表观遗传- PowerPoint Presentation.ppt

表观遗传的生化机理及应用前景 曾胜81050602bio zs 主要内容 表观遗传简介表观遗传调控机制理论研究意义及前景实际应用前景 关键词 表观遗传dna甲基化组蛋白修饰肿瘤衰老 gregormendel 1822 1884 遗传学之父 thegeneticfactors 发现了遗传学基本规律 publishedin1865and1866and re discovered in1900 遗传简史 遗传简史 thomashuntmorgan 1866 1945 发现基因连锁互换定律 publishedin1915 discoveredthe3rdbasicgeneticlaw togetherwithmendel stwolaws theyformthebasisofwhatisnowknownasclassicalgenetics 遗传简史 jameswatson franciscrick 发现dna双螺旋结构 publishedin1953 分子遗传学诞生 中心法则 centraldogma 碱基序列 基因 决定性状 序列改变 引起性状的改变 but someauthorsusetheterm variation inatechnicalsense asimplyingaodificationdirectlyduetothephysicalconditionsoflife and variations inthissensearesupposednottobeinherited butwhocansaythatthedwarfedconditionofshellsinthebrackishwatersofthebaltic ordwarfedplantsonalpinesummits orthethickerfurofananimalfromfarnorthwards wouldnotinsomecasesbeinheritedforatleastafewgenerations darwin 1859 lamarckwasthefirstmanwhoseconclusionsonthesubjectexcitedmuchattention thisjustlycelebratednaturalistfirstpublishedhisviewsin1801 hefirstdidtheeminentserviceofarousingattentiontotheprobabilityofallchangesintheorganic aswellasintheinorganicworld beingtheresultoflaw andnotofmiraculousinterposition darwin 1861 从遗传学的角度来看 同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组 如果这两个孪生子在同样的环境下成长 从逻辑上说 俩人的气质和体质应该非常相似 但研究者发现 一些孪生子的情况并不符合预期的理论 往往在长大成人后出现性格 健康方面的很大差异 这种反常现象长期困扰着遗传学家 现在科学家们发现 可以在不影响dna序列的情况下改变基因组的修饰 这种改变不仅可以影响个体的发育 而且还可以遗传下去 在 基因决定论 的背后 隐藏着一个重要的 长期以来争执不休的问题 环境的作用能否改变个体的遗传特性 并传递给下一代 这种被称为 拉马克学说 lamarckism 的观点一直被正统的生物学家拒之门外 但现实的生命世界又一次次地把这个话题送到研究者的视线内 瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究 他们的统计结果表明 对于生于1890 1920年的瑞典男人的孙辈而言 如果其祖父在青少年期间吃得很好 那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高 如果其祖父是在饥饿中长大的 那么孙辈死于心脏病的机会就很少 也就是说 祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态 从这个例子可以得到这样一种结论 个体在发育和生长过程中获得的环境影响 被遗传给了后代 从这里可以引申出一个更根本的问题 什么决定基因 大自然 环境 如此丰富多彩 如此变化不停 很难想象 对于一个开放的复杂生命系统 不会打上它的烙印 也许这是一个 先有鸡还是先有蛋 的进化论问题 但不论怎样 基因不会代表一切 更不能决定一切 jean baptistelamarck 1744 1829 获得性遗传 inheritanceofacquiredcharacteristics science7april2000 vol 288 no 5463 p 38 waslamarckjustalittlebitright michaelbalteralthoughjean baptistelamarckisrememberedmostlyforthediscreditedtheorythatacquiredtraitscanbepasseddowntooffspring newfindingsinthefieldofepigenetics thestudyofchangesingeneticexpressionthatarenotlinkedtoalterationsindnasequences arereturninghisnametothescientificliterature althoughthesenewfindingsdonotsupportlamarck soverallconcept theyraisethepossibilitythat epimutations astheyarecalled couldplayaroleinevolution 1942年 waddington最早提出表观遗传学 epigentics 一词 认为是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究方向 近年来 现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制 一种是遗传调控 另一种是表观遗传调控 2003年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划 hgp 表观遗传学 epigenetics