实验室偏差管理.doc

四.实验室偏差管理（一）超标结果（OOS）调查 超标结果（OOS）调查是偏差调查的一种类型。产生OOS结果可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中差错等原因导致的，所以OOS调查时首先应由实验室偏差调查后如有必要应扩展到生产全过程的调查。产生质量控制实验室应建立超标调查的书面程序。任何超标结果都必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录。1. 实验室初步调查当OOS检验结果出现时应该进行调查，调查的目的是确认引起OOS的原因。即使因OOS结果判断该批不合格，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同类产品其他批号或其他产品。所有调查活动包括调查结论和随后采取的措施，并须记录。OOS实验室调查须优先于实验室其他日常活动，特别是牵涉已分销的产品（如投诉样品检验、稳定性检验），则实验室调查须在24小时内进行。同时须立即通知实验室主管，必要时须通知质量管理部和受权人。 调查必须是全面的、及时的、不带有任何偏见的，记录是完整的和经得起科学推敲的。OOS调查的最初阶段，应该在检验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，如果是实验室错误或仪器障碍，可以使用原溶液进一步检测。如果最初的评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，必须开展一个完全的OOS实验室调查。 由检验人员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定OOS结果的有效性（或是归因于实验室误差）。（1）检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确认的仪器。（2）当OOS结果无法解释时，检验人员应保留样品制备液并通知主管。（3）如错误明显，检验人员应立即记录并停止进一步检验。（4）回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。（5）检查原始数据，包括图谱及任何非典型或可疑的信息。（6）回顾检验结果及其计算。（7）确认仪器性能，检查保留的溶液和玻璃器皿的外观，确定使用正确的容量，无污染的玻璃器皿。（8）确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。（9）评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验证数据和历史数据建立的质量标准。（10）评估分析或产品的历史（至少10批或两年的历史数据）（11）检查取样程序（12）检查检验人员的培训历史及其经验。 当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过程（包括取样程序）时，则OOS结果无效。无效检验结果的初步调查须被记录在实验室调查报告中。调查报告内容包括对样品处理或检验期间发生错误的详细描述及其预防再次发生而采取的纠正措施。 再检验的样品须取自均一的原始样品。在检验可由统一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器完成。如果再检验合格，则最初的检验结果无效且再检验结果用于产品批的放行决定。如果再检验确认OOS结果，再检验结果用于将来对产品批的处理决定。 如初步调查确定了OOS结果的原因，则实验室调查报告一般应在5个工作日内完成。错误原因、预防错误再次发生的纠正措施须被记录。同时，实验室调查报告须归于批记录/检验记录，供质量管理部最终评估和批准。 如果最初调查确定OOS结果原因不明，则认为调查中的原始数据结果有效，实验室调查须扩展并考虑额外的检验。如果随后确定原始数据无效，须记录并由质量管理部批准。2. OOS结果全面实验室调查如果初步实验室调查不能确定是实验室错误造成OOS结果，且检验结果是正确的，应按照预先确定的程序进行全面实验室调查。这样调查的目的是确定OOS结果的来源，生产工艺的问题或取样问题都可能导致多变的检验结果。调查应由质量管理部门和所有的其他相关的部门完成。其他的潜在问题也应该被确定和调查。应该充分调查生产过程的记录和文件以判断引起OOS结果的可能原因。 全阶段实验室调查包括对原始样品的再检验，进一步确认或否定最初的OOS结果并进一步评估是否考虑再取样或确定实验室错误。（1） 再检验 再检验的样品须取自均一的原始样品，须对2个原始样品（如检验存在双倍样品制备时）或至少3个原始样品（如检验只有单个样品制备时）再检验。再检验须由和原始检验不同的检验人员使用同一仪器进行。（2） 平均值正常情况下检验结果不使用平均值。特别是在检验产生了个别的超标值和个别的合格检验结果，而其平均值符合质量标准时。当检验用于确定可变性时，不能使用平均值，如含量均匀度检验。此外，也不允许平均原始OOS结果和再检验结果。平均值可用于下列情况，如一个检验规程要求HPLC含量的检验结果由同样制备样品连续的、重复的进样（通常2次或3次）得到的平均峰面积确定，检验结果为峰面积的平均值。其他的检验如水分含量要求双倍检验并报告平均值作为检验结果。必须注意，平均值的使用必须是每个单独结果个符合质量标准。（3） 再取样依据再检验结果和全面实验室调查的结论，确定了明显的取样错误时，则可以从相关批中再取样。只有当全面实验室调查显示原始样品不具备批代表性时才允许再取样。例如，在排除实验室错误的前提下，从原始样品几部分中得到相差很大的结果，显示其不具代表性，允许再取样。（4） 最初超标值有效如果再检验确认最初的超标结果有效时，那么最初的检验结果和再检验/再取样结果应分别报告，以便于最终的批处理决定。（5） 最初超标值无效如果再检验结果合格（所有的再检验结果在质量标准限度内），最初的超标值无效时，那么最初的超标结果和所有再检验结果须分别报告，以便于产品的放行决定。（6） 报告调查结果全阶段实验室调查报告应在20个工作日完成。当调查不能在20个工作日完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加的工作和完成时间。有时（当地法规规定或严重事件）调查结果须在更短的时间内确定，如3天内完成。（7） 记录和产品批处理 实验室调查