年产10亿片苯磺酸左旋氨氯地平的片剂车间工艺设计毕业论文.doc

武汉工程大学本科毕业设计 年产年产 1010 亿片苯磺酸左旋氨氯地平的片剂车间工艺设计亿片苯磺酸左旋氨氯地平的片剂车间工艺设计 毕业论文毕业论文 目目 录录 摘摘 要要 I ABSTRACT II 第第 1 章章 概概 述述 1 1 2 7 设计依据 2 1 2 8 产品规格及设计基准 3 1 2 9 设计内容 3 1 2 9 1 文字部分 3 1 2 9 2 图纸部分 3 1 3 设计方案选定 6 1 3 1 片剂的特点 6 1 3 4 片剂处方设计 8 1 3 5 辅料的选择 8 第第 2 章章 工艺流程设计工艺流程设计 10 2 1 工艺设计依据 10 2 2 工艺流程设计原则 10 2 3 工艺流程与单元操作 10 2 3 1 工艺流程的选择 10 2 3 2 产品的工艺流程 11 2 3 3 单元操作 11 2 4 生产工艺验证 18 2 4 1 验证的目的和意义 18 2 4 2 工艺验证的要求 19 2 4 3 验证内容及标准 19 第第 3 章章 物料衡算物料衡算 21 3 1 物料衡算 21 3 1 1 基础计算数据 21 武汉工程大学本科毕业设计 3 1 2 物料衡算内容 21 3 2 原辅料用量衡算 21 3 3 包装材料衡算 23 第第 4 章章 工艺设备计算与选型工艺设备计算与选型 26 4 1 工艺设备选型与设备选型原则 26 4 2 工艺设备设计与选型的步骤 26 4 3 主要设备选型与计算 26 4 3 1 粉碎设备 26 4 3 2 筛分设备 28 4 4 混合制粒 29 4 5 干燥 30 4 6 整粒 31 4 7 总混 32 4 8 压片 32 4 8 1 压片设备 32 4 8 2 抛光设备 33 4 9 包衣 34 4 10 包装 35 4 10 1 内包装 35 4 10 2 包装纸盒的印字机械 36 4 10 3 外包装 37 4 10 4 封箱机 38 4 11 设备一览表 39 4 12 车间区划和工艺设备布置 41 4 12 1 车间总体规划 41 4 12 2 车间平面布置 42 4 13 车间岗位定员 44 4 14 设备安装及维修 45 4 14 1 设备安装 45 4 14 2 设备维修 45 4 14 3 设备维修定员 46 4 15 仓储 46 4 15 1 设计原则 46 4 15 2 原辅料及产品品种 性质 包装规格及方式 46 4 15 3 装卸方式与储存方式及机械设备的选型 46 4 15 4 仓库布置 46 4 15 5 消防设施 46 第第 5 章章 公用系统消耗概算公用系统消耗概算 47 5 1 公用系统设计说明 47 5 1 1 设计依据 47 5 1 2 设计原则和设计范围 47 武汉工程大学本科毕业设计 5 2 水的消耗 47 5 2 1 给排水 48 5 3 空气的消耗 51 5 3 1 蒸汽消耗量的计算 51 5 3 2 压缩空气用量 51 5 4 厂区给排水及消防 51 5 4 1 厂区排水工程 51 5 4 2 室内给排水工程 51 5 4 3 消防 52 5 5 电的用量 52 5 6 照明设计 55 5 7 厂区道路照明 56 5 8 防雷接地 56 5 9 通讯 56 5 10 火灾自动报警系统 56 第第 6 章章 净化空调系统设计净化空调系统设计 58 6 1 温度和湿度 58 6 2 压差控制 58 6 3 送风量 58 6 4 新鲜空气 58 6 5 换气次数的计算 58 6 6 送风量的计算 59 6 7 噪声控制 60 6 9 空调设计 60 第第 7 章章 工艺管道计算与布置工艺管道计算与布置 62 7 压缩空气管道的计算 62 7 1 1 一步制粒机 62 7 1 2 铝塑包装 63 7 2 用水管道 63 7 2 1 自来水 63 7 2 3 蒸汽管道 64 第第 8 章章 生产管理与标准操作程序生产管理与标准操作程序 65 8 1 生产管理制度 65 8 2 班组管理 65 8 2 1 班组管理通则 65 8 2 2 班组管理原则 65 8 3 工作时间制度 67 8 4 标准操作程序 67 8 4 1 纯化水标准操作程序 67 武汉工程大学本科毕业设计 8 4 2 物料称量标准操作程序 69 8 4 3 粉碎过筛标准操作程序 69 8 4 4 喷雾制粒工段标准操作程序 70 8 4 5 压片标准操作程序 70 8 4 6 薄膜包衣标准操作程序 71 第第 9 章章 洁净车间建筑与节能洁净车间建筑与节能 72 9 1 土建 72 9 1 1 墙体结构 72 9 1 2 技术夹层 72 9 1 3 门窗 72 9 1 4 地面 72 9 2 环境保护 73 9 2 1 编制依据 73 9 2 2 设计采用的环保标准 73 9 2 3 三废治理 73 9 3 消防 73 9 3 1 设计依据 73 9 3 2 厂房的防火 74 9 3 3 厂房的防爆 74 9 4 职业安全卫生 74 9 4 1 安全 74 9 4 2 卫生 75 9 5 节能 75 第第 10 章章 工程经济与预算工程经济与预算 77 9 1 技术经济的指标体系 77 8 2 费用类别 77 8 3 成本 77 8 3 1 车间经费 77 8 3 3 销售费 78 8 4 财务评价 78 8 4 1 静态分析法 78 8 4 2 动态分析法 79 结论结论 81 参考文献参考文献 82 致致 谢谢 84 武汉工程大学本科毕业设计 武汉工程大学本科毕业设计 第第 1 章章 概概 述述 1 1 设计要求设计要求 本次设计是在毕业实习过程中搜集到相关的设计参数做为基础 参考已有 SFDA 和制药行业执行的 药品注册管理办法 医药设计技术规定 医药工 程设计文件质量特性和质量评定实施细则 2010 年版 GMP 等多种设计规范 汲取所学的工业药剂学 制剂车间设计等方面的知识 