年产6亿盐酸氨溴索口腔崩解片的车间设计书.doc

年产6亿盐酸氨溴索口腔崩解片的车间设计书1 概述1.1 口腔崩解片介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，简称ODT）是一种新型口服剂型。它是用微囊包裹药物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性辅料制成口服释药系统。该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。1.1.1 适于情况（1）可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；（2）吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、格拉司琼等；（3）患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；（4）需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等；（5）幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。1.1.2 技术要求2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：1 应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项2 建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准3 对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。1.1.3 特点a)吸收快，生物利用度高口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(60mg=或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。b) 服用方法口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。c) 肠道残留少，副作用低如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。d) 避免肝脏的首过效应由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。e) 局部治疗作用普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。f) 发展快由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。1.1.4 制备方法 制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solid state dissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。1.1.4.1 直接压片法作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性及崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HP和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。粉末直接压片法 本法成本低，工艺过程简单，节能省时，有利于片剂的连续化和自动化生产。多采用具有较强可压性及崩解性的微晶纤维素（MCC）为填充剂，和崩解性能较强的崩解剂，如CCNa和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片剂可在短时间内崩解。新的辅料：用球状MCCAvicel PH-M 系列，粒径732m和低取代羟丙纤维素L-HPC（91）制得对乙酰氨基酚或维生素 C 的口崩片； Shu 等按处方D- 甘露醇和PVPP（91）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、PVPP 4%、硬脂酸镁0.5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解时间33s。实验表明，处方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比两者单用制得的片剂硬度大，更符合口崩片的制剂要求。Ishikawa 等先用挤出法以 Eudragit E-100为矫味剂制得药物颗粒，再加赋形剂（MCC-L-HPC，82）制得口崩片。目前口崩片普遍存在物理强度较低、易脆碎的问题，运输与贮藏不便。为提高口崩片的机械完整性和抗张强度，Sugimoto等用无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂，直接压片制备的口崩片孔隙率高、渗透性好。热分析和粉末X-射线衍射测定表明，该片剂在贮藏过程中无定形蔗糖发生转晶，在片剂内形成固体桥（solid bridges）而成为新的内部接触点（internal contact points），将无定型蔗糖与甘露醇紧密结合在一起，片剂的抗张强度增大。这种转晶法是有效增强口崩片机械强度的方法。Bi等采用MCC、压片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤藓醇（erythritol）制备口崩片。用效应面图和等高线图优化得到的口崩片有足够的抗张强度，且口感良好。本次设计选择湿法制粒压片。工艺流程如图1-1。压片原辅料粉碎过筛制软材制湿粒干燥整粒压片制干粒混合整粒压片图1-1 片剂制备工艺流程1.1.3 片剂的质量评价在口崩片外观、硬度等符合药典有关规定的前提下，通常以崩解时限和溶出度为指标筛选处方和工艺。崩解时限是口崩片最重要的质量指标，通常药典收载的崩解时限测定法均须剧烈振荡，不适用于口崩片。关于崩解时限有如下意见：“崩解时间在1min 以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为 37，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710m）。为确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一”。另外，口崩片的崩解时间受片剂抗张强度影响很大多数片剂硬度较小，故暂未对脆碎度作要求。a) 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求。c) 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。d) 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方法见中国药典2000版。e) 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。f) 含量均匀度1.2 盐酸氨溴索片简介盐酸氨溴索，分子式为C13H18Br2N2OHCL，无色澄明液体。它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。商品名：菼清英文名：Ambroxol Hydrochloride and Ge Injection汉语拼音：Yansuan Anxiusuo Putaotang Zhusheye本品主要成份为盐酸氨溴索，其化学名称为反式-4-（2-氨基3.5-二溴苄基）氨基环已醇盐酸盐其结构式为： BrBrCH2NHNH2OHHCl分子式：C13H18Br2N2OHCL分子量：414.57【结构】：【性状】 本品为白色或类白色片。