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第四十章肝硬化 肝硬化(ciwhosis of liver)是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、门静脉商压和多种并发症。它是严重和不可逆的肝脏疾病，我国城市50一60岁年龄男性组肝硬化年死亡率为112/10万。【分类】 (一)按病理形态分类 1.小结节性肝硬化其特征是结节大小相等，直径3mm.也可达数厘米，纤维间隔粗细不等，一般较宽。大结节内可包含正常肝小叶。 3.大小结节混合性肝硬化为上述两项的混合。 (二)按病因分类 引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。 1.病毒性肝炎乙型与丙型、丁型病毒性肝炎可以发展成肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎的阶段。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达20 30年。乙型和丙型肝炎的重叠感染常可加速肝硬化的发展。 2.慢性酒精中毒在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的50%一90 %，我国近年来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数10%左右。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。乙醛增加脂质过氧化，刺激中性粒细胞，形成超氧化物，通过刺激星状细胞和细胞因子增加胶原合成;与磷脂结合影响细胞膜功能;干扰线粒体电转运链;抑制细胞核修复;激活补体;干扰微管功能引起肝细胞内水及蛋白储留、肝细胞肿胀。乙醇转变为乙醛过程中，辅酶I ( NAD)与还原型辅酶I (NADH)比例下降，减少乙酞辅酶A形成，抑制三梭酸循环，脂肪氧化减弱，肝内脂肪酸合成增多，形成脂肪肝、酒精性肝炎，严重时一发展为酒精性肝硬化。一般而言，每日摄人乙醇SOg 10年以上者8%一15%可导致肝硬化。 3.非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepati-tis, NASH)是仅次于上述二种病因的最为常见的肝硬化前期病变。病因有代谢异常综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、营养不良等。 4.化学毒物或药物长期服用某些药物如双醋酚配、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。 5.长期胆汁疲积包括原发性和继发性。在本章附录中分别讨论。 6.遗传和代谢疾病由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。 (1)血色病(hemochromatosis ):系由铁代谢障碍，过多的铁质在肝组织中沉着所引起的肝硬化。多数病例呈小结节性肝硬化，晚期病例亦可表现为大结节性肝硬化。临床上主要有肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着及性腺萎缩等表现，均系含铁血黄素沉着于脏器和组织所致。 (2)肝豆状核变性(hepato-lenticular degeneration )或称Wilson病:多见于青少年，由先天性铜代谢异常，铜沉积于肝脑组织而引起的疾病，其主要病变为双侧脑基底核变性和肝硬化，临床上出现精神障碍、锥体外系症状和肝硬化症状，并伴有血浆铜蓝蛋白降低、铜代谢障碍和氨基酸尿等。 (3)半乳糖血症(galactosemia):为婴幼儿及少年疾病。由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖代谢所需的半乳糖一1一磷酸一尿昔酞转换酶，以致大量半乳糖一1一磷酸和半乳糖堆积在肝细胞，造成肝脏损害，并可致肝硬化。其临床表现为呕吐、腹泻、营养不良、黄疽、腹水、白内障、智力迟钝、半乳糖血症、半乳糖尿和氨基酸尿等。 (4) a,一抗胰蛋白酶(a,-antitrypsin, a,-AT)缺乏症:a, -AT是由肝脏合成的低分子糖蛋白，占血清。、-球蛋白的80%一90 %，有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶如弹力蛋白酶的作用。a, -AT基因位于第14对染色体上，基因异常导致。1-AT缺乏或产生异常的。1-AT，在肝脏堆积，导致肝硬化。 (5)糖原贮积病(glycogenosis ):只有第4型糖原贮积病(又名Andersen病)伴有肝硬化，多见于儿童。由于缺乏淀粉(1,4,1,6)一转葡萄糖昔酶而致肝细胞内有大量糖原贮积。临床表现肝呈大结节状进行性肿大，常伴有脾肿大、黄疽和腹水，因肝硬化病变呈进行性加重，最后可有肝功能衰竭。 (6)氨酸代谢紊乱症:或称酪氨酸血症(ty-rosinemia )，是由酪氨酸代谢紊乱所引起。肝硬化，低磷酸血症引起的询楼病，多发性肾小管回吸收缺陷，血和尿中酪氦酸浓度增高为其临床特征。 7.肝脏疲血慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征(Budd-Chiari综合征)和肝小静脉闭塞病(venoocclusive dis-ease, VOD)，均可使肝内长期疲血、缺氧，而导致肝小叶中心区肝细胞坏死、萎缩和消失，网状支架塌陷和星芒状纤维化，称疲血性肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心源性肝硬化。 8.免疫紊乱自身免疫性慢性肝炎最终可发展为肝硬化。根据患者体内循环抗体的不同，可分为I型(狼疮样)、If a和IIb型。 9.隐源性所谓隐源性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难缺乏特异性的诊断标准等原因未能查出病因的肝硬化约占5%10%。其他可能的病因包括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染等。病理 (一)肝脏 1.小结节性肝硬化在典型的小结节性肝硬化病例肝脏体积大多正常或增大，特别当伴有脂肪变时。肝的硬度增加，肝包膜常增厚。肝脏的颜色变化视黄疽、脂肪沉着、纤维化与充血程度而异。典型的小结节性肝硬化多呈橘黄色、红黄色或棕栗色。表面不平，呈弥漫的颗粒状或结节状(图18-40-1 )，结节细小而均匀。肝切面可见无数比较整齐的圆形或近圆形的岛屿状结节，多数直径小于3mm,颜色为橘黄或带绿色，结节间有纤细的灰白色结缔组织间隔。镜下变化:肝内广泛增生的结缔组织，破坏了正常的肝小叶结构。肝实质被纤维间隔分割为大小不等、圆形或近圆形的肝细胞集团称为假小叶。在有些纤维隔内可见到较多的成纤维细胞、假胆管(小胆管样结构)和炎症细胞，表示纤维隔是由汇管区伸向肝小叶的。如纤维隔内细胞很少，没有假胆管而有脂褐素或铁色素，则表示纤维隔是来自小叶肝细胞间网状纤维聚合形成的胶原纤维。假小叶中的肝细胞大小不一，可萎缩、正常或增大。有的假小叶肝细胞再生活跃，再生肝细胞体大，排列很不规则，胞质色淡，核大而色深，并可有双核。假小叶常由几个不完整的肝小叶构成，因此中央静脉的位置不在小叶的中央，数目可以多到2 - 3个，也可以缺如。在假小叶的中央有时可发现汇管区。假小叶内还可出现不同程度的肝细胞脂肪变性、坏死以及胆汁癖积、胆色素沉着等(图18-40-2)。早期酒精性肝硬化可有酒精性肝炎的病理变化。变性的肝细胞内含有乙醇透明小体，周围有中性粒细胞浸润，汇管区因炎症而增大，并有单核细胞浸润和小胆管增生。 在癖血性肝硬化，由于长期痕血、缺氧，小叶中央区首先发生肝细胞萎缩坏死，并出现明显的纤维化。肝脏体积略缩小，质硬，呈红褐色，有红黄相间的斑纹，表面呈细颗粒状。 2大结节性肝硬化大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上形成的，是肝硬化中常见的类型。由于肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较显著，重量多有减轻，表面有大小不等的结节和深浅不同的塌陷区(图18-40-3 )，有时左叶完全萎缩，右叶不规则隆起成为巨块，状似肿瘤。最大结节的直径可达Scm以上，一般均大于3mm，在显微镜下可见到大小不等，形态不整齐的假小叶被厚实且宽度不等的纤维隔所分割。在结缔组织中有时见到几个汇管区挤在一起，往往有假胆管增生和圆形细胞浸润，假小叶是由再生的肝细胞团形成的。在坏死程度较重区域，假小叶中肝细胞不再呈辐射状排列(图18-40-4)，坏死可呈带状分布，甚至涉及整个小叶。肝细胞形状不一，有胆汁着色，无或仅有轻微脂肪变化，常可见到异形的肝细胞，在坏死轻微的部位，许多小叶仍保持正常结构。 如果汇管区呈不规则增宽，有明显的炎症和纤维化，假小叶周围的肝细胞有碎屑状坏死、气球样变、嗜酸性小体等则表示活动性肝炎继续存在。慢性乙型肝炎感染导致的肝硬化常为大结节型，用荧光免疫方法可显示肝细胞内HBsAg;在光学显微镜下含HBsAg的肝细胞呈毛玻璃样;用地伊红(orcein )染色法，胞质内的HBsAg呈光亮的橘红色。 慢性丙型肝炎导致的肝硬化也为大结节性，淋巴滤泡、散在的肝细胞脂肪变性、胆管病变和小叶及门静脉炎症支持本病的诊断。 (二)脾脏常中等度肿大，由于门静脉压增高后，脾脏慢性癖血、脾索纤维组织增生所致。镜检可见脾窦扩张、窦内的网状细胞增生和吞噬红细胞现象。脾髓增生。脾动脉扩张、卷曲，有时可发生粥样化。脾静脉曲张，失去弹性，常合并静脉内膜炎。 (三)胃肠道由于门静脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉可曲张、癖血，常发生破裂而大量出血。胃肠粘膜常因癖血水肿而增厚，胃粘膜血管扩张、充血形成门脉高压性胃病有时伴有慢性炎症。本病合并消化性溃疡者，并不少见。 (四)肾脏慢性活动性肝炎肝硬化常可引起膜性、膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎及肾小球硬化。产生门静脉高压和腹水形成时，肾皮质血管特别是肾小球入球动脉出现痉挛性收缩，初期可仅有血流量的减少而无显著的病理改变，但病变持续发展则可导致肾小管变性、坏死。持续的低血钾和肝功能失代偿时，胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，也可引起肾小管变性、坏死，并导致急性肾功能衰竭。(五)内分泌腺翠丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩及退行性变。病理生理】 上述各种病因引起广泛的肝细胞坏死，导致正常肝小叶结构破坏。肝内星状细胞激活，细胞因子生成增加，胶原合成增加，降解减少，细胞外间质成分变化、肝窦毛细血管化、纤维组织弥漫性增生、纤维隔血管交通吻合支产生以及再生结节压迫，使肝内血液循环进一步障碍，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。其中窦周纤维化和内皮下基底膜形成(即肝窦毛细血管化)对于纤维化造成的临床后果起主要作用。由于弥漫性屏障形成，降低了肝细胞的合成功能，和/或影响门静脉血流动力学(肝窦变狭、肝窦血流受阻)，造成肝细胞缺氧和营养供给障碍，加重细胞坏死，使始动因子持续起作用。此外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合;门静脉与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门脉高压症的基础(图18-ao-s o (一)门静脉高压症正常成人的肝血流谧约1 s00m1/min，其中2/3的血液和1/2的氧供来自门静脉。门静脉压力持续升高超过正常值6一lOmmHg(0. 8一1. 3kPa)称为门静脉高压。肝硬化病人一般在20mmHg左右，门静脉压力取决于门静脉内血流量和门静脉阻力，肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流针增多，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃静脉曲张等，称为门静脉高压症。肝硬化时一产生的门静脉高压主要是窦性和窦后性的，产生的原因为:狄氏间隙胶原沉积使肝窦变狭;月干窦毛细血管化导致肝窦顺应性减少;再生结节压迫肝窦和肝静脉系统，门静脉血流流人肝血窦时发生疲积及窦后肝静脉流出道受阻;缩血管激素(如s -色胺，s-HT)作用于门静脉上受体，增加血管阻力; 末端肝小静脉旁或窦周从激活的肝星状细胞转化而来的肌成纤维细胞收缩，引起血窦的直径缩小，从而引起肝内阻力的增加。肝动脉分支与门静脉属支沟通吻合，使肝动脉压传到门静脉，使门静脉压力更升高。(二)侧支循环的建立与扩大门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时一，为了使癖滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放并扩张成为曲张的静脉，其与体循环的静脉发生吻合而建立侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直接回到右心。主要的侧支循环有下列各路: 1.在胃底部，门静脉系的胃冠状静脉等与腔静脉系的肋间静脉、月w3静脉、食管静脉和半奇静脉吻合，形成食管下段与胃底静脉曲张。这些曲张静脉由不结实的粘膜下层组织所支持，经常受到食物的摩擦和反流到食管的酸性胃液侵蚀，容易发生破裂而出血，严重者可以致死。食管胃底静脉出血的危险性是多种因素综合作用的结果，门静脉压力升高( 12mmHg)是胃食管静脉曲张形成及其出血的主要因素。曲张静脉壁张力(T)是决定是否会出血的主要条件: T二(P】一Pa)R/ W P，为曲张静脉内压，与门静脉压力相关;P:为食管腔压力，(P，一P=)是门静脉血流施加于食管静脉壁上的透壁压;R为曲张静脉的半径;W为静脉壁的厚度。故门静脉压力增加、曲张静脉体积粗大(Smm),壁变薄(红色征)均可使T升高超过弹性限度而导致破裂出血。测定T值对预测静脉曲张出血有重要的临床意义。 2.脐周围的皮下静脉在胎儿时期与脐静脉相通，出生后，脐静脉闭塞。在门静脉高压时由于脐静脉重新开放并扩大，脐周围和上腹部可见到皮下静脉曲张。 3.门静脉系的上痔静脉与腔静脉系中、下痔静脉吻合，形成痔核。 4.在所有腹腔器官与腹膜后组织接触或与腹壁粘着的部位，均有侧支循环的建立，包括肝至隔的脐旁静脉、脾肾韧带和网膜中的静脉、腰静脉或后腹壁静脉，以及剖腹术后瘫痕组织内形成的静脉等。大量门静脉血液不经过肝脏而进入体循环，可引起肝性脑病、革兰阴性杆菌败血症等并发症。 (三)腹水形成肝硬化腹水形成的机制相当复杂，最基本的始动因素是门静脉高压和肝功能不全。随着疾病的发展，许多其他因素也参加作用。 1.门静脉压增高是形成腹水的主要原因。