年产5000万支无菌分装的头孢呋钠粉针剂的工艺设计书.doc

年产5000万支无菌分装的头孢呋钠粉针剂的工艺设计书第一章 总论1.1 项目名称年产5000万支无菌分装的头孢呋辛钠粉针剂的项目1.2主办单位名称1.3投资项目性质新建。1.4编制依据编制依据包括：(1)厂址初步选择报告及有关供水、供电、项目征用土地意见和建设项目环境保护意见的批文及资料；(2)化工投资项目可行性研究报告编制办法(中石化协产发(2006)76号)；(3)中华人民共和国环境保护法、中华人民共和国劳动安全法等相关的国家法律、法规。1.5项目提出的背景全球医药市场在源源不断上市的新药的推动下已经保持了数十年的高速增长,但在美国等主要市场的增速已经放缓,而中国等新兴市场开始发力。据美国医药市场分析权威IMS Health的数据和预测,中国是目前世界第三大西药市场,仅次于美国和日本。2015年,中国将成为全球第二大份医药市场,仅次于美国。但是,目前中国西药市场的绝对销售额占世界市场的比例并不大。2009年,大约为317亿美元,占全球市场的4.2%。预测2011年的中国西药市场的绝对销售额可超过500亿美元。但这依然和中国人口所占世界的比例很不协调。预计未来十年中国西药市场将是全球增长最快的市场,每年可达到20%-30%,远远超过发达的欧美国家(每年约为2-4%),市场潜力巨大。我国医药产业保持较快发展的主要原因是居民生活水平的提高、医疗保险制度改革的全面推进和人口净增长及老龄化等。总体而言,我国医药市场呈现旺盛的消费需求环境,主要表现在:首先,我国宏观经济平稳快速运行带动了医药产业的蓬勃发展。我国人民生活水平不断提高,改革开发以来,人均可支配收人增长了约30倍。从国际一般的发展历程来看,随着人民生活水平的提高,人们保健意识也随着提高,用药水平会稳步上升,医疗消费占消费性支出的比例将逐年上升。在我国,由收人增长引发的用药需求强力支撑了行业发展。其次,医疗保险制度发展加快推进,将进一步促进价格低廉、疗效确切的国产普药的使用。第三,人口老龄化促使我国的人均用药水平不断提高 (即使在不考虑经济增长的前提下,根据南方所测算,我国老年人人均用药是我国人均用药水平的3 -4 倍),随着我国逐渐步入老龄社会,由人口老龄化的因素将直接持续拉动医药行业发展。最后,农村合作医疗制度的建立和完善,农民收入的提高,为医药市场拓宽了发展空间。由于我国农民以前的用药水平极低,农村居民的用药总量占整个社会用药总量的5%左右。随着医保范围的扩大,农村居民的用药水平将会进一步上升。中国政府一直关注民生问题,重视发展医药产业,推动了医药市场的发展。据统计,截止 2011 年 12 月新型农村合作医疗、城镇居民基本医疗保险、城镇职工基本医疗保险三项基本医疗保险制度覆盖了95%以上的城乡居民,参保人数增加到 12.95 亿人。我国建立起了世界上最大的基本医疗保障安全网。全民医保范围扩大和用药水平的提升,这将进一步促进价格低廉、疗效确切的国产药品的使用。未来的中国医药市场是一个广覆盖、低水平、强调政府控制的市场。因此,具有品牌、品种齐全、以生产普药为主的大型企业将成为医改的受惠者。今后,我国的医药产业将继续保持较高的增长率,增长速率和盈利能力都将进入新的阶段。同时随着研发能力的增强和产业环境的改善,国际医药产业将向中国等发展中国家转移,我国的医药产业在制造和研发上都面临着新的历史机遇。2002 年起,国家药监局对国内制药企业强制实施 GMP 认证,规范国内医药市场,淘汰落后小规模企业,遏制重复建设引起的恶性竞争,实现医药产业改造升级。企业通过 GMP 改造,在硬件设备和软件管理上为接受新药技术转让和引进仿制药提供了坚实的基础。近年,医药产业政策频出,市场正在逐步走向规范。由于新的药品注册管理办法出台,新一轮 GMP 认证开始,以及治理商业贿赂、各地推行挂网招标等一系列规范医药市场的政策出台,一些不规范的医药企业纷纷倒闭,市场出现了新的空间。同时,医药商业的购并重组进入高潮,在国家加强环保和提高 GMP认证门槛以后,医药制造业也开始进入整合期,产业集中度会快速提升,企业创新研发能力、竞争力和盈利能力会有所增强。1.6项目投资的必要性和意义药品是人类治疗疾病和改善人体健康的必要物质。随着科学技术的发展,人类对病理有了更多认识,对自身健康也投入了更多的关注。改革开放以来,我国的医药卫生事业取得了举世瞩目的成就,然而与发达国家相比仍有很大的差距,人均用药水平特别是广大的农村地区还比较低。党和政府高度重视医药产业,始终把人们群众的健康放在第一位,加大公共卫生体系的建设力度。十五期间,我国医疗卫生服务的水平、规模、技术和条件都有了很大的提高,初步建立了以农村和社区为基础,以大型医疗机构为支撑的卫生服务体系。同时国家启动了新型农村合作医疗制度的试点工作,得到了农民群众的衷心拥护,这一计划将在十二五期间在全国推广,届时农村的医疗水平有望得到很大的提高,城乡差距将进一步缩小。 医药产业作为国家重点支柱产业,将得到党和政府政策的大力支持,发展前景广阔。