【药代动力学】 半衰期7-12小时，未发现蓄积，主要由肝脏代谢，90%由肾脏清除。【适应症】 适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如：慢性支气管炎急性加重，喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗；术后肺部并发症的预发性治疗；早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS）的治疗。【成分】 本品每片含主要成份盐酸氨溴索30毫克，辅料为淀粉，磷酸氢钙，微晶纤维素，聚维酮K90，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁。【适应症】 适用于痰液粘稠而不易咳出者。【规格】 30毫克【用法用量】 口服。成人，一次1-2片，一日3次，饭后服。【不良反应】 偶见皮疹、恶心、胃部不适、食欲缺乏、腹痛、腹泻。【禁忌】 对本品过敏者禁用。【注意事项】 孕妇及哺乳期妇女慎用。儿童用量请咨询医师或药师。应避免与中枢性镇咳药 如右美沙芬等 同时使用，以免稀化的痰液堵塞气道。本品为一种粘液调节剂，仅对咳痰症状有一定作用，在使用时应注意咳嗽、咳痰的原因，如使.【药物相互作用】1. 本品与抗生素（阿莫西林、头孢呋新、红霉素、强力霉素）同时服用，可导致抗生素在肺组织浓度升高。2. 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。【药理作用】 本品为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。【贮藏】 遮光，密封保存。【包装】 铝塑、10片/板2板/盒；【有效期】 60个月【执行标准】 中国药典2010年版二部。2 处方设计及工艺2.1 盐酸氨溴索片处方设计2.1.1 处方处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。根据有关参考文献进行处方设计如下：盐酸氨溴索 30mg淀粉 4mg磷酸氢钙 3mg微晶纤维素 3mg聚维酮K90 1mg羧甲淀粉钠 2mg 硬脂酸镁 1mg共制6亿片规格：30mg2.1.2 处方分析 表1-3 处方分析序号名称用途备注1盐酸氨溴索主药支气管扩张,呼吸内科2磷酸氢钙硬脂酸镁黏合剂作强化剂和膨松剂3淀粉稀释剂崩解剂有玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，其中常用玉米淀粉。淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，因此常与可压性较好的糖粉，糊精，乳糖等混合使用。4微晶纤维素稀释剂和粘合剂淀粉水解的中间产物，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇，具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点，水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以常与糖粉，淀粉配合使用。5羧甲基淀粉钠崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS)是变性淀粉的代产品，属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物。通常使用的是它的钠盐，又称(CMS-Na) 形状: 白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿有机溶剂。6聚维酮K90粘合剂一种水溶性的合成聚合物，具有高效粘合性的聚合物，主要作为固体制剂湿法制粒的粘合剂。2.1.3 辅料的选择原则任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于如下原则：a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。3工艺流程3.1 设计概述 3.1.1课题名称课题名称：年产6亿盐酸氨溴索口腔崩解片车间工艺设计3.1.2 设计依据 本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的医药设计技术规定、药品注册管理办法、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则、GMP等多种设计规范。3.1.3 设计内容 (1) 文字部分：设计说明书(2) 图纸部分：工艺流程框图3.1.4 设计原则：(1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照GMP和洁净厂房设计规范等标准进行设计。(2) 对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。(3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。(4) 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。(5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。3.2 工艺流程介绍制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。本次设计中，盐酸氨溴索崩解片制备的工艺条件是采用湿颗粒压片，质检,包装。根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下：3.2.1粉碎粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。3.2.2筛分筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。3.2.3混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种：对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有：a) 物料的粉体性质的影响。b) 设备类型的影响。c) 操作条件的影响。3.2.4制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是保证片剂各组分处于均匀混合状态；制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。3.2.5干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。3.2.6整粒，总混制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。3.2.7压片一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。 片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。3.2.8包装包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。（1）内包装、外包装内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。（2）标签、说明书根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。（3）包装设计药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。 根据贝诺酯片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。3.2.9储存 贝诺酯片应遮光，密封，在干燥处保存。