当门静脉压力12mmHg时很少形成腹水。肝硬化门脉高压时产生的高动力循环导致内脏和外周小动脉扩张，动脉循环充盈相对不足，激活交感神经系统(SNS)、肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS )，增加抗利尿激素(ADH)释放，造成肾脏血管收缩和钠水储留，储留的体液漏到组织间隙形成腹水和水肿。同时由于肝窦压力的增加激活肝内压力受体，造成肝肾反射，加重了钠储留。肝窦压力的增加还可使肝淋巴液生成过多。正常人每天经胸导管引流800一1000 ml淋巴液，经左锁骨上静脉到体循环。肝硬化患者可产生淋巴液8一l0 L/d，最多达20L./d。当胸导管不能引流过多的淋巴液时，就从肝包膜直接漏人腹腔形成腹水。 2.血浆胶体渗透压降低在肝硬化病例，由于肝脏合成白蛋白的功能减退，蛋白类食物的摄人不足和消化吸收障碍以及血浆白蛋白不断漏人腹腔，因此血浆白蛋白量可显著降低，血浆胶体渗透压随之下降。一般当血浆白蛋白低于30扩L时，常有腹水或水肿产生。实验性门静脉梗阻，如果不同时造成实验动物低白蛋白血症，常不足以产生腹水。临床上常见肝硬化门静脉高压的患者可无腹水，但在食管静脉曲张破裂出血后或由于其他原因使血浆白蛋白量减低时，随即产生腹水，一旦血浆蛋白量恢复正常，即使门静脉高压情况不变，腹水亦可以消退。 3.肾脏因素肝硬化时由于肾脏血液动力学的明显改变，最后导致钠和水的储留，从而促使和加重腹水的形成。 (1)有效血容量减少:肝硬化时内源性扩血管物质如胰高糖素、一氧化氮增多以及缩血管物质G蛋白依赖的传导途径受损引起的对缩血管物质的低反应性，造成高动力循环内脏血管扩张，有效血容量降低，肾脏灌注量也降低。 (2)肾血管收缩:有效血容量的降低，肾灌注量的不足，均可导致RAAS活力增强，从而使肾血管收缩和肾血流量再分配。SNS兴奋时增强，释放去甲肾上腺素引起肾动脉收缩。内皮素、腺昔及肾脏生成的白三烯均是引起肾血管收缩的局部因子。肝细胞功能衰竭和侧支循环形成的内毒素血症，也可使肾血管收缩。 (3)肾血流量重新分配:正常时肾脏皮质血流供应占肾血流量的90%左右，肾髓质部分仅占10%左右。皮质内肾小球动脉口径细，入球小动脉壁上有丰富的交感神经末梢，而髓拌血管的口径大，阻力小，动脉壁上无交感神经末梢分布。当肝硬化门静脉高压，交感神经张力增高和肾血流量减少时，肾血管强力收缩，肾皮质的血流明显减少，而髓质部的血流相对增多。皮质缺血，肾小球滤过率降低，髓质血流增加，髓拌浓缩和重吸收增加。临床上出现少尿或无尿，以及水、钠储留。严重者则可形成所谓功能性肾衰竭。 4.内分泌因素的作用 (1) RAAS的活力增加:SNS兴奋时，刺激肾脏近球小体合成肾素，同时由于肝脏对肾素灭活减少，造成肾素活性增加，进而引起血管紧张素11合成增加，其刺激近曲小管对钠的重吸收，并刺激下丘脑分泌抗利尿激素(ADH)，刺激肾上腺皮质合成醛固酮。后者促进远曲小管和集合管对钠的重吸收。 (2) ADH增多:ADH的分泌受视上核感受血浆渗透压的细胞受体和血容量及动脉压变化的(非渗透压性)调节。肝硬化患者ADH分泌主要受后者调节。有效血容量的减少和动脉压下降刺激ADH分泌增加;肝功能损害造成其灭活降低。ADH通过与集合管细胞基底侧膜上V2(水通道2)受体结合重吸收水，造成排水功能障碍和稀释性低钠血症。 (3)心钠素的减少:心钠素有增加肾血流址、肾小球滤过率、减低肾小管对钠的回吸收和抑制醛固酮的释放作用。肝硬化腹水患者有效血容量减少，心房内压降低，血浆中心钠素相对不足或机体对心钠素的敏感性降低致钠水储留，促使腹水形成。 (4)雌激素:有促使水钠储留作用，肝功能损害时，雌激素灭能作用减弱，以致水钠储留。 (5)其他内分泌因素:前列腺素A (PGA )、前列腺素E (PGE)有明显的排钠利尿作用。肝硬化时，前列腺素分泌减少，可导致水钠储留而促进腹水形成。血管活性肠肤( VIP)可引起肾灌注量和尿钠排出的降低，在肝功能衰竭时，灭能作用减弱，以致钠储留。 另外，大量腹水使腹腔内压力增高，更加重门静脉阻塞程度，并影响肾静脉血液的回流。肾小球滤过率降低时，排尿量更为减少。 综上所述，可见腹水的形成是多种因素综合作用的结果，血清白蛋白的减少是引起水钠储留的重要因素，而门静脉高压则是使水分主要储留在腹腔内的主要原因。 (四)内分泌变化 1.性激素的紊乱 (1)雌激素的增加:肝脏是雌激素代谢的主要器官，肝硬化时雌激索在体内蓄积和在尿中排泄增多，其原因为:雄激素转化为雌激素增加，现认为这是主要机制。肝病时由于攀丸酮转化及肾上腺产生雄烯二酮增多，使后者经周围组织芳香化产生雌二醇(E1)增多。E1经肝脏及脂肪组织转换，雌三醇( E3)随之增多，攀丸酮与E1可转化为雌酮(E2)o E1和E3的增加可通过反馈作用抑制下丘脑一垂体一性腺轴，导致促性激素的分泌减少，而引起女性化。肝脏对雌激素灭能作用减退。雌激素随胆汁排泄减少，经肝肠循环的回吸收减少。 (2)雄激素减少:男性雄激素的减少，不一定由于翠丸萎缩和肝功能减退，而是由于雌激素过多，反馈地抑制垂体促性腺激素和促肾上腺皮质激素的分泌所致。另外，雄激素转换为雌激素的转换率较正常增加。 