我国 98 版 GMP 是 1999 年颁布实施的,通过这些年的应用实践,国家药监局于 2006 年 9 月正式启动了 GMP 的修订工作,新版 GMP于 2011 年 3 月颁布实施。根据国家药监局贯彻实施新版 GMP 的要求,注射剂等无菌药品的生产必须于 2013 年末前通过认证。新版 GMP最大的变化是无菌产品领域,调整了无菌制剂的洁净度要求,增加了动态监测要求,净化级别采用欧盟标准,实行 A、B、C、D 四级标准。目前我国执行的洁净度要求跟 WHO 标准和欧盟分级设定存在差异,大部分大容量注射剂企业和部分冻干粉针企业都需要进行改造。同时很多企业都将新版 GMP 达标改造作为产品更新换代调整结构的一次契机。本工程为新建粉针分装车间,通过新建提高生产能力和产品档次,符合新版 GMP 认证要求,满足国内、国际市场需求,将为亚太药业可持续发展奠定基础,因此新建是必须的。1.7研究范围l 对产品进行市场调查和需求预测，确定本项目的生产规模，确定本项目的生产规模和产品方案；l 综合比较生产工艺技术，确定技术先进、安全可靠、经济合理的工艺技术路线；l 根据国家法规，对项目的环境保护、节能、工业安全卫生、消防内容进行论证；l 做出项目的投资估算和财务评价，提交研究报告结论。第二章 市场分析2.1头孢呋辛钠概述药物别称：西力欣、头孢呋肟酯、头孢呋肟、呋肟头孢菌素、头孢呋新、头孢氨呋肟钠、舒贝波、头孢羟苄四唑甲酸酯、甲酸苄四唑、达力新Zinacef英文名称：Cefuroxime通用名称：注射用头孢呋辛钠商品名称：立健新英文名称：Cefuroxime Sodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaofuxinna成份：本品主要成份为头孢呋辛钠。化学名称：(6R ,7R)-7-2-呋喃基（甲氧亚氨基）乙酰氨基3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸钠盐。化学结构式： 分子式：C16H15N4NaO8S 分子量：446.372.1.1性状：本品为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。2.1.2适应症：本品可用于对头孢呋辛敏感的细菌引起的下列感染： 1、呼吸道感染：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）、克雷伯氏杆菌属、金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、化脓性链球菌及大肠杆菌所引起的呼吸道感染，如急、慢性支气管炎、支气管扩张合并感染、细菌性肺炎、肺脓肿和术后肺部感染。 2、耳鼻喉科感染：中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。 3、泌尿道感染：由大肠杆菌及克雷伯氏杆菌属细菌所致的尿道感染，如急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和无症状性菌尿症。 4、皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、化脓性链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属及肠道杆菌属细菌所致的皮肤及软组织感染，如蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。 5、败血症：由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）及克雷伯氏杆菌属细菌所引起的败血症。 6、脑膜炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（含氨苄青霉素耐药菌）、脑膜炎奈瑟氏菌及金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的脑膜炎。 7、淋病：由淋病奈瑟氏菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的单纯性（无合并症）及有合并症的淋病，尤其适用于不宜青霉素治疗者。 8、骨及关节感染：由金黄色葡萄球菌（青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌）所引起的骨及关节感染。 本品尚可用于术前或术中防止敏感致病菌的生长，减少术中及术后因污染引起的感染。如腹部骨盆及矫形外科手术、心脏、肺部、食管及血管手术、全关节置换手术中的预防感染。2.1.3规 格：按C16H16N4O8S计算 (1)0.5g (2)0.75g (3)1.0g (4)1.5g (5)2.0g (6)2.25g (7)2.5g (8)3.0g1.5 项目主要技术经济指标序号 指标名称 单位 数量 备注1.6.1 通过新建粉针分装车间,提高产品档次和技术含量,增加产品的竞争力,使企业发展得到保证。