艾滋病致病原理ppt课件.ppt

HIV AIDS的致病机理及ART治疗原理 上海市公共卫生临床中心感染科东方爱心俱乐部刘莉 HIV传播途径 性传播血液传播静脉吸毒母婴传播 HIV的类型 HIV 1 1983年鉴定 巴黎 最常见 进展快HIV 2 1986年鉴定 西非 进展慢 两型HIV毒株比较 HIV 1HIV 2分布全球性地区性传播模式相同相同造成OI一样一样导致AIDS一样一样传染性 母婴传播 发展AIDS短较长引起临床症状 感染模式多少 与HIV 1同时感染两者交叉40 60 HAART佳稍差 NNRTI差 HIV基因型及亚型 3种基因型M major 9个亚型 ABCDEGHJKO 非洲N novel nonM nonO重组型 circulatingrecombinantforms CRF eg CRF01 AECRF06 CPX 中国HIV流行史 1982年HIV 1B由美国随第8因子传入中国1983年HIV 1第一次感染中国公民1983 1985同批第8因子感染4例血友病人1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡1986年分离出我国第一株艾滋病毒1989发现云南 瑞丽大批吸毒者感染了HIV 11994发现大批卖血者感染了HIV 1B1994年发现HIV 1B和C亚型混合感染和B C重组病毒 HIV在中国的流行趋势 高流行地区 中度流行地区 低流行地区 Datafrom BeijingHealthInformationwebsite bytheendof2009 EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC EstimatedbyChinaCDC CD4 200cells mm3 发病机理 一 HIV如何侵袭靶细胞二 HIV对淋巴组织的损伤三 HIV对非淋巴组织的损伤四 人体的免疫反应 一 HIV如何侵袭靶细胞 病毒学基础 病毒结构图 HIV结构 1吸附2进入3转录4整合5基因表达6芽生集合7芽生8成熟 HIV从CD4细胞释放 病毒复制 每个细胞大约感染10000个病毒复制时间6 20小时反转录酶无校对功能因此复制中会出现错误 突变 突变导致免疫逃避发病机理发生变化形成耐药 发病机理 CD4细胞进行性破坏 由此导致免疫缺陷通过以下方式破坏CD4细胞通过细胞膜释放大量的病毒将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面引起细胞功能失调 LONGTERMNON PROGRESSION 长期不进展 二 HIV对淋巴细胞的损伤 1 T细胞损害 数量减少 已如前述 功能损伤干扰T细胞增殖与分化TCR CD3信号传导受阻影响NK细胞功能 对B细胞损害TH量减少 影响B细胞功能B细胞对金葡萄蛋白A的增殖反应力下降 出现自身抗体 由于B细胞多克隆激活 B细胞淋巴瘤 由于成熟B细胞消耗过多 幼稚B细胞增多 易恶化 三 HIV对非淋巴细胞的损伤 巨噬细胞神经细胞树突细胞 巨噬细胞由于表面带CD4分子和CCR5蛋白 易受HIV侵袭HIV在巨噬细胞中潜伏 神经细胞HIV先侵犯巨噬细胞 释放TNF TGF gp120 神经毒素等 炎性反应AIDS病人脑组织csf中可分离出HIV 量大于血液 机理不明 3 树突状细胞皮肤 黏膜上皮层有一种树突状细胞 称为朗格汉斯细胞 该细胞可作HIV寄存所4 HIV可侵犯精子 但不侵犯卵子 四 人体的反应 人体的CTL和抗体具有抗病毒作用静止状态 大部分 人类T细胞活跃状态HIV感染的T细胞 仅一小部分进行复制感染前后期的HIV有不同 差别仅在于2 核苷酸的差异 HIV感染的分期 HIV感染可分为急性HIV感染 无症状HIV感染和AIDS三期 其中对感染期的患者统称为HIV感染者 对AIDS期的患者称为AIDS病人 HIV感染的分期 急性感染期血清转换60 90 flu likeillness 流感样疾病 无症状病毒扩散迅速病毒检测阴性 thewindowperiod 窗口期 症状14天内消失 HIV感染的分期 无症状期数年 无症状HIV抗体阳性病毒学 免疫学进展 HIV感染的分期 出现临床症状的慢性期第一期 出现症状的HIV感染预测进展到AIDS第二期 AIDSAIDS定义性疾病可以出现疾病进展而不伴HIV相关性症状的情况 HIV感染的分期 Health健康 Well健康状况尚可 Minorillnesses轻微病变 Majorillnesses明显疾病期 Seroconversion血清转换 Acuteprimary急性期 Asymptomaticchronic无症状期 Symptomaticchronic症状期 三 AIDS期 1 流行病学史同 急性HIV感染 2 临床表现 1 原因不明的持续不规则低热 1个月 2 原因不明的持续全身淋巴结肿大 1个月 淋巴结直径 1cm 3 慢性腹泻 3 5次 日 且3个月内体重下降 4 口腔或内脏的白念珠菌感染 5 卡氏肺孢子虫肺炎 6 巨细胞病毒感染 7 弓形虫脑病 8 新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎 9 青霉菌感染 10 败血症 11 反复发生的细菌性肺炎 12 皮肤粘膜或内脏的Kaposi肉瘤 13 淋巴瘤 14 活动性结核病或肺结核分枝杆菌病 15 反复发作的疱疹病毒感染 16 中青年患者出现痴呆症 3 实验室检查 1 HIV抗体阳性经确认试验证实者 2 病人血浆中HIV RNA 3 CD4 T淋巴细胞数 200个 l WHO临床III期 WHO临床 期 WHO临床 期 自然史 接触HIV期窗口期急性感染期血清转阳期无症状感染期无症状HIV感染艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期 艾滋病期 月 年 艾滋病 可以控制的慢性疾病 通过终生服药可以将病毒持续控制 维持接近正常的免疫功能通过有效的抗病毒治疗 可延长30 40年生命随着药物副作用的减小 生活质量得到改善体内一些病毒存储库无法完全被清除 HIV感染并发症 免疫缺陷目标 CD4细胞临床表现 机会性疾病 感染和肿瘤 持续的免疫激活和炎症目标 各靶器官临床 过早衰老 特殊情况 HIV抗体初筛阳性 但确诊试验不确定确诊试验 WESTBLOTHIV gp41 gp120 160或gp120 160 p24HIV 没有条带 确诊试验indeterminate I infectionofHIV 2N neoplasmsD dialysisE ethnicity AfricanR rheumatologicdiseaseM multiplepregnanciesI immunizationN nephroticmassiveproteinuriaE errorinlabtesting 特殊情况 HIV抗体初筛阳性 但确诊试验不确定根据临床症状测细胞免疫病毒载量 抗病毒治疗 HIV生活周期 步骤1 融合 步骤2 转录 逆转录 步骤3 整合 步骤4 剪切 步骤5 包装及出芽 HIV 抗逆转录病毒药物的作用位点 至2010获批准的ART药物 核苷和核苷酸类似物作用机制 核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒DNA的合成 在经过细胞内激酶的磷酸化作用后 这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒DNA上 由于这些药物缺乏3 端羟基群 其他的核苷与其结合 因此DNA的合成也就终止了 HIV 1反转录酶RNA DNA复合体 非核苷类似物作用机制 对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力 抑制剂的结合影响了酶的灵活性 从而抑制其合成DNA的能力 蛋白酶抑制剂作用机制 对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力 并高选择性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力 并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置 融合抑制剂作用机制 通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞 这种