应用到理论设计中 设计 任务为年产年产 10 亿片苯磺酸左旋氨氯地平片剂车间工艺设计 这里先简要介绍 产品的药理性质和设计规划 1 1 1 任务任务 工艺路线选择及工艺流程设计 工艺计算 物料概算 按年生产工作日 300 天 年产 10 亿片苯磺酸左旋氨氯地平片生产规 模计算 作为平均数据 设备计算与选型 参照物料衡算结果 确定相应设备 能量计算 计算各设备及辅助公用工程的蒸汽及电能总耗 非工艺项目计算 公用系统 图纸绘制 车间平面布置设计 1 号图纸 工艺流程框图 2 号图纸 车间人流物流 图绘制 1 号图纸 车间空调管线布置设计 1 号图纸 带控制点工艺流程图 绘制 1 号图纸 翻译 3500 单词左右外文资料 1 1 2 设计范围设计范围 本设计为初步阶段 设计过程中考虑到武汉地区的环境气候 对空调系统进 行全封闭的设计 厂房采取封闭式 需要用到本地区的水文资料及其他一些要求 因实际条件所限故略去不加以考虑 当然 对于有关的更深入设计 只能提出要 求交相关专业人士去作进一步设计 核算 譬如 设计中所需达到的洁净度要求 给排风的选择方式及控制条件 空调设计中的具体给风 排风 选型等等 1 1 3 文字部分文字部分 武汉工程大学本科毕业设计 编写设计说明书和设计任务书 其包括以下部分的内容 产品简介 工艺路线选择及工艺流程设计 物料概算 设备计算及 选型 能量计算 非工艺项目计算 建筑设计要求及说明 公用工程设 计 设计执行的行政法规及说明 1 1 4 设计思想设计思想 随着科学的不断进步 也带动着医药行业的迅速发展 近年来国家要求制药企 业加快实现企业 GMP 管理 因此本次设计的指导思想主要是制剂车间的设计与 GMP 的紧密结合 在高效 低耗 低费用的原则上 实现车间的现代化 GMP 的完 善车间设计 1 15 设计原则设计原则 1 本设计为片剂车间 在设计中应严格遵照 GMP 和 医药工业洁净厂房 设计规范 等相关标准进行设计 2 固体制剂车间在厂区中布置应合理 应使车间人流 物流出人口尽量与厂 区人流 物流道路相吻合 交通运输方便 由于固体制剂发尘量较大 其总图位 置应不影响洁净级别较高的生产车间如 大输液车间等 3 为保证控制区的洁净度要求 采用全封闭的空调系统 4 车间平面布置在满足工艺生产 GMP 安全 防火等方面的有关标准和规 范条件下尽可能做到人 物流分开 工艺路线通顺 物流路线短捷 不返流 5 对设备的选择 应考虑其是否能够完成生产任务 且具有节能高效 经济 方便 实用可行 符合 GMP 生产等优点 6 遵守防火 安全 卫生 环保 劳动保护等相关规范制度 7 严格质量管理制度 推行质量责任制 严格工艺设计质量 8 安全门的设置 设置参观走廊和洁净走廊时就要考虑相应的安全门 它是 制药工业洁净厂房所必须设置的 其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员 因此开启安全门必须迅速简捷 1 2 7 设计依据设计依据 1 根据老师下达的设计任务书 2 在武汉远大制药集团毕业实习过程中收集的设计参数 GMP 实施指南 医 药工业洁净厂房设计规范 建筑设计防火规范 建筑给排水规范 工业企 武汉工程大学本科毕业设计 业照明设计标准 工业企业采暖通风和空气调节设计规范 等多种设计规范和 管理规范 3 有关的设计基础资料 如设计规模 产品方案 生产工艺流程 车间组成 运输要求 劳动定员等生产工艺资料等 1 2 8 产品规格及设计基准产品规格及设计基准 1 产品设计规格见表 1 1 表 1 1 产品设计规格 产品名称规格包装规格产量 盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片2 5mg 片7 片 板 2 板 合 10 亿片 年 2 设计基准 表 1 2 设计基准 产品名称班次工作时间工作日 盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片3 班6 小时300 天 年 1 2 9 设计内容设计内容 1 2 9 1 文字部分文字部分 1 设计任务书 2 设计说明书 1 2 9 2 图纸部分图纸部分 1 工艺流程图 2 工艺车间平面布置图 3 工艺设备平面布置图 4 带控制点的工艺流程图 5 空调管线图 6 制水工艺流程图 1 2 产品简介产品简介 1 2 1 苯磺酸左旋氨氯地平的结构苯磺酸左旋氨氯地平的结构 武汉工程大学本科毕业设计 1 2 2 苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸左旋氨氯地平片 本品为白色片剂 含苯磺酸左旋氨氯地平 C26H31ClN2O8S 应为标示量的 99 0 101 0 以无水碱基计 1 2 3 药理毒理药理毒理 苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂 钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂 心 肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞 本品选择 性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞 对平滑肌的作用大于心肌 其与 钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率 因此药理作用 逐渐产生 本品是外周动脉扩张剂 直接作用于血管平滑肌 降低外周血管阻力 从而降低血压 治疗剂量下 体外实验可观察到负性肌力作用 但在整体动物实 验中未见 本品不影响血浆钙浓度 15 项随机双盲 安慰剂对照的临床试验证实 了本品的抗高血压作用 轻中度高血压患者每日服药一次 可以 24 小时降低卧位 