4 物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。4.1 物料衡算的基础8物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输入物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内部积累量为零时，上式可以写为：G1=G2+G34.2 物料衡算的基准（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入13。4.3物料衡算条件年产量：16亿片一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。 处 方： 1000片贝诺酯 250g淀粉 56.6 g糊精 56.6g 羟丙基纤维素 20g羧甲基淀粉钠 16g微粉硅胶 0.8g4.4 物料衡算的范围 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。4.5 原辅料的物料衡算阿司匹林肠溶片产量：16亿片/年日产量：1600000000300=5333333片班产量：53333333=1777778片损耗：原辅料2% 铝塑包装材料 1% 纸盒包装材料0.5% 纸箱包装材料0.05% 设所有原辅料的纯度为99.5%颗粒收得率98% 产品总收得率98%根据贝诺酯片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：每年的原辅料需求量：每年原辅料需求量=总年量片数每片含量收率每年原辅料需求量：贝诺酯的量：16*108*250/1000/98%/99.5%=4.102*108g=410200kg糊精的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%=9.287*107g=92870kg淀粉的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%=9.278*107g=92870kg羟丙基纤维素的量：16*108*20/1000/98%/99.5%=3.282*107g=32820kg羧甲基淀粉钠的量：16*108*16/1000/98%/99.5%=2.625*107g=26250kg微粉硅胶的量：16*108*0.8/1000/98%/99.5%=1.313*105g=1313kg每年损耗量：贝诺酯的量：16*108*250/1000/98%/99.5%*2%=8.204*106g=8204kg糊精的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%*2%=1.857*106g=1857kg淀粉的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%*2%=1.857*106g=1857kg羟丙基纤维素的量：16*108*20/1000/98%/99.5%*2%=6.564*105g=656.4kg羧甲基淀粉钠的量：16*108*16/1000/98%/99.5%*2%=5.25*105g=525kg微粉硅胶的量：16*108*0.8/1000/98%/99.5%*2%=2.626*103g=2.626kg每班次需求量、损耗量见物料一览表（表4-1）。表4-1 物料消耗一览表名称年用量年损耗量每班次用量每班次损耗量贝诺酯（kg）糊精（kg）淀粉（kg）羟丙基纤维素（kg）羧甲基淀粉钠（kg）微粉硅胶（kg）410200928709287032820262501313820436723672656.45252.626455.78103.19103.1936.4729.171.469.124.084.080.730.580.003每班次都应严格按照该班次所需达到的产量生产，以保证后一班次的工作能够顺利进行。4.6 包装材料的消耗9单剂量包装主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。 本次设计采用泡罩式包装。 泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。包装规格为12片/板， 2板 /小盒 ， 1000盒/箱4.6.1铝塑包装用量铝塑包装涉及到的包装材料包括：铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为55mm76mm。铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量：16*108/12*55*76/99%/106= 5.63*105 m2年损耗量：16*108/12*55*76/99%*1%/106=5.63*103 m24.6.2中包装及外包装用量a）中包装为小纸盒，则：年用量：16*108/12/299.5 = 6.70*107个年损耗：6.70*1070.5 =3.35*105个b）外包装为纸箱，1000小盒/箱，则： 纸箱年用量：6.70*107/99.95% /1000=6.703*104个年损耗：6.70*107/99.95% /10000.05 = 33.52个每班次包材的用量与损耗量见包材消耗一览表（表4-2）。表4-2 包材消耗一览表名称年用量年损耗量每班次用量每班次损耗量PVC、铝箔（m2）小纸盒（个）纸箱（个）5.63*1056.70*1076.703*1045.63*1033.35*10533.52 625.567.44*10474.4786.2556372.2220.03725 设备的选型5.1工艺设备的设计与选型5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：定型机械设备和制药机械设备的选型；计量贮存容器的计算：定型化工设备的选型；确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。设备选型应该以下步骤：首先了解所需设备的大致情况国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产认为和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不能超过很大，以免造成浪费。各工段设备选型分述如下：先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。主要设备选择如下：5.2 粉碎、筛分设备5.2.1粉碎（1） 粉碎的目的、意义目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下：a) 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。b) 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。c) 有利于制剂中各成分的混合均匀等。（2） 粉碎方式粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即 a) 自由粉碎与闭塞粉碎；b) 循环粉碎与开路粉碎；c) 干法粉碎与湿法粉碎；d) 低温粉碎；e) 混合粉碎。7在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。（3）粉碎机粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。本设计采用的即为万能粉碎机。先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江苏常州市强生药机厂生产的WF30型万能粉碎机（图5-1），主要简介如下：主要用途:本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。工作原理：本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对运动，使被粉碎物经齿冲击、摩擦及物料彼此间冲击而获得粉碎。