epigeneticsreferstoheritablealterationsingeneexpressionthatdonotentailchangesinnucleotidesequence 表观遗传学是指不需要核苷酸序列变异的基因表达的可遗传改变 表观遗传变异是如何实现的 epigeneticeffectscanbecomplishedbyseveralself reinforcingandinterrelatedcovalentmodificationsondnaand orchromosomalproteins suchasdnamethylationandhistonemodifications andbychromatinremodeling suchasrepositioningofnucleosomes theseheritablemodificationsarecollectivelytermed epigeneticcodes reviewedinrichardsandelgin 2002 表观遗传调控机制 dna甲基化dnamethylation组蛋白共价修饰covalentmodificationsinhistone染色体重塑chromatinremodeling非编码rna调控基因表达重新编程 dna甲基化 dna甲基化是在dna甲基转移酶 dnamethyltransferase dnmt 的作用下 以s一腺苷甲硫氨酸 sam 为甲基供体 将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上 甲基化的胞嘧啶多位于cpg岛上 cpg岛是cpg集中的区域 约1kb长 人类及哺乳动物体内约90 发生在cpg岛 启动子区域富含cpg序列 故易发生甲基化 dna甲基化可以在转录水平抑制基因的表达 dna甲基化 dnamethylation 是研究得最清楚 也是最重要的表观遗传修饰形式 甲基转移酶 目前 有4种可能机制解释dna甲基化对转录的抑制 直接干扰特异转录因子和各种启动子识别位点的结合 甲基化的dna结合转录抑制因子引起基因沉默 通过影响核小体的位置或与其染色体蛋白质相互作用而改变染色体的结构 介导转录抑制 ecp2 甲基化的cg序列结合蛋白 的c端的转录抑制区域 trd 与sin3a结合以及恢复组蛋白脱乙酰化酶 histonedeacetylase hdac 活性去修饰染色质 使基因转录失活 mecp2的trd还可以与tf b结合抑制转录 modelformethylation dependentgenesilencing thestructuralelementofchromatinisthenucleosomalcore whichconsistsofa146 bpdnasequencewrappedaroundcorehistones acetylationofthehistonescausesanopenchromatinconfig urationthatisassociatedwithtranscriptionalactivity methylatedcytosinesarerecognizedbymethyl cpg bindingproteins mbds whichinturnrecruithistonedeacetylases hdacs tothesiteofmethylation convert ingthechromatinintoaclosedstructurethatcannolongerbeaccessedbythetranscriptionalmachinery 甲基化也是一个可逆的过程基因调控元件 如启动子 所含cpg岛中的5 mc会阻碍转录因子复合体与dna的结合 所以dna甲基化一般与基因沉默 genesilence 相关联 而非甲基化 non methylated 一般与基因的活化 geneactivation 相关联 而去甲基化 demethylation 往往与一个沉默基因的重新激活 reactivation 相关联 dna复制酶 dna甲基转移酶 dna复制后甲基化型的维持 dna甲基化 组蛋白的共价修饰 乙酰化 去乙酰化acetylation deacetylation甲基化 h3 lys9 methylation磷酸化adp核苷酸化糖基化 泛素化 羰基化等 组蛋白histone 组蛋白乙酰化 去乙酰化 组蛋白乙酰化也是一可逆的动态过程 组蛋白乙酰基转移酶 hat 将乙酰辅酶a乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定赖氨酸残基的 2氨基基团 这些赖氨酸的乙酰化导致电荷的中和以及dna与组蛋白的分离 使核小体dna易于接近转录因子 在此种情况下 其他因子就可乘虚而入结合于dna上 染色质是由dna双链缠绕组蛋白及非组蛋白形成 组蛋白乙酰化后染色体处于开放状态有利于转录 且与乙酰化的组蛋白相联的dna片段上的基因活化 4 反之 组蛋白脱乙酰化可使基因表达沉默 组蛋白乙酰化的影响 研究表明 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关 也可以与基因的激活相关 这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置 例如 组蛋白h3lys9甲基化最终导致了基因的沉默 然而 位于h3lys4的甲基化则与基因的活化相关联 组蛋白甲基化 去甲基化 磷酸化 atp 核苷酸化 染色质重塑 指染色质位置和结构的变化 主要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩 从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件 为反式作用蛋白 转录因子 与之结合提供了一种称为可接近性 accesibility 的状态 这一过程由两类结构介导 atp依赖型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体 前者通过水解作用改变核小体构型 后者对核心组蛋白n端尾部的共价修饰进行催化其中还有i型dna酶 dnasei 超敏性的改变 通常 dna甲基化 组蛋白甲基化和染色质的压缩状态和dna的不可接近性 以及基因处于抑制和静息状态相关 而dna的去甲基化 组蛋白的乙酰化和染色质压缩状态的开启 则与转录的启动 基因活化和行使功能有关 这意味着 不用改变基因本身的结构 