和立位血压 长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变 降压效果平稳 峰 谷值差别不大 降压效果和剂量相关 降压幅度与治疗前血压相关 中度高血压 者 舒张压 105 114mmHg 的疗效比轻度高血压者 舒张压 90 104mmHg 高 血压正常者服药后没有明显作用 本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相 似 降低收缩压的作用对老年人更强 本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确 但可能在运动时 本品通过降低外周 阻力 后负荷 减少心脏做功和速率血压乘积 减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛 通过抑制钙离子 肾上腺素 5 羟色胺和血栓素 a2 引起的冠状动脉和小动脉收缩 恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛 8 项临床试验中 5 项显示 本品显著延长运 动诱发劳力型心绞痛的时间 部分研究显示本品延长 ST 段改变 1mm 的时间 并 降低心绞痛发作频率 该作用具有持续性 并且不显著影响血压和心率 在一项 50 例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示 本品每周可以减少 4 次心绞痛发作 武汉工程大学本科毕业设计 安慰剂每周减少 1 次 本品不影响窦房结功能和房室传导 高血压或心绞痛患者合用本品和 b 阻滞 剂 未发现心电图异常 本品不改变心绞痛患者的心电图 不加重房室传导阻滞 肾功能正常的高血压患者用药后 肾血管阻力降低 肾小球滤过率和肾血流增 加 但滤过分数或尿蛋白不变 1 2 4 药代动力学药代动力学 本品口服后吸收完全但缓慢 6 12 小时达到峰浓度 单次口服 5mg 血药峰 值为 3 0ng ml 单次口服 10mg 血药峰值为 5 9ng ml 绝对生物利用度为 64 90 不受饮食影响 循环中的药物约 95 以上与血浆蛋白结合 分布容积为 21L kg 持续用药后 7 8 天达到稳态血药浓度 本品以二室模型的方式从血浆中消除 在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢 产物 90 终末半衰期 t1 2b 健康者约为 35 小时 高血压病人延长为 50 小 时 老年人 65 小时 肝功受损者 60 小时 肾功能不全者不受影响 本品 10 以 原型 60 以代谢物的形式从尿中排出 20 25 从胆汁或粪便排出 本品不被 血液透析清除 肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响 老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低 药时曲线下面积 AUC 约增 加 40 60 中重度心衰患者的 AUC 升高幅度相似 1 2 5 药物相互作用药物相互作用 西米替丁 葡萄柚汁 致酸剂 合用时不改变本品的药代动力学 阿伐他汀 地高辛 乙醇 本品不影响它们的药代动力学 昔多芬 原发性高血压患者单剂服用昔多芬 伟哥 对本品的药代动力学没 有影响 两药合用时独立产生降压效应 华法令 本品不改变华法令的凝血酶原作用时间 地高辛 芬妥因和华法令 与本品合用对血浆蛋白结合率没有影响 麻醉药 吸入烃类与本品合用可引起低血压 非甾体类抗炎药 尤其吲哚美辛可减弱本品的降压作用 b 阻滞剂 与本品合用耐受性良好 但可引起过度低血压 罕见加重心力衰竭 雌激素 合用可引起体液潴留而增高血压 武汉工程大学本科毕业设计 磺吡酮 合用可增加本品的蛋白结合率 产生血药浓度变化 锂 合用可引起神经中毒 出现恶心 呕吐 腹泻 共济失调 震颤和 或麻木 需慎重 拟交感胺 可减弱本品降压作用 舌下硝酸甘油和长效硝酸酯制剂 与本品合用可加强抗心绞痛效应 虽未报告 有反跳作用 但停药时应在医生指导下逐渐减量 噻嗪类利尿药 ACEI 地高辛 华法令 抗生素和口服降糖药 可与本品安全 合用 药物过量 药物过量可导致外周血管过度扩张 引起低血压 还可能出现反射性 心动过速 发生药物过量后 必须监测血压 同时进行心脏和呼吸监测 一旦发 生低血压 则采取支持疗法 包括抬高肢体和根据需要扩容 如果这些手段无效 在循环血容量和尿量允许的情况下可以考虑给予升压剂 如去氧肾上腺素 静脉 给予葡萄糖酸钙有助于逆转钙拮抗作用 由于本品与血浆蛋白高度结合 透析处 理没有作用 1 2 6 临床应用临床应用 苯磺酸左旋氨氯地平主要用于高血压与冠心病心绞痛的治疗 对于老年高血 压患者以及合并有高血压的心绞痛患者则是其优先选择的适应证 对于轻中度高 血压患者 可首选本药单药治疗 对于血压明显升高或具有其他高危因素者 可 与一种或多种其他降压药物 利尿剂 受体阻滞剂 ACEI 或 ARB 联合应用 以保证血压达标 用于治疗心绞痛时 该药可与 受体阻滞剂 硝酸酯类药物等 联合应用 1 3 设计方案选定设计方案选定 1 3 1 片剂的特点片剂的特点 片剂有许多优点 如 剂量准确 片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的 规定 含量差异较小 病人按片服用准确 药片上又可压上凹纹 可以分成两半 或四分 便于取用较小剂量而不失其准确性 质量稳定 片剂在一般的运输贮 存过程中不会破损或变形 主药含量在较长时间内不变 片剂系干燥固体剂型 压制后体积小 光线 空气 水分 灰尘对其接触的面积比较小 故稳定性影响 一般比较小 服用方便 片剂无溶媒 体积小 所以服用便利 携带方便 片 武汉工程大学本科毕业设计 剂外部一般光洁美观 