期各期细胞可诱使g0 周期 尽量消灭复发的根源 微小残留病灶 mrd 化疗方案实施原则 四 早治 联合 充分 间歇 分阶段间歇疗程间给正常细胞以恢复的机会白血病细胞中大部分处于周期中 易受化疗杀灭 倍增时间一般较长 化疗间歇期不易恢复正常血细胞倍增时间较短 易恢复 化疗方案实施原则 五 一二三巩固缓解诱导缓解维持强化cns预防6个疗程3 5年 1011 1012 106 8 104 mrd 分阶段逐步减小mrd 长期fds 1 诱导缓解阶段治疗方案 早治 联合 充分 间歇 分阶段all诱导缓解方案vcr1 2mg 经典 ns20ccvqwprednisone20 30mg dp o直到cr效果好 易复发 vp all推荐方案 1 vdlpvcr1 2毫克 ns20ccvqw 1 8 15 21d dnr30 40mgvgttqd1 3d 15 17dpred40mg 60mgp o1 14dl asp1万单位vgtt19 28d 2 vp160 2vgttqd 3天ara c0 1 0 15vgttqd 7天3 mtx2 3gvgtt维持24小时 12小时后甲酰四氢叶酸钙6 9mgmq8h 2d水化和碱化 减少中枢神经系统白血病以上方案可用于诱导 巩固及强化 all推荐方案 anll诱导方案 hoap 经典 vcr1 2mgv提前8 10h用三尖杉1 4mgvgttqd 5 7dara c50 100mgvgttbid 5 7dprednisone30 60mgp oqd 5 7d休息不超过14天 推荐治疗anll的化疗方案 ha三尖杉2 4mgvgtt 7ara c0 1 0 2vgtt 7hdara cara c2 0vgttq12h 3dadnr30 40mgvgtt 3ara c0 1 0 2vgtt 7 推荐治疗anll的化疗方案 m3型可选用维甲酸60 80mgp o常规化疗巩固复发m3可用as2o35mg静点 28天低增生性白血病可用ara c12 5mgmqd 21d三尖杉1mgmqd 21d cr标准 临床无贫血 感染 出血或浸润表现hb 100g lwbc100 109 lbm原 幼 5 2 巩固缓解阶段治疗方案 早治 联合 充分 间歇 分阶段用推荐方案治疗6疗程 交替 3 维持与强化阶段治疗方案 早治 联合 充分 间歇 分阶段用巩固缓解方案延长间歇期反复治疗3 5年 all间歇期可用ctx 6 mp 6 tg和mtx口服 对此阶段治疗有不同见解 支持疗法 抗生素单采血小板 红细胞 rhg csf rhgm csf rhepo ivig 静脉高营养保护心 肝 肾 其他治疗 治疗性白细胞单采wbc大于10万 白细胞淤滞预后不良leukapheresis可改善预后免疫治疗cd33单抗 药物 il 2 其他治疗 造血干细胞移植 bm 胎肝 周围血 脐血 有根治希望 但高昂费用及高风险难以推广有dic倾向时小剂量肝素可改善预后 脑膜白血病防治 cns白血病 cns白血病all发生率10 40 anll2 4 多见于年轻 浸润明显者 缓解期易发生 脑膜白血病诊断 1 临床出现颅内压上升表现 脑膜刺激症或颅神经受损的定位症状2 csf压力 200mmh20柱 糖下降 蛋白上升 大于40mg dl wbc 10 mm3 找到白血病细胞 脑膜白血病治疗 大剂量mtx冲击鞘注mtx5 10mgbiw qw 用注射用水3ml稀释 并用地塞米松5mg 60co头部照射2 4gy 脑膜白血病预防 诱导缓解同时mtx5 10mg鞘注qw 6cns白血病发生率下降 5 慢性粒细胞白血病 cml 多能干细胞恶性疾病 克隆性增生有标志染色体ph1临床以症状轻微 脾肿大及粒系极度增生为特征 慢性粒细胞白血病 cml 分期 慢性期 3 4年 可无明显症状加速期 贫血 出血倾向 骨痛 脾进行性肿大 wbc上升 bm中原 早幼约10 20 嗜碱细胞比例增加急变期 bm原 早幼 30 可转成各类急性白血病 mechanism phchromosone bcr 2 abl bcr ablhybridoncogene 8 5kbmrna b3a2 210kdprotein p210 如mrna为b2a2 7 5kb 则产生p190 all 123 1 mechanism phchromosone cml慢性期临床表现 占白血病例15 25 好发25 60岁男略多于女消瘦 乏力 夜汗 低热等代谢亢进表现或无症状脾肿大显著 脾栓塞疼痛可为首发症状伴胸骨痛 wbc100 1000 109 l 幼红幼粒血症plt可 1000 109 l后期可伴贫血bm有核c上升 原 早幼 10 以中晚幼粒c为主 b e akp 0分ph1 达90 pcr测bcr abl融合基因 cml慢性期临床表现 cml的诊断 1 临床症状轻微 巨脾 wbc上升 nap 0 ph1 ber abl 即可诊断ph1阳性的其他白血病的鉴别2 的急性粒细胞白血病5 25 的急性淋巴细胞白血病 cml的诊断 2 wbc上升 幼红幼粒血症的鉴别1 类白血病反应 有原发病如感染 肿瘤等存在 一般无贫血 出血和脾大 bm仅左移 nap积分高 ph1 pcr检测bcr abl 2 骨髓纤维化 巨脾 泪滴样红细胞 幼红幼粒细胞贫血 白细胞可增高 bm干抽 nap积分增高 ph1 bm活检 纤维组织增生 cml的诊断 3 巨脾与脾梗塞引起腹痛的鉴别血吸虫病 黑热病 疟疾急腹症 一般无脾肿大及左季肋部摩擦音 cml的诊断 4 慢性期加速期急变期症状轻微贫血 出血 骨痛如急性白脾大脾进行性肿大血病嗜酸嗜碱细嗜碱细胞同上胞增多 20 原始细胞原始细胞原始细胞20 慢粒白血病的分期诊断 cml的治疗 一 保守治疗 维持wbc4 0 10 0 109 l 1 羟基脲 hydroxyurea 0 5 2 0tid马利兰 busulfan 1 10mgqd当归芦荟丸 青黛 靛玉红 甲异靛 2 三尖杉2 4mgvgttqd 7 3 干扰素 interferon 2b500万uhbiw cml stherapy 二 高白细胞状态加大化疗剂量 别嘌呤醇 水化碱化 治疗性白细胞单采术三急变按急性白血病方案治疗四异基因造血干细胞移植 allo bmt allo pbsct cbt 有可能根治 慢性淋巴细胞白血病 cll 西方国家发病率10 20 万 我国为西方的十分之一 较少见90 50y男 女淋巴细胞凋亡受抑 克隆性蓄积 浸润血液 骨髓 淋巴结等器官形态似正常淋巴细胞 但免疫缺陷 慢