而是改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性 或者令其静息 silencing 或者使其激活 其结果 表观遗传现象 包括基因沉默 基因组印迹 dna甲基化 x染色体失活 组蛋白h4不被乙酰化 cpg岛的高度甲基化 转座因子激活和基因组印记等多个方面 epigeneticsisanadvancedbiologicalsystemthatselectivelyutilizesgenomicinformationandisinvolvedinvariousfundamentalphenomena specifically itputsemphasisontheregulationofgeneexpression throughdnamethylation chromatin andpost translationalmodificationofproteinssuchashistones arrowsindicatepossiblefunctionalinteractionsbetweenthem dnahypermethylation histonehypoacetylationandinactivechromatinrepresstranscription incontrast atranscriptionallyactiveconditionmayencouragednahypomethylation histonehyperacetylationandactivechromatin also aparticularchromatinstructuremayberequiredforestablishingdnamethylation toobig apparentlyasaresultofabnormalimprinting theclonedlambatleftisbiggerthanthenormallambatright clonedanimalsoftenhaveotherhealthproblemsaswell 前景展望 了解人类发育机制本质 影响免疫细胞分化和功能 免疫学中表观遗传学调控所发挥的影响 波及基因 细胞和应答等不同的水平 基因组进化表观遗传修饰的环境因子敏感性也许可以用来解释遗传学上完全一样的个体 如双生子 在不同的环境中可以产生明显的表型差异 也提示表观遗传修饰的可遗传性在基因和环境的相互作用中起着重要的作用 表观遗传研究过程中还形成了表观遗传修饰 表观遗传突变 表观等位基因 epialleles 表观基因组 表观基因组学 epigenomics 表观遗传病和表观基因治疗 epigenetictherapy 等一系列科学概念 这些概念和思想已经成为哺乳动物克隆技术的进步和干细胞移植技术用于临床等应用性研究的理论先导 前景展望 人类表观基因组协会 humanepigenomeconsortium hec 于2003年10月正式宣布开始投资和实施了旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修饰的人类表观基因组计划 humanepigenomeproject hep hep的提出和实施 标志着与人类发育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学 epigenetic 和表观基因组 epigenome 研究又跨上了一个新的台阶 前景展望 表观遗传与疾病表观遗传修饰异常引起dna异常甲基化阻遏正常基因的转录等 有两种机制 1 在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常 有人称之为表观突变 epimutation 2 与表观遗传修饰的分子机器结构与功能相关的蛋白质编码基因有关的 如dna甲基转移酶基因或差异甲基化cpg岛结合蛋白ctcf基因的突变或表观突变 prader willi综合征父源染色体15q11 13区段缺失 脆性x综合征 fragile xsyndrome 是一种以智力低下为主要症状的遗传性智力障碍综合征 ccg n重复序列扩展会引起ccg中cpg二联核苷的甲基化 从而使fmri基因沉默 beckwith wiedemann综合征遗传学和表观遗传学调节机制异常同时作用 前景展望 表观遗传与肿瘤研究治疗启动子序列的甲基化和组蛋白的乙酰化使基因静默 这个过程影响抑癌基因时对癌的发生也起作用 cpg岛甲基化异常机制参与的肿瘤细胞与正常细胞相比 dna甲基化状态与方式存在很大差异 表现为肿瘤细胞基因组范围内甲基化胞嘧啶水平降低 cpg岛则高度甲基化 后者可导致相关基因的表观遗传学基因沉默 从而直接参与 影响或调控肿瘤疾病的发生发展过程 同时 由于cpg岛甲基化导致抑癌基因转录失活是一个可以逆转的表观遗传学基因修饰过程 且该逆转 cpg岛去甲基化 可直接恢复抑癌基因功能 因此 dna去甲基化恢复抑癌基因功能的研究也成为肿瘤基因治疗的新型手段之一 应用前景 表观遗传与延缓衰老衰老相关基因的表观遗传修饰 启动子序列的甲基化和组蛋白的乙酰化使基因静默 是调节衰老的重要方法 如果能通过此途径揭示衰老的分子机制 且找到延长衰老过程的方法 将具有重大的生物学意义和临床应用前景 分化细胞的稳定性是高等生物的基本特征之一 然而 在衰老的过程中某些细胞会发生年龄相关的变化 例如某个cpg岛的从头甲基化会关闭一个基因 丧失与这个基因相关的生理功能 同样 甲基化的丢失也会激活正常情况下沉默的基因 造成不恰当的异位表达 ectopicexpression 应用前景 表观遗传与作物遗传改良远缘杂交 异缘染色质渐渗 多倍体化表观遗传变异在作物遗传改良中蕴藏着尚未被发掘的巨大潜力 由于环境因子或基因组胁迫诱导的表观遗传变异在植物基因组进化中的作用和在作物遗传改良中的潜力已成为国际上的前沿和热点研究领域 向生命科学进军 参考文献 waslamarckjustalittlebitright science7april2000 vol 288 no 5463 p 38theapplicationofepigeneticmodifiersonthetreatmentofprostateandbladdercancerseminarsandoriginalinvestigations24 2006 152 160altereddnamethylation anepigeneticmechanismunderlyingcarcinogenesisrobinholliday andthuhodnamethylationandepigeneticinheritancec