色 味 臭不好的药物可以包衣来掩盖 便于识别 药 片上可以压上主药名和含量的标记 也可以将片剂染上不同颜色 便于识别 成本低廉 片剂能用自动化机械大量生产 卫生条件也容易控制 包装成本 低 但是片剂也有不少缺点 如 儿童和昏迷不醒病人不易吞服 制备贮存 不当时会逐渐变质 以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出 含挥发性成分的片 剂贮存较久含量下降 1 3 2 片的规格和质量片的规格和质量 片剂的生产与储藏期间均应符合 中华人民共和国药典 下列有关规定 原料与辅料应混合均匀 小剂量或含有毒性药的片剂 可根据药物的性质 用适宜的方法使药物分散均匀 凡属挥发性或遇热分解的药物 在制片过程中 应防止受热损失 制片的颗粒应控制水分 并防止成品在贮存期间潮解 发霉 变质或失效 凡具有不适的臭味 刺激性 易潮解或遇光易变质的药物 制成 片剂后可包糖衣或薄膜衣 外观应完整光洁 色泽均匀 应有适量的硬度 以 免在包装 贮运过程中发生碎片 除另有规定外 片剂应密封贮存 1 3 3 质量检查质量检查 外观性状 片剂的表面应色泽均匀 光洁 无杂斑 无异物 并在规定 的有效期内保持不变 片重差异 应符合现行药典对片重差异限度的要求 见表 1 3 硬度和脆碎度 反映药物的压缩成形性一般能承受 30 40N 的压力 即认为合格 崩解度 一般口服片剂的崩解度检查见表 1 4 检查方法见 中 国药典 2000 版 溶出度或释放度 溶出度检查用于一般的片剂 而释放度 检查用于缓控释制剂 含量均匀度 表 1 3 中国药典 2000 版规定的片重差异限度 片剂的平均片重 g 片重的差异限度 5 mL g的崩解剂I210在 片剂中广泛使用的有羧甲基淀粉钠 CMS Na 低取代羟丙基纤维素 L HPC 交联聚维酮 PVPP 交联羧甲基纤维素钠 cCMC Na 等 一般不宜选用溶胀 度较小的淀粉 微晶纤维素 MCC 天然粘土硅胶铝镁等 崩解剂用量一般为 处方量的5 左右 表 1 5 处方组成 1000 片 名称使用量 g 盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平 2 5 羟丙基纤维素 崩解剂 300 乳糖 稀释剂 40 硅藻土 黏合剂 2 54 硬脂酸镁 润滑剂 20 交联聚维酮 崩解剂 15 钛白粉 润滑剂 1 5 滑石粉 润滑剂 1 5 羟丙甲纤维素 黏合剂 6 PEG6000 黏合剂 1 纯化水 润湿剂 100ml 规格 2 5mg 片 储藏 密闭保存 1 3 5 辅料的选择辅料的选择 武汉工程大学本科毕业设计 任片剂在制备过程中都要添加一些辅料 根据需要加入稀释剂 润滑剂 崩解剂等附加剂 不同辅料可提供不同作用 即充填作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用和润滑作用等 根据需要还可加入着色剂 矫味剂等 以提高患者的顺 应性 由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响 片剂中药物及添 入的附加剂均能影响主药的释放与吸收 因此辅料也是制备片剂的重要材料 它 不仅是原料赋形的基础 还由于本身具有的性质 对片剂的制备工艺 稳定性 安全性 产品质量 疗效等有重要影响 选择辅料一般基于以下原则 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应 最好能改善制剂 本设计药品的处方中涉及到得辅料有崩解剂 稀释剂 黏合剂 润滑剂和润 湿剂 武汉工程大学本科毕业设计 第第 2 章章 工艺流程设计工艺流程设计 2 1 工艺设计依据工艺设计依据 1 在武汉远大制药集团业毕业实习过程中收集的设计资料和设计数 2 药品生产质量管理规范 3 医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则 4 医药设计技术规定 5 隆中药业提出的工艺物料及设计意见和要求 2 2 工艺流程设计原则工艺流程设计原则 工艺设计原则仍然是 药品生产质量管理规范 GMP 是药品生产质量管理 的基本规范和行为准则 其实质在于对影响药品质量的各种因素实施全面控制 核 心是保证药品生产全过程在质量控制之下 把药品生产质量事故几率降到最低点零 位 确保药品的安全有效 所以工艺设计必须严格按照 GMP 来设计 1 本初步设计为片剂 GMP 车间 在设计中严格遵守 药品生产质量管理 规范 GMP 和 洁净厂房设计规范 等标准进行设计 2 工艺流程设计在能满足生产要求的前提下参考同类生产工艺予以优化 3 工艺设备采用国内先进 成熟且符合 GMP 要求的高质量的设备 4 车间布置遵循流程短 无折返原则 相同功能区尽量集中布置 洁净区 域设计严格执行 GMP 规范要求 2 3 工艺流程与单元操作工艺流程与单元操作 2 3 1 工艺流程的选择工艺流程的选择 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的 紧紧围绕功能主治的 要求 对药物的处理原则 方法和程序所作的最基本的规定 它决定着制剂质量 的优劣 也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益 工艺流程的选择要根据药 物的性质 制剂剂型以及药物的类别要求 生产可行性 生产成本等因素来决定 片剂的生产方式有三种 粉末直接压片 干颗粒压片和湿颗粒压片 粉末直接压片法具有省时节能 工艺简单 工序少 适用于湿热不稳定的药 物等突出优点 但也存在粉末的流动性差 片重差异大 粉末压片容易造成裂片 武汉工程大学本科毕业设计 等弱点 致使该工艺的应用受到了一定限制 湿法制粒的颗粒具有外形美观 流动性好 耐磨性较强 压缩成形性好等优 点 但对于热敏性 湿敏性 