阿尔兹海默病ppt课件.pptx

阿尔兹海默病 他忘记了很多事情但他从未忘记爱你 阿尔兹海默症 Alzheimer sdisease AD 是一种常见的慢性神经退行性疾病 主要表现为进行性的记忆减退和认知障碍 最终丧失生活自理能力 直至死亡 其病理特征为神经细胞内神经纤维纠缠结和细胞外存在的淀粉样老年斑 目前关于阿尔兹海默症的发病机制有多种假说 最著名的是以 淀粉样多肽 amyloid A 为代表的A 假说 由于A 的产生与代谢 解离与凝聚的不均衡 过多的A 逐渐聚集形成老年斑 从而导致其他异常如神经纤维纠缠结 轴突和神经细胞缺失等病理性改变 阿尔兹海默病 中国65岁以上的老年人占总人口的8 而75岁以上的患病率为11 5 85岁以上高于30 每年新发的痴呆病人约180万 相对这么高的发病率 老年痴呆的就诊率却很低 轻度痴呆患者的就诊率仅14 中度和重度痴呆患者的就诊率也只是25 和34 65岁以前发病者 称早老性痴呆 65岁以后发病者称老年性痴呆 阿尔兹海默病 健忘期 轻度 这期的表现是记忆力明显减退 例如开始时忘记讲过的话 做过的事或重要的约会等 慢慢地连远事也遗忘了 与此同时 思维分析 判断能力 视空间辨别功能 计算能力等也有所降低 但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能 混乱期 中度 症状加重 更突出的表现是视空间辨认障碍明显加重 很容易迷路 还有穿衣也很困难 或把裤子当衣服穿 不认识朋友或亲人的面貌 也记不起他们的名字 不能和别人交谈 尽管有时会自言自语 极度痴呆期 重度 病人进入全面衰退状态 生活完全不能自理 如吃饭 穿衣 洗澡均需人照顾 大小便失禁 1 3 2 10 8 12 病程 与正常大脑中的神经元相比 AD患者的大脑中出现了大量A 聚积形成的老年斑和轴突缺失 并伴随着炎症发生 神经元病变 A 是一种含有39 43个氨基酸的多肽 来源于淀粉样前体蛋白 amyloidprecursorprotein APP APP是一种跨膜糖蛋白 在体内有两种降解途径 非淀粉样和淀粉样途径 在淀粉样途径中 APP被BACE1 beta siteAPPcleavingenzyme 1 一种天冬氨酸蛋白酶 又称 分泌酶 和 分泌酶依次裂解 产生一系列长短不一的A 主要是A 40 A 42 虽然脑内A 40的水平更高 但A 42毒性更大 它们容易聚集形成不溶物 是组成老年斑的主要成分 A A 淀粉样前体蛋白APP的两种降解途径 非淀粉样和淀粉样途径 非淀粉样途径中 APP依次降解为sAPP 多肽和AICD 淀粉样途径中 APP依次被 分泌酶和 分泌酶切割为sAPP A 和AICD 可知BACE1是APP降解的重要酶 理论上讲 抑制BACE1就能减少A 产生 事实也如此 BACE1敲除的小鼠减少了A 的生成 溶解了淀粉样老年斑 一例罕见的人类BACE1突变 减少了40 的A 因此 BACE1抑制剂有望成为缓解AD进展的药物 在BACE1抑制剂的研究中 默克 Merck 是先行者 旗下的Verubecestat MK 8931 已完成1期临床 进入到3期临床中 A 先导化合物1是通过核磁共振筛选片段法鉴别出来的BACE1抑制剂 虽然它是个较弱的BACE1配体 但对X 射线晶体结构解析发现它的脒基与BACE1的催化残基Asp32和Asp228存在氢键作用 进一步通过基于结构的药物设计 进行结构优化 从中筛选出了Verubecestat 它保留了脒基 并通过与BACE1的共晶结构验证了氢键作用 Verubecestat中酰胺上的两个取代芳香环 占据了邻近疏水亚基S1 S3和S3sp的疏水腔 贡献了高度亲和力结合 另外Verubecestat的理化性质非常适合口服 它的细胞通透性高 Papp 28 6X10 6cm s 1 并且在中性水溶液中具有较高的溶解度 1 6mM pH 7 4的缓冲液中 属于高溶高渗类药物 Verubecestat的发现 Verubecestat的合成路线 Verubecestat抑制BACE1 h人 m鼠 其他天冬氨酰蛋白酶等的活性 体外活性与动物研究 对小鼠单剂量10mg kg或者30mg kg给药后 大大减少了脑脊液和大脑皮层中的A 40 并在3 6小时后达到峰值 因代谢和运输原因 服药约1小时后Verubecestat起作用 并呈剂量依赖关系 同样在食蟹猕猴动物研究中 Verubecestat显著减少了脑脊液中A 40和sAPP 中 并在24小时内抑制能力保持在最大值附近 这和在脑脊液中Verubecestat的浓度保持一致 一直在IC50以上 体外活性与动物研究 不论是食蟹猕猴还是小鼠 长期用药几个月后 都显著降低了A 40等 此外 Verubecestat在药代动力学上的表现 无论是生物利用度高 药物暴露特性 蛋白结合能力 半衰期都也堪称完美 根据异素生长律推算 对人类来说 Verubecestat的半衰期大概为11h 生物利用率F高达75 在35mg的剂量下 血浆药物峰浓度Cmax 218nM 药时曲线下面积为2 35 M h 能持续抑制75 的脑脊液A 40 体外活性与动物研究 AD患者需长期服用Verubecestat 必须考察长期安全性 BACE1敲除的小鼠减少了中央神经系统和大脑皮层里的神经髓鞘化 BACE2敲除的小鼠出现了血糖减少 胰腺 细胞增加 皮毛褪色等现象 BACE抑制剂会出现类似的症状 此外可能具有还肝脏毒性 幸运的是 数据表明动物长期给药Verubecestat并未发现这些毒副作用 只在兔子中发现皮毛褪色现象 由黑色变成银灰色 猕猴未出现这种现象 Verbecestat的长期用药安全性 现临床1期已经结束 在非老年健康人群中进行单一剂量Verubecestat和安慰剂的临床试验 服用安慰剂后36h后 脑脊液中的A 40 A 42还有sAPP 的浓度等都增加 而服用Verucecestat的A 40都大幅下降 550mg的大剂量组甚至下降了93 逐渐增加剂量 40mg 与安慰剂组相比 血浆中的A 40也大幅减少 轻微和中度AD患者 服用12mg 40mg 60mg的剂量 与健康人群类似 A 40也大幅减少 A 42和sAPP 也减少 并且Verucecestat的药代动力学性质表现优异 服用后迅速达到在血浆和脑脊液中的分布平衡 临床应用 AD患者口服多种剂量12mg 40mg 60mgVerubecestat七天 脑脊液CNF中的A 40减少 在临床试验过程中 未发现严重的副作用 只有一名健康成年人在连续服用550mg的大剂量Verubecestat后 出现了斑疹和荨麻疹 PK PD数据表明 Verucecestat影响了所有三个APP代谢物 因此可以解释一种药物就