2，垂体后叶分泌的抗利尿激素增加。 3.皮质醇皮质醇水平多数正常，部分因糖皮质类固醇减低或促皮质素释放因子受抑制，ACTH分泌减少而减低，部分因血浆皮质素结合球蛋白及白蛋白均低，或肝灭活障碍而提高。 4.甲状腺激素肝硬化病人血清总T3、游离T3减低，游离T。正常或偏高，严重者T;也降低。上述改变与肝病严重程度之间具有相关性。由于肝病时5一脱碘酶活性降低，几转化为T3减少，反T3 (rT3)形成增加，临床上可致生化性低T3综合征。此外，肝硬化血氨增高时，多巴胺类物质减少，可使TSH水平增高。 (五)血液改变 1.脾功能亢进门静脉高压所致的脾阻性充血，以及毒性或炎性因素引起的单核吞噬细胞增生和纤维变，均可致脾肿大。晚期脾肿大常伴有脾功能亢进，表现为显著的血白细胞与血小板减少，少数有红细胞减少。 2.凝血障碍 (1)凝血因子合成减少:肝脏是合成蛋白的主要场所，而凝血因子多为蛋白质。体内13种凝血因子除凝血因子IQ , N及少数合成部位不明的凝血因子XI,Xd外，均由肝脏合成。肝硬化时，首先合成减少的是维生素K依赖因子(凝血因子II , Vd, IX, X )，引起凝血酶原时间延长。凝血因子工、V在严重肝损害才明显减少。 (2)凝血因子消耗过多:肝硬化时可产生弥散性血管内凝血(DIC)，使凝血因子消耗增加。其原因为:失代偿期肝硬化时，损伤的肝细胞能释放凝血致活物质(蛋白磷脂复合物)，加速凝血活素复合体的形成，促进凝血;肝功能损害时，不能清除已活化的凝血因子，促进凝血，形成DIC ;脾肿大和侧支循环建立增加了血管内皮表面积，加之血流疲滞使红细胞与血小板易被破坏而诱发血管内凝血;肝病并发的内毒素血症可直接激活因子X o (3)原发性纤维蛋白溶解:正常肝脏具有抗纤维蛋白溶解酶(抗纤溶酶)与清除纤溶酶活化素的作用，故可避免发生纤维蛋白溶解。肝硬化失代偿时则可发生纤维蛋白溶解，其机制为:抗纤溶酶合成减少，纤溶酶活性增加，纤维蛋白溶解加速;血液中有游离的纤溶酶原活化素，能激活纤溶酶原变为纤溶酶，此活化素在肝硬化时不被灭活，故纤溶酶活性增加，纤溶加速。 (4)血小板质和量的改变:肝硬化门静脉高压症时，脾脏癖血肿大，伴脾亢时血小板大量破坏，而致血小板减少。纤维蛋白溶解时，纤维蛋白的降解产物(FDP)能干扰血小板的聚集。 3.贫血肝硬化时常有轻度不等的贫血，其中2/3为轻至中度，主要为正常细胞性或小红细胞性贫血，偶见巨细胞性贫血。引起贫血的原因:脾阻性充血，使大量红细胞长期癖滞在脾窦而发生溶血;脾功能亢进;由于脂肪代谢紊乱，血浆中有某种异常类脂质可引起溶血;维生素B,2、叶酸等营养物质的摄人不足、吸收不良和利用障碍。营养性巨红细胞贫血在酒精性肝硬化较常见。在非酒精性肝硬化，失血和缺铁可能是贫血的重要原因。晚期病例常有红细胞生成抑制和铁的利用障碍。 (六)肝性脑病【临床表现】 在我国本病患者以20一50岁男性多见，青壮年患者的发病多与病毒性肝炎有关。肝硬化的起病和病程一般缓慢，可能隐伏数年至十数年之久(平均3一5年)。起病时可无症状，病情逐渐发展，到后期出现两大类主要症状，即肝功能衰退和门静脉高压症。此时可出现黄疽、腹水及消化道出血和肝性脑病等并发症。临床分类也以是否出现上述表现将肝硬化划分为代偿和失代偿期。 (一)代偿斯肝硬化无上述临床表现。无症状者占30%一40%，常在体格检查或因其他疾病行剖腹术时，甚至尸体解剖时才被发现。其他一部分患者症状无特异性，如低热、乏力、恶心、体重减轻、白细胞及血小板低下，在求诊时怀疑此诊断。部分慢性肝炎患者行肝活检时诊断此病。 (二)失代偿期肝硬化 1.一般症状包括食欲减退、乏力和体重减轻。前者常伴恶心呕吐，多由于胃肠疲阻性充血、胃肠道分泌与吸收功能紊乱所致。腹水形成、消化道出血和肝功能衰竭更加重此症。由于进食、吸收消化功能障碍引起体重减轻。有时由于腹水和水肿，体重减轻并不明显，但可见患者有明显的肌肉萎缩。乏力常与肝病活动程度一致，除由于摄人热量不足外还与肝功能损害导致胆碱酷酶减少影响神经肌肉正常功能以及乳酸转化为肝糖原过程漳碍，肌肉活动时乳酸蓄积有关。 2，腹水患者主诉腹胀，少量腹水常由超声或CT诊断，中等以上腹水在临床检查时可发现，后者常伴下肢水肿。5%一10%腹水者可出现肝性胸水，见于右侧，但也有双侧甚至仅为左侧胸水者。这是由于胸腔负压导致腹水经过隔肌缺损处进人胸腔有关。偶尔当腹水形成率等于其进入胸腔的速率时，患者可仅有胸水而无腹水。 3.黄疽巩膜皮肤黄染、尿色深、胆红素尿，常由于肝细胞排泌胆红素功能衰竭，是严重肝功能不全的表现。引起黄疽的其他因素还有:溶血:以非结合胆红素升高为主;肝肾综合征:胆红素在肾脏排出受阻，以结合胆红素升高为主;细菌感染(自发性腹膜炎、尿路感染):导致胆汁癖积，结合胆红素升高为主。如短期内出现深度黄疽，酒精性肝硬化者要考虑合并酒精性肝炎;其他患者应排除合并急性病毒性肝炎、胆总管结石和肿瘤引起的胆管梗阻。 4，发热常为持续性低热，38 38. 50C，除在酒精性肝砰化病人要考虑酒精性肝炎外，其余均应鉴别发热是由于肝硬化本身(对致热性激素灭活降低)，还是细菌感染引起。 s.