极易溶性等无了物料可采用其他方法 干法制粒压片法常用于热敏性物料 遇水易分解的药物 方法简单 省时省 工 但采用干法制粒时 应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题 2 3 2 产品的工艺流程产品的工艺流程 苯磺酸左旋氨氯地平片车间 合格原辅料经物净 进入原辅料暂存间 后通 过缓冲间进入辅料存放间 将苯磺酸左旋氨氯地平 羟丙基纤维素 乳糖 交联 聚维酮 硅藻土 置于混合容器中混合均匀 把混合物以纯水作湿润剂制成软材 并制成湿颗粒 与 60 80 下干燥 再加入硬脂酸镁 压片 将包衣材料溶 解于纯化水中 加入增塑剂 遮光剂和抗粘剂置于搅拌机中搅拌 使成均匀的分 散体 将活性片芯置于高效水平包衣锅内 喷入包衣液进行包衣 制得苯磺酸左 旋氨氯地平包衣片剂 2 3 3 单元操作单元操作 1 粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的 操作 通常要对药粉后的物料进行过筛 以获得均匀粒子 粉碎机理是依靠外加 机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现 粉碎的目的主要在于减小粒度 增加比表面积 其意义如下 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度 有利于提高制剂质量 如提高药物稳定性 有利于制剂中各成分的混合均匀等 粉碎的方式根据被粉碎物料的性质 产品粒度的要求 粉碎设备的形式等 不同条件有多种粉碎方式 有 自由粉碎与闭塞粉碎 循环粉碎与开路粉碎 干法粉碎与湿法粉碎 低温粉碎 混合粉碎等 武汉工程大学本科毕业设计 粉碎可减小粒径 增加比表面积 这对于制剂加工操作和制剂质量有重要 的意义 粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作 它有助于增加难溶性药物 的溶出度 提高吸收和生物利用度 从而提高疗效 有助于改善药物的流动性 促进制剂中各成分的混合均匀 便于加工制成多种分计量剂型 有助于提高制 剂质量 有利于药材中有效成分的提取 本次设计中采用混合粉碎 可使粉碎与混合操作同时进行 混合粉碎还可提 高粉碎效果 粉碎器械类型很多 依据粉碎原理 有机械式和气流式粉碎机之分 可根 据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机 100 粉碎前的物料重量 粉碎后的物料重量 粉碎收率 2 筛分 筛分是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法 筛分的目的是为了获得 有较均匀粒度的物料 这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义 在混合 制粒 压片等单元操作中筛分对混合度 粒子的流动性 充填性 片重 差异 片剂的硬度 裂片等具有明显的作用 筛分的药筛按制作方法分冲眼筛 编织筛两种 因为所涉及原辅料硬度都不大 设计中一般选择编织振荡筛 一般筛分造尘较多 所以现在许多粉碎机械都已经具备了一般筛分的要求 这样能更容易对车间进行 GMP 控制 3 混合 混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作 混合操作以含量均匀一致 为目的 混合的机理有对流混合 剪切混合和扩散混合 影响混合的因素有 物料粉体性质的影响 物料的粉体性质如粒度分布 粒子形态及表面状态 粒子密度及堆密度 含水量 流动性 粘附性 团聚性等 设备类型的影响 混合机的形状尺寸 内部插入物 材质及表面情况等可 以影响混合效果 操作条件的影响 如物料的填充性 装料方式 混合比 混合机的转灯速 度及混合时间 4 制粒 武汉工程大学本科毕业设计 制粒是片剂生产中主要的流程之一 制粒作为粒子的加工过程 几乎与所有 的固体制剂有关 制粒方法可分为三大类 即湿法制粒 干法制粒 喷雾制粒 其中湿法制粒 应用最广泛 湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液 如该设计中用到的淀粉 靠粘合剂的 架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法 由于湿法制成的颗粒经过 表面润湿 具有表面改质较好 外形美观 耐磨性较强 压缩成形性好等优点 因此 被广泛应用 流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法 在流化床中 药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态 粘合剂液体向流化层 喷入使粉末聚结成颗粒 流化床制粒的特点是 在一台设备内进行混合 制粒 干燥等操作 简化工艺 节约时间 劳动强度低 制得的颗粒粒密度小 粒子强 度小 但颗粒的粒度均匀 流动性 压缩成形性好 压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒 目的是 保证片剂各组分处于 均匀混合状态 制成密度均一的颗粒 使有良好的流动性 以保证片剂的重量 差异符合要求 合理组方 使颗粒具有良好的压缩成型性 可以压成有足够强 度的片剂等 100 原料含量投入原料重量 干颗粒含量干颗重量 制粒收率 5 干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分 水分或其他溶剂 汽化 并利用气流或真 空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作 干燥除去的湿分多数为水 一般用空气 作为带走湿分的气流 用于物料干燥的加热方式有 热传导 对流 