且按“GMP”标准设计，整机全部用不锈钢材料制造,该机已达到国际先进水平。技术参数:（见表5-1）表51 WF-30型万能粉碎机技术参数型号生产能力（kg/h）主轴转速(r/min)进料粒度(mm)粉碎细度(目)电机功率(kw)外形尺寸（长宽高mm）重量(kg)30型30-3005800612-120目5.54504501000320图51 WF-30型万能粉碎机8因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用该厂生产的XZS-800型振动筛。工作原理：利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离技术参数：生产能力250-350kg/h，功率1.5kw，外形尺寸9009001200mm。5.2.2 筛分11筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。（1）筛孔药筛的径孔大小用筛号表示，筛子的孔径规格有药典标准和工业标准。药典选用国家标准的R40/3系列。见表5-2：表52 我国药典标准筛规格表筛号平均筛孔内径(m)120007028502933551342509.951807.661506.671255.88904.69754.1我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，表5-3列出了部分工业筛的规格。表53 工业筛规格9目数锦纶纳纶（m）镀金铁丝(m)铜丝(m)钢丝(m)141300143013751611701211127018106010961096209209549559604038044146280210210100150172170根据分散片剂的生产要求，规定原辅料粉碎后通过80目钢丝筛。（2）筛分设备筛分设备有许多种，如：摇动筛、振动筛、旋动筛、滚动筛、多用振动筛等。振动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。本设计选用XZS-800型振动筛。5.3 混合，制粒设备混合与制粒是生产重要工序之一。大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。本设计中采用V型混合机。混合设备选用江苏无锡市湖山制药机械厂生产的HV-V型V200型混合机（图3）。简介如下：主要用途：本机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。技术参数：（见表5-4） 表54 V型混合机技术参数型号全容积M3最大装料容积(L)长(mm)宽(mm)中心高(mm)进料口直径(mm)出料口直径(mm)回转高度(mm)回转直径(mm)简体转速(r/min)电动机功率(kw)装机重量(kg)真空抽料配用真空泵型号V2000.270201085014403001002230148081.1250W2图52 HV-V型V200型混合机10制粒的目的：a) 改善流动性b) 防止各成分出现离析c) 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、一步制粒。其中湿法制粒应用最广泛。湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。流化床制粒的特点是：在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。11制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30型沸腾制粒机（图5-3），简介如下：适用范围：本设备适用粉状物料的混合、制粒和干燥。产品特点：本装置是以一台机械进行混合-造粒-干燥的密闭结构装置。产品的粒度能只有地改变，造粒速度极快，不损失效力及香味，形成稳定的多孔型颗粒。而且崩介度、释放度好。流动性出色。容易溶化，能够收获率极好地获得投飞性小的造粒物。 a) 所有与物料接接部件全部采用不锈钢制作。b) 采用硅橡胶充气密封圈封。c) 采用二流式喷枪可控制颗粒大小。d) 混合、造粒、干燥集中在同一密闭容器内完成，运作快速、高效，并避免粉尘飞扬、泄漏和污染。e) 本设备上顶、下底均为蝶形封头，造型美观、风阻小、无死角、易清洗、洁净，符合GMP要求。工作原理： 粉状物料投入料斗密闭容器内，由于热气流的作用，使粉末悬浮呈流化状循环流动，达到均匀混合，同时喷入雾状粘结剂润湿容器内的粉末，使粉末凝聚疏松的小颗粒，成粒的同时，由于热气流对其作高效干燥，水分不断蒸发，粉末不断凝固，此过程重复进行，形成理想的、均匀的多微孔球状颗粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三个工序，即简称“一步制粒”。技术参数：（见表55）表55 FL-30型沸腾制粒机技术参数项目参数型号30料斗容积(L)12-1000生产能力（Kg/小时）3-300风机功率(Kw)11风机风压(Pa)6000风机风量(m3/h)3000加热量（Kcal）60000设备尺寸（mm）外观尺寸（mm）重量（kg） A 2800 B 890 C 1600 D 720E 300 F 1000 H 1500 G 50010005502200-300022504300320-3200图53 FL-30型沸腾制粒机125.4 整粒、总混设备某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机(图5-4)。简介如下：主要用途：适用于干式、湿式颗粒均匀化、整粒，团块物料的粉碎、整粒，湿料整粒以及热敏性物料粉碎。设备特点：a) 工作时发热少，粉尘少。b) 定子筛网由不锈钢板加工而成，不易损坏c) 粉碎刀与筛网间隙可调d) 可处理粘性、树胶状、热和湿润物料主要用途:加工的原料进入粉碎整粒机的进料口后，落入锥形工作室，由旋转回转刀对原料起旋流作用，并以离心力将颗粒甩向筛网面，同时同于回转刀的高速旋转与筛网面产生剪切作用，颗粒在旋转刀与筛网间被粉碎成小颗粒并经筛网排出。粉碎的颗粒大小，由筛网的数目、回转刀与筛网之间的间距以及回转转速的快慢来调节。表56 FZ系列粉碎整粒机主要技术参数项目型号项目型号 FZ-150 FZ-300 FZ-450 FZ-700 FZB-150 FZB-300 FZB-450 FZB-700 粉碎整粒机能力（kg/h) 15-150 30-300 45-450 70-700 粒度（目） 6-80 传动座温升 30 调速范围 FZ系列车速2800rpm FZB系列变频调速300-3600rpm 电机功率 1.5 1.5 2.2 4 外形尺寸（长宽高）（mm） 8504501380 8504501380 9304501460 12005801800 出料门至地面高度（mm） 650 图54 FZ系列粉碎整粒机13总混选用机械与原料混和机械相同，为HV-V型V200型混合机。5.5压片 压片是片剂生产中重要的一道工序，直接决定片剂的质量，本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620系列双出料高速压片机。主要用途：适用于制药、化工、电子、食品等行业，将颗粒状原料压制成圆形片、异形片。工作原理及结构特点：通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。并配有震动式旋转除粉筛。技术参数如下表57。表57 GZP28B1高速旋转式压片机技术参数项目主要技术参数冲具数目：28片径范围：圆片直径5.513mm异型片长边最大填充深度：16mm最大主压制力：80kN最大预压力：16kN工作效率：419万片/小时电源：3N380V,50Hz,12A 外型尺寸：6909801830mm重量：1200kg图35 GZP28B1高速旋转式压片机5.6 包装包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。包