贫血与出血倾向由于上述原因(见病理生理)患者可有不同程度的贫血，粘膜、指甲苍白或指甲呈匙状。并有头昏、乏力等表现。凝血功能障碍可导致患者有出血倾向，常出现牙眼 ,鼻腔出血，皮肤和粘膜有癖点、癖斑和新鲜出血点。 6.女性化和性功能减退前者表现为男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌和体毛分布改变。这是由于外周组织雄激素转化为雌激素加快所致。口服螺内醋降低血浆中辜酮浓度和肝脏雄激素受体活性也可引起男性乳房发育。性功能减退表现为阳屡(男性)、闭经(女性)和不育。 7.腹部检查除腹水外尚可见腹壁静脉和胸壁静脉显露及怒张，血流以脐为中心向四周流向，偶可见脐周围静脉突起形成水母头状的静脉曲张以及在腹壁曲张静脉上有连续的静脉杂音。脾脏一般为中度肿大，有时为巨脾。肝脏早期肿大，晚期缩小、坚硬，表面呈结节状，一般无压痛。胆汁癖积和静脉回流障碍引起的肝硬化晚期仍有肝肿大。【实验室检查】 !一)血常规检查肝功能代偿期，血常规多在正常范围内。在失代偿期，由于出血、营养失调和脾功能亢进等因素而发生轻重不等的贫血。在脾功能亢进时，血白细胞及血小板均见降低，其中以血小板降低尤为明显。骨髓涂片可见造血细胞增生，粒细胞核有左移现象。 (二)尿液检验 1.尿常规检查肝功能代偿期，尿常规一般无明显变化。乙型肝炎肝硬化合并乙肝相关性肾炎时尿蛋白阳性。 2.尿胆原及胆红素检查由于肝功能减退，肝脏不能将来自肠道的尿胆原变为直接胆红素;又由于侧支循环的建立，尿胆原可直接到达体循环而从尿中排出，故尿中尿胆原增加。胆汁痪积引起的黄疽尿胆红素阳性，尿胆原阴性。 3.尿中17-酮类固醇和17-轻类固醇的排出量明显减少，而雌激素及酚类固醇的排出量高于正常。 4.尿钠腹水患者尿钠排出降低，肝肾综合征时1 Ommol/L，尿钠/尿钾及氨基端肤( 7s-N型胶原)。肝纤维化时N型胶原升高，两者相关性较好。 (3)层粘连蛋白(laminin ):是基底膜的主要成分，血清层粘连蛋白升高，说明其更新率增加，与肝纤维化有良好的相关性。 (4)脯氨酞经化酶(pH):是胶原纤维生物合成的关键酶，肝硬化时血清pH增高。 (s)透明质酸(HA):是大分子葡萄胺多糖，肝硬化时血清HA增高。 (6)金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitors of metallo-proteinase, TIMP):由活化的星状细胞分泌TIMP-1，抑制胶原降解。已发现在肝硬化前期和肝硬化患者中TIMPl浓度升高。 上述肝纤维化指标受多种因素影响，特异性不高，联合检测结果有助于诊断。 5.定量肝功能试验 ( I ) AI帆绿(ICG)试验:ICG静脉注射后，由肝脏选择性摄取，排人胆汁，而不从肾脏排出，也不参与肠肝循环，因此一般认为此试验是临床初筛肝病患者最有价值和最为实用的试验。剂;:为0. 5 m岁kg,巧分钟后测定其储留率。正常值为7. 86士4. 34%。肝硬化尤其是失代偿期的患者，储留率明显增高(10%)。 (2)利多卡因代谢物生成试验(MEGX):利多卡因经静脉注人后，由肝脏P450酶系统代谢，生成乙基甘氨酸二甲基乙酸(MEGX)，其血浓度迅速上升，注射后15分钟达到平台相。测定血中MEGX浓度可准确反映肝细胞的贮备功能，与肝硬化的预后有良好相关性。剂量lm岁kg，正常人注射利多卡因后30分钟MEGX的血浓度减去注射前的血浓度为90 ,岁ml以上，肝硬化患者明显降低，失代偿者大多在30一40 ,岁mlo低于10 ,留ml为进行肝移植的指征。 其他的定3 T,:肝功能试验包括氨基比林呼气试验、半乳糖耐量试验、色氨酸耐量试验、咖啡囚清除试验等。 6.血清酶学试验 (1)转氦晦:肝细胞受损时，血清丙氨酸转氨班( ALT)与天冬氨酸转氨酶( AST)活力均可升高，一般以ALT(仅存在于胞质内)升高较显著。肝细胞严重坏死时，则AST(在胞质和线粒体内均有)可高于ALT。酒精性肝硬化时AST/ALT 2. 0(正常值0. 6 )。 (2)腺昔脱氨酶(ADA):为核酸分解酶，广泛分布于肝、肾、肌肉等组织。慢性肝病尤其是肝硬化时，ADA阳性率明显高于转氨酶;阻塞性黄疽时ADA正常或仅轻度升高，故有助于黄疽的鉴别诊断。 (3)月旦碱酷酶( ChE):肝硬化失代偿期ChE活力明显下降，其降低程度与血清白蛋白大致平行，若ChE极度降低者示预后不良。 (4) y一谷胺酞转肤酶(y-GT):90%肝硬化病人可升高，尤以酒精性肝硬化升高明显(y-GT/AKP 2. 5 )。合并肝癌时明显升高。 (5)碱性磷酸酶(AKP) ; 70%肝硬化病人升高，合并肝癌时明显升高。 7.凝血酶原时间早期非活动性肝硬化的血浆凝血酶原时间多正常，而在晚期活动性肝硬化和肝细胞严重损害时则明显延长。 8.甲胎蛋白(AFP )肝硬化时血中AFP也可增高，在活动性肝硬化时增高尤为显著，AFP的增高表示有肝细胞再生。用放免法测定一般在200 w岁L以下。当肝功能好转后，AFP逐渐下降至正常。如持续升高，应疑有肝癌合并存在。 9.