热辐射 介 电等 而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种 简称对流干燥 在盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片的生产中 以上制粒和干燥可在一台一步 制粒机中进行 6 整粒与总混 制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分 在干燥过程中发生粘结 成团 造成干颗粒的粒径过大 影响颗粒的流动性 从而影响片剂的压片填充 因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于填充的药物颗粒 整粒要 武汉工程大学本科毕业设计 求颗粒过 16 目钢丝筛 整粒后向颗粒中加入润滑剂和外加崩解剂 进行 总混 本设计中 总混过程加入润滑剂硬脂酸镁 使药物利于填充 7 包衣 片剂的包衣是指在素片 或片芯 外层包上适宜的意料 使片剂与外界隔离 本次设计采用的是糖衣片 1 片剂包衣的目的及分类 包衣是指在片剂表面上包上适宜材料的衣层 使之与外界隔离 片剂的包衣达到以下的目的 掩盖药物的不良气味 降低药物对胃肠道的刺激性 使药品与空气 光线等隔绝 起防潮 防光 防变质的作用 使药物发挥定向作用 使药物发挥长效作用 改善片剂外观 使患者赏心悦目 乐于接受 起精神疗法的作用 片剂的包衣有三种 薄膜衣 糖衣和肠溶衣 我们本次设计中苯磺酸左 旋氨氯地平片选用薄膜衣 薄膜衣工艺优于包糖衣 其操作简单 能节省包衣材 料 缩短包衣时间 且片重无明显增加 但具有良好的保护性能 不会遮盖片面 上的标志 故应用广泛 2 包薄膜衣的设备及过程 包衣对片心的要求 用于包衣的压制片 在弧度 硬度及崩解度方面应与一般压制片有不同的要 求 在外形必须具有适宜的弧度 否则边缘部覆盖衣层发生困难 甚至包括在 边缘处撕裂 片心的硬度 不但必须承受包衣过程的滚动 碰撞和摩擦 还要使片心对 包衣过程中应用的溶剂的吸收降至最低程度 片心的设计必须最小 以免碰撞中破碎 片心较一般压制片坚实 空隙率低以防止溶剂的渗入 包衣设备 在包衣的五个工序中 一般的过程是将包衣材料用适当的溶剂溶解做成溶液 武汉工程大学本科毕业设计 用喷洒或泼浇的方法使溶液附着在药片的表面 在包衣锅旋转时 包衣材料在药 片上涂均匀 用热空气吹过使溶剂蒸发 包衣材料附着在药片上 为了涂包均匀 每一层都要分次进行 包衣时注意的问题是 a 包衣前应用鼓风机将附着在药物 片剂上的药物粉末吹干净 b 要控制适当的加热空气的温度及热空气的流速等 包薄膜衣中常见问题 原因及解决办法 包衣过程中由于不同的原因而引起各种问题 下面就包衣中出现的问题 原因及解决方法做简要的说明 表 2 1 包薄膜衣中常见问题表 问题原因解决办法 起泡固化条件不当 干燥速度过快 掌握成膜条件 控制干燥速度和温度 皱皮选择衣料不当 干燥条件不当 更换衣料 改善成膜温度 剥落选择衣料不当 两次包衣的加料间隔过 短 更换衣料 调节间隔时间 调节干燥 温度并适当降低包衣液的温度 花斑增塑剂 色素等 选择不当 干燥时 溶 剂将可溶成分带到衣膜 表面 改变包衣处方 调节空气温度和流量 减慢干燥速度 8 压片 压片是片剂成型的主要过程 也是整个片剂生产的关键部分 压片操作由压 片机完成 故压片机的精密设计与正确使用直接影响片剂的质量与生产效率 100 理论片数 实际片数 压片收率 片重的计算 压片前需进行片重的计算与干颗粒的预处理 干颗粒的整粒与总混在前面已 经讲过了 片重的计算方法有两个 武汉工程大学本科毕业设计 a 每片颗粒重 每片含主药量 标示量 颗粒中的主药的百分含量 实测值 b 片重 干颗粒重压片前加入的辅药量 预定的应压片数 压片设备及压片过程 目前片剂生产车间使用的主要压片设备为旋转式多冲压片机 其型号有多 种 按冲数来说有 19 冲 27 冲 33 冲 55 冲等 按流程来说有单 双流程两种 旋转式压片机主要由动力部分 传动部分以及工作部分组成 它是在旋转过程中 连续完成填充 压片 推片等动作的 旋转式多冲压片机的工作中有绕轴旋转的 机台 机台的上层装有上冲 中层装有模圈 下层装有下冲 另有上下压轮 片 重调节器 饲料器 干粉器 推片调节器以及吸尘器和防护装置 机台装于机器 的中层上并绕轴而转动 上下冲随机台转动沿固定的上 下冲轨道有规律的上下 运动 其压片过程为 下冲转动到饲料器之下时 其位置最低 颗粒流满模孔 下冲转动到片重调节器时 再上升到适当的高度 经刮粉器将多余的颗粒刮去 当上下冲转动到两个压轮之间时两个冲之间的距离最小 将颗粒压缩成片当下冲 继续转到推片器时 下冲拾起并与机台中层的上平面平齐 药片被刮粉器推开 压片过程中常出现的问题及解决办法 在压片机压片过程中 会遇到一些问题 如重量差异超限 硬度不足 顶裂 崩解时间延长等 上述问题 有的在压片开始时出现 有的在压片的某一时段出 现 既有物料方面的原因 又有设备方面的原因 裂片 片剂的弹性恢复力及压力分布不均匀 用单冲时 片剂的上半部压力 较大 用旋转压片机片剂的上下两面的压力较大 解决办法 换用塑性较强的辅料 改用粘合力较强的粘合剂 在万不得已的情况下换压片机 延长压片时间 换用二 次压缩 增加药物被压缩时塑性变形的比例 减少弹性内应力 适当的减少压力 崩解超时限或溶出速度小 引起崩解超时限或溶出速度小的原因为原辅料物 质的疏水性较强 压片工艺 一般压片力大 则药物的溶出速率愈小 药物在辅 料中分散面积愈大 则药物的溶出速度快 解决办法 加入较多的崩解剂 选择 适宜的混合方法 武汉工程大学本科毕业设计 松片 引起松片的原因为药物弹性恢复力大 可压性差 解决办法为加入易 塑性形变的成分 片重差异超限 颗粒的粗细相差太悬殊或颗粒的流动性差 解决办法为减少 颗粒的粗细差异或加入助流剂 改善药物颗粒的流动性 8 包装 