免疫学检查肝硬化时血清坛G, IgA,艳M均可升高，一般以IgG增高为最显著，与y_球蛋白增高平行，可有非特异性自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等。由乙型肝炎引起的肝硬化，其乙肝病毒标记可阳性，应检测HBsAg, HbcAb igM和IgG, HBeAg,HBeAb和HBV-DIA，了解有无病毒复制。丙型肝炎引起者有抗HCV抗体阳性;乙肝合并丁型肝炎者抗HDV阳性。 (四)腹水检查有腹水者应作腹腔穿刺，检查腹水的性质，包括颜色、比重、蛋白含量、细胞分类、腺昔脱氨酶(ADA)、血与腹水LDH、细菌培养及内毒素测定。还应测定血清一腹水白蛋白梯度(SAAG )，如11岁L提示门静脉高压。腹水培养应在床旁进行，使用血培养瓶，包括,try:, sL、厌氧两种。每个培养瓶接种的腹水至少lOmlo (五)实时超声检查是肝硬化病人的常规检查，可早期发现原发性肝癌。可测定肝脏脾脏大小、腹水及估计门脉高压。肝硬化时肝脏左叶增大、尾叶增大而右叶萎缩。肝实质回声增强、不规则、反射不匀，为弥漫性病变。门脉高压者有脾肿大、门静脉直径15mm(特异性100 %，敏感性50% ) 0 90%门脉高压病人显示侧支血管存在，大多位于冠状静脉、脐及脐周静脉，在脾区可形成脾肾分流。多普勒超声可显示门脉血流速度减慢，门脉分支内同时存在向肝和逆肝血流。 (六)食管钡餐X线检查食管静脉曲张时，由于曲张的静脉高出粘膜，钡剂在粘膜上分布不均匀而呈现虫蚀状或蛆叫状充盈缺损以及纵行粘膜皱璧增宽。胃底静脉曲张时，吞钡检查可见菊花样缺损。 (七)胃镜检查通过胃镜可了:_接观察并确定食管及胃底有无静脉曲张，了解其曲张程度与范围，有助于上消化道出血的鉴别诊断。胃镜检查静脉曲张的正确率较X线检查高。 (川放射性核素检查99m TC一经直肠同位素扫描测定的心/肝比值能间接反映门静脉高压和门体分流程度，对诊断有一定意义，正常值0. 26，肝硬化病人一般在0. 6以上。伴门脉众压者常1o (九)计算机X线断层扫描(CT)对本病有一定的诊断价值。早期肝硬化CT图像显示有肝肿大，晚期肝缩小，肝门扩大和纵裂增宽，左右肝叶比例失调，右叶常萎缩，左叶及尾叶代偿性增大，外形因纤维瘫痕组织的收缩、再生结节隆起及病变不均匀的分布而呈不规整，凹凸不平。肝密度降低、增强后可见肝内静脉、肝静脉、侧支血管和脾肿大，从而肯定门脉高压的诊断。也可见脾周围和食管周围静脉曲张、腹水、胆i4和胆总管等。对于原发性肝癌的鉴别十分有用。 (十)磁共振成像(MRI )磁共振成像与CT相似，能看到肝外形不规则，肝左、右叶比例失调、脂肪浸润、腹水及血管是否通畅。如有脂肪浸润则T1值增高可达280 480ms，在图像上呈暗黑色的低信号区。肝硬化门脉压力升高，脾肿大，脾门处静脉曲张，如有腹水，则在肝脾周围呈带状低信号区。对鉴别肝硬化结节和肝癌结节更优于CT检查。 (十一)肝活组织检查是确诊代偿期肝硬化的唯一方法。还可进行病因诊断。在严格掌握指征的情况下进行肝穿刺，采取肝活组织作病理检查，不仅有确诊价值，同时也可了解肝硬化的组织学类型、肝细胞损害和结缔组织形成的程度，有助于决定治疗和判断预后。凝血酶原时间延长及有腹水者可经颈静脉、肝静脉作活检，安全无并发症。 (十二)腹腔镜检查肝脏表面有大小不等的结节，结节之间有宽狭不等的小沟，肝脏边缘较钝，脾脏多数能见到，如伴有肝周围炎或脾周围炎时则肝脏与腹壁或脾脏与腹壁间有广泛的粘连。月币肌、圆韧带、镰状韧带与腹膜上的血管增多，表示有门静脉高压。此外，在腹腔镜直视下还可采取肝活组织作病理检查，其诊断准确性优于盲目性肝穿。 (+三)选择性肝动脉造影术可反映肝硬化程度、范围和类型，对肝硬化与原发性肝癌的鉴别有一定价值，但不宜作常规检查。 (+四)门静脉造影临床常用的门静脉造影法有三种，即经脾门脉造影、经肠系膜上动脉造影和经皮经肝门静脉造影，而以后者对门静脉高压及其侧支循环的形态学与血液动力学的诊断为最优，对胃、食管静脉曲张发生的部位、曲张程度的显示为其他造影法所不及，但亦不宜作为常规检查方法。 (+五)门静脉测压经颈静脉插管测定肝静脉楔人压及肝静脉游离压，两者之差为肝静脉压力梯度(HVPG)，代表门静脉压力。【并发症】 肝硬化往往因并发症而死亡，主要并发症如下: (一)肝性脑病肝性脑病是最常见的死亡原因。 (二)上消化道大量出血肝硬化上消化道出血大多数由于食管胃底静脉曲张破裂，但还应考虑其他因素如并发消化性溃疡、门脉高压性胃病、急性出血糜烂性胃炎、贵门粘膜撕裂综合征等。静脉曲张破裂出血可因粗糙食物、化学性刺激及腹内压增高等因素而引起，常表现为呕血与黑粪。若出血量不多，可仅有黑粪。大量出血则可致休克，并诱发腹水和肝性脑病，甚至死亡。出血后原来肿大的脾脏可缩小，甚至不能触及。 (三)感染肝硬化患者由于脾功能亢进，机体免疫功能减退而抵抗力降低，以及门体静脉间侧支循环的建立，增加了病原微生物进人人体的机会，故易并发各种感染如支气管炎、肺炎、结核性腹膜炎、胆道感染、自发性腹膜炎及革兰阴性杆菌败血症等。自发性腹膜炎是指肝硬化患者腹腔内无脏器穿孔的腹膜急性细菌性感染，发生率可占肝硬化的3%一10%。