包装是片剂生产中最后一道工序 是产品的重要组成部分 包括内包装 中 包装 外包装 说明书等 片剂一般均应密封包装 以防潮 隔绝空气等以防止 变质和保证卫生标准合格 某些对光敏感的药片 应采用避光容器 一般分为多 剂量包装和单剂量包装 本设计采用单剂量包装 包装成品可有多种形状 本设 计采用泡罩式包装 是用优质铝箔为背景材料 背面上可印上药品名称 用法 用量等 用聚氯乙烯制成泡罩 将片密封于泡罩内 单剂量包装方式较好 它不 因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响 并可防止片与片之间的摩擦与碰撞 等 1 内包装 外包装 内包装采用铝塑包装 外包装采用纸盒及纸箱 2 标签 说明书 根据药品管理法的规定 药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书 标 签或者说明书上必须注明药品的品名 规格 生产企业 批准文号 产品批号 主要成分 适应症 用法 用量 禁忌 不良反应和注意事项 标签应色调鲜明 字迹清晰 易于辨别 防止混淆 说明书应印有药品的主要成分 药理作用 毒副反应等 3 包装设计 药品包装由容器和装潢两部分组成 容器涉及到选用的材料和造型 装潢主 要是指标签和说明书的颜色 图案 形状及文字 从部位讲 药品包装可分为单 包装 中包装 外包装 根据克苯磺酸左旋氨氯地平片的用法和用量 决定本次设计采用单剂量包装 容器 选用泡罩式包装 是用优质铝箔为背景材料 背面上可印上药品名称 用 法 用量等 7 片 板 2 板 小盒 每盒中含说明书一份 外包装为纸箱 400 盒 武汉工程大学本科毕业设计 箱 每箱中含出厂合格证一张 9 工作操作安全备忘录 根据生产工艺要求 制粒工序中用有机溶剂乙醇作为润湿剂 工艺设计将该 工序按甲类防火进行考虑 在设备 建筑 机构 电气 通风等诸方面都提出了 具体要求 此外 对产生粉尘较集中的区域或设施如一步制粒机和沸腾干燥机均 采用防爆设备 以上这些所有工序的生产操作均必须按有关的 要求制定严格的 操作规程 并经安全教育考核合格后方能上岗操作 2 3 4 生产过程控制分析生产过程控制分析 表 2 2 盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片生产过程控制分析项目一览表 工序质量控制点质量控制项目频次 粉碎原辅料异物每批 粉碎过筛细度 异物每批 配料投料品种 数量1 次 批 一步制粒颗粒粘合剂浓度 温度 筛网 含量 水分1 次 批 班 平 均 片 重定时 班 片 重 差 异3 4 次 班 硬 度 崩 解 时 限1 次以上 班 外 观随时 班 压片片子 含 量 均 匀 度 溶 解 度每批 外 观随时 班 包衣包衣 崩解时限定时 班 铝塑包装 随时 班 装盒数量 说明书 标签随时 批包装 装箱数量 装箱单 印刷内容每箱 2 4 生产工艺验证生产工艺验证 2 4 1 验证的目的和意义验证的目的和意义 对生产工艺过程进行验证是十分重要的 为保证产品质量的均一性和有效性 在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺 然后进行工艺验证 并通过稳定性试 武汉工程大学本科毕业设计 验获得必要的技术参数 以确认工艺处方的可靠性和重现性 众所周知 小试和 中试成功后 在投入常规生产时出现各种问题 甚至无法生产的情况屡见不鲜 其原因就是在开发阶段没有进行必要的工艺验证 2 4 2 工艺验证的要求工艺验证的要求 验证是 GMP 的重要组成部分 生产工艺的确立应以验证的结果为基础 并 需定期进行再验证 以确保达到预期结果 工艺验证的具体要求 1 关键工艺应该进行前验证或回顾性验证 2 采用新的工艺规程前 应验证其对常规生产的适用性 使用指定原料和设 备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品 3 生产工艺的重大变更 包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变 化 都必须经过验证 2 4 3 验证内容及标准验证内容及标准 有关片剂验证项目 标准 结果判定等见表 2 3 表 2 3 片剂工艺验证项目及标准 验证项目标准验证结果结论 粉碎过筛 药粉全部通过 5 号 80 目 且过 6 号 筛 100 目 的药粉 95 粗碎过筛收 率及物料平衡应符合工艺规程要求 粉碎药粉粒度检 查符合要求 粉碎 过筛收率及物料平衡 达到标准规定 制粒 纯水用量 13 排风温度 40 进风 温度 70 干燥时间 40 5min 颗粒 水分 0 5 1 5 松密度 0 550 0 558 水分 筛目 松密度 符合规定 配料 总混 混合时间为 10 分钟 混合后总混收率 及物料平衡均应达到工艺规程要求 收率及物料平稀达到 标准要求 压片 转速 转 分钟 素片外观光洁 整齐 无花色 裂片 桧片等 片重差异 收率及物料平衡符合工艺规程的 要求 工艺参数达到要求 片重 在规定范围内 收率及物料平衡在规 定范围内 武汉工程大学本科毕业设计 包装 铝塑水泡眼饱满 不与药物粘连 铝 塑板裁切规整 铝箔面平整无皱褶热 合均匀 紧密 数量准确批号清晰 准确 端正 整齐药品外观符合标准 排片误差 0 1 外观合格 排片误差 在规定范围内 包装 收率及物料平衡 在 规定范围内 成品质量 1 成品外观符合质量标准 2 成品质量符合质量标准 3 印刷性包装材料平衡 应符合工艺规程要求 包装材料是现存版本 质量检验合格 批号 有效期等打印正确 端正 清晰 成品经 检验符合质量标准 说明书 标签 小盒 和大箱的物料平衡应 在规定范围内 武汉工程大学本科毕业设计 第第 3 章章 物料衡算物料衡算 3 1 物料衡算物料衡算 物料衡算的计算基准 药物制剂车间通常以一批或一日产量为基准 年生 产日视具体情况而定 通常有 250 天 300 天 330 天等 以此为基准进行物料 衡算 物料衡算就是计算原料与产品的定量转变关系 并计算各种原料的消耗量 各种车间产品及副产品量 损耗量 它是质量守恒定律的具体表现形式 其表达 式为 123 GGG G1 输入的物料量 G2 输出的物料量 G3 物料的损失量 片剂的生产中 需要根据每小时的产量进行设备选型 这就要求对原辅料 作准确的物料衡算 在生产的最后过程 还需要对片剂进行包装 所以也要对包 装材料进行衡算 因此 克苯磺酸左旋氨氯地平片的生产的物料衡算由原辅料衡 算和包装材料衡算两大部分组成 3 1 1 基础计算数据基础计算数据 年工作日 300 天 年 6 小时 班 3 班 天 3 1 2 物料衡算内容物料衡算内容 物料衡算包括四个部分 1 主辅料用量衡算 2 包装材料衡算 3 原料及其他辅料 包装材料 规格 单耗 年消耗量 3 2 原辅料用量衡算原辅料用量衡算 盐酸克苯磺酸左旋氨氯地平片车间产量 年产量 10 亿片 年 每班次产量 3 33 日产量 10 亿 300 天 33 4 万片 批生产量 33 4 万片 3 班 111 2 万片 每小时产量 111 2 万片 6 小时 18 52 万片 原辅料的物料计算 武汉工程大学本科毕业设计 产产产产产产产产产 产产产产产产产产产 产产产 主药的计算 见表 3 1 设所有原辅料的纯度为 100 颗粒收得率 98 产品总收得率 98 表 3 1 苯磺酸左旋氨氯地平处方 原料处方 克 片 总利用率 批用量 千克 苯磺酸左旋氨 氯地平 0 0025982 837 硬脂酸镁0 00254982 882 乳糖0 049845 39 硅藻土0 019811 35 羟丙基纤维素 0 019811 35 交联聚维酮0 0159817 02 羟丙甲纤维素0 006986 808 PEG60000 001981 347 滑石粉0 0015981 702 钛白粉0 0015981 702 纯化水100ml 注 处方在任务书中获得 各主药的质量百分含量在厂家生产的原料药查得 利用率考虑各个方面的因素取在混合压片中损耗的原辅量为总量的 0 2 其他 工序损耗近似为零 批用量是根据公式 具体计算过程 苯磺酸左旋氨氯地平的批用量 0 0025 111 2 104 0 98 2 837kg 硬脂酸镁的批用量 0 00254 111 2 104 0 98 2 882kg 乳糖的批用量 0 04 111 2 104 0 98 45 39kg 硅藻土的批用量 0 01 111 2 104 0 98 11 35kg 武汉工程大学本科毕业设计 羟丙基纤维素的批用量 0 01 111 2 104 0 98 11 35kg 交联聚维酮的批用量 0 0015 111 2 104 0 98 17 02kg 羟丙甲纤维素的批用量 0 006 111 2 104 0 98 6 808kg PEG6000 的批用量 0 001 111 2 104 0 98 1 347kg 滑石粉的批用量 0 0015 111 2 104 0 98 1 702kg 钛白粉的批用量 0 0015 111 2 104 0 98 1 702kg 实际投料量的计算 见表 3 2 表 3 2 苯磺酸左旋氨氯地平的实际投料量的计算 实际投料量实际批投料量 kg 年实际投料量 t 苯磺酸左旋氨氯地平2 8372 553 硬脂酸镁2 8822 594 乳糖45 3940 85 硅藻土11 3510 22 羟丙基纤维素 11 3510 22 交联聚维酮17 0215 32 羟丙甲纤维素6 8086 127 PEG60001 3471 293 滑石粉1 7021 532 钛白粉1 7021 532 注 年实际投料量 实际批投料量 班次 天数 具体计算过程 苯磺酸左旋氨氯地平的年实际投料量 2 837 3 300 1000 2 553t 硬脂酸镁的批用量 2 882 3 300 1000 2 594t 乳糖的批用量 45 39 3 300 1000 40 85t 硅藻土的批用量 11 35 3 300 1000 10 22t 羟丙基纤维素的批用量 11 35 3 300 1000 10 22t 交联聚维酮的批用量 17 02 3 300 1000 15 32t 羟丙甲纤维素的批用量 6 808 3 300 1000 6 127t 武汉工程大学本科毕业设计 PEG6000 的批用量 1 347 3 300 1000 1 293t 滑石粉的批用量 1 702 3 300 1000 1 532t 钛白粉的批用量 1 702 3 300 1000 1 532t 3 3 包装材料衡算包装材料衡算 单剂量包装主要分为泡罩式 亦称水泡眼 包装和窄条式包装两种形式 均 将片剂单个包装 使每个药片均处于密封状态 提高对产品的保护作用 也可杜 绝交叉污染 本次设计采用泡罩式包装 泡罩式包装的底层材料 背衬材料 为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜 形 成水泡眼的材料为硬质 PVC 经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼 片剂进 入水泡眼后 即可热封成泡罩式的包装 包装规格 7 片 板 2 板 小盒 400 盒 箱 内包材料 铝塑 材料 塑料 铝塑包装涉及到的包装材料包括 铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜 PVC 塑料硬 片 冲裁后药板尺寸为 57mm 80mm 表 3 3 包装机的损耗率设定 项目正常冲裁试车其它 损耗量25 2 5 铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及 PVC 塑料硬片年用量 年用量 10 108 57 10 3