其原因为肝硬化时病人肠道细菌过度生长和肠壁通透性增加，使肠腔内细菌发生易位经过肠系膜淋巴结进入循环系统产生菌血症。由于患者网状内皮系统活性减弱，以及腹水抗菌能力降低，可发生自发性细菌性腹膜炎。典型病例有发热、腹痛与腹壁压痛和反跳痛，血白细胞可有增高，腹水混浊，呈渗出液。腹水内中性粒细胞250 x 106/L，腹水培养可有细菌生长，宣溶解物试验常阳性。少数病例无腹痛或发热，表现为低血压或休克、顽固性腹水或进行性肝功能衰竭。 (四)原发性肝癌约10%一25%肝硬化病人可发生原发性肝癌，特别是乙型肝炎、丙型肝炎、血色病引起的肝硬化和酒精性肝硬化，有下列情况时应考虑并发肝癌的可能性:在积极治疗下，病情仍迅速发展与恶化;进行性肝肿大;无其他原因可解释的肝区痛;血性腹水的出现;无其他原因可解释的发热;甲胎蛋白持续性或进行性增高;实时超声或放射性核素肝扫描检查发现占位性病变。 (五)肝肾综合征(hepatorenal syndrome , HRS )是终末期肝硬化最常见而严重的并发症。由于肝硬化病人内脏动脉扩张，造成有效血容量不足，反射性激活肾素一血管紧张素和交感系统产生肾内血管收缩。早期通过肾内合成扩血管因子还能维持正常血供。晚期肾内扩血管因子如前列腺素合成减少，而缩血管因子合成增加，造成肾内血供降低，产生HRS。其特征为少尿(132. 6 N.mol/L或24小时肌配清除率40m1/min )、低血钠( 130mmo1/L)与低尿钠( 20mmHg )。失代偿的肝硬化病人中约有50%动脉氧分压降低(6070mmHg)。发生可能的因素有:肺内动静脉屡形成;胸腹水压迫引起的通气障碍;气体弥散功能下降:由于间质水肿、肺毛细血管扩张、红细胞与氧的亲和力下降。作对比增强心脏超声可协助诊断HPSo (七)门静脉血栓形成约10%结节性肝硬化可并发门静脉血栓形成。血栓形成与门静脉梗阻时门静脉内血流缓慢、门静脉硬化、门静脉内膜炎等因素有关。如血栓缓慢形成，局限于肝外门静脉，且有机化，或侧支循环丰富，则可无明显临床症状。如突然产生完全性梗阻，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血、呕血、休克等。此外，脾脏常迅速增大，腹水加速形成，并常诱分月干性脑病后较差。Child-Pugh C级病人预后较差。如再出现肝肾综合征、肝性脑病、合并食管静脉大出血、严重感染等则病情危急，预后极差。诊断和鉴别诊断 (一)诊断应详细询问肝炎史、饮酒史、服药史、输血史及家族遗传性疾病史。作相关检查以排除及确定病因诊断，如应作病毒性肝炎标志物排除由肝炎引起的肝硬化。怀疑Wilson病应检查角膜K-F环，测定血清铜蓝蛋白、尿铜、血铜等。根据上述临床表现逐条对病人进行检查，确定是否存在门脉高压和肝功能障碍表现。肝功能试验中，血清白蛋白降低、胆红素升高、凝血酶原延长提示肝功能失代偿。 下列几点可能有助于早期诊断: 1.对于病毒性肝炎、长期营养缺乏，长期饮酒、慢性肠道感染等患者，必须严密随访观察，必要时作月干活检以期早期诊断。 2.对于原因不明的肝肿大，特别是肝质地坚实、表面不光滑者，必须采用各种方法包括超声波、腹腔镜、肝活组织检查等来确定其性质。肝脾均大者，则月干硬化的可能性更大。 (二)鉴别诊断须考虑: 1.其他原因所致的肝肿大，如慢性肝炎、原发性肝癌和肝脂肪浸润等。 2.其他原因所致的脾肿大，特别是所谓特发性门静脉高压(斑潜综合征)，其病理为肝内窦前性门脉纤维化与压力增高，临床表现为脾肿大、贫血、白细胞与血小板减少、胃肠道反复出血等。晚期血吸虫病也有窦前性肝内门静脉阻塞和高压、脾功能亢进和腹水等表现，应注意鉴别。 3.其他原因引起的上消化道出血，尤其是消化性溃疡、胃炎等。 4.其他原因所致的腹水症，特别是缩窄性心包炎、结核性腹膜炎、腹膜癌肿及卵巢癌。卵巢癌中特别是假粘液性L,:.腺癌，常以慢性腹水为主要表现，腹水也为漏出液性质，有时可造成鉴别诊断上的困难，腹腔镜检查对诊断很有帮助。 5.其他原因引起的神经精神症状如尿毒症、糖尿病酮症酸中毒所引起的昏迷，须与肝性脑病相鉴别。【预后】取决于病人的营养状况、有无腹水、有无肝性脑病、血清胆红素和白蛋白水平以及凝血酶原时间(表18-40-1)。还与病因、年龄和性别有关。一般说来，病毒性肝炎引起的肝硬化预后较差;年龄大者，男性预【治疗】 肝硬化的治疗应该是综合性的。首先针对病因进行治疗，如酒精性肝硬化者必须戒酒;代偿期乙型及丙型肝炎肝硬化者可抗病毒治疗。晚期则主要针对并发症治疗。 (一)一般治疗 1.休息肝功能代偿期病人可参加一般轻工作。肝功能失代偿期或有并发症者，须绝对卧床休息。 2.饮食以高热量、高蛋白质、维生素丰富而易消化的食物为宜。严禁饮酒。脂肪尤其是动物脂肪不宜摄人过多。如肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时应严格限制蛋白质食物。有腹水者，应予少钠盐或无钠盐饮食。有食管一胃底静脉曲张者，应避免进食坚硬、粗糙的食物。 (二)药物治疗 1.抗纤维化药物 (1)秋水仙碱:剂量1 mg/d，每周服5天，主要用于血吸虫病引起者。其作用机制是抑制胶原的聚合。 (2)肾上腺皮质激素:有抗炎和抑制肝脯