同时也可以充分发挥企业原有设施的潜力,提高企业的经济效益。1.6.2 本项目工艺技术路线先进、成熟、可靠,能保证产品的质量,企业实施本项目是安全有能力条件的。1.6.3 从本项目经济效益分析看,年销售收入 16185 万元,年利润总额 1686 万元,年销售税金及附加 101 万元,净利润 1264 万元。所得税后项目投资财务内部收益率 23.08%,所得税后项目投资回收期(含建设期)为 5.33 年,盈亏平衡点 60.71%。因此项目的经济效益是良好的,实施本项目可行。2.2 市场需求及预测2.2.1头孢类制剂用药市场总体分析头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代,每一代产品都有自身特点。目前,市面上已经有第四代、国外已经有了第五代产品。第一代:它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用,对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱,一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。主要品种有头孢氨苄(原称先锋 4 号)、头孢唑啉(原称先锋 5 号)、头孢拉啶(原称先锋 6 号) 、头孢羟氨苄、头孢噻吩钠、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑等。第二代:抗菌谱比一代头孢广些,对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当,而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广,抗菌作用也强。比起一代头孢来,对肝肾的毒性也小些。根据这些特点,二代头孢多用在病原菌不太明确,不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌,或者属于混合感染情况。主要品种有头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢尼西等。第三代:主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力,但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。主要品种有头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地嗪、头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺(美士林)、头孢罗齐、头孢布烯等。第四代:抗菌谱更广,抗菌活性更强,对细菌产生的 -内酰胺酶更稳定。主要品种有头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南、头孢派姆、头孢克列定等。第五代:抗菌活性:超广谱,对 MRSA、VRSA 等 G+菌耐药菌也有很强的作用;酶稳定性:对超广谱 -内酰胺酶(ESBLs)稳定性增强 ;药代学:半衰期长;不良反应:无肾毒性,主要品种有头孢托罗、头孢洛林等。从市场情况看:第三代头孢是市场规模最大的一类,第四代头孢是近年增长最快的一类,未来市场的发展可能主要取决于三代头孢的普及化和二代头孢的特异性。从品种看:头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢克肟(口服)将成为头孢类的药物的典型代表。从医保目录、基本药物目录看:我国在一代和三代头孢的投入使用比重较大。由于一代头孢价格便宜,且多数可口服,而三代头孢则在注射、广谱和耐酶上有特点,所以这两代头孢是目前中国市场应用最为普及的产品领域。二代头孢具备一、三代的某些优点,但是二代头孢多数是窄谱和有一定的治疗针对性,故在品种数量上普及度上小于一、三代。2.2.2头孢哌酮钠舒巴坦钠市场分析头孢哌酮钠舒巴坦钠是第三代头孢与 -内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂。舒巴坦为不可逆的竞争性 -内酰胺酶抑制剂,对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的 -内酰胺酶均有抑制作用,与酶发生不可逆的反应后使酶失活,由于抑制酶作用随着时间的延长而增强,所以也称进行性抑制剂。头孢菌素类抗生素与舒巴坦合用时能出现协同现象,使对头孢菌素类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的 MIC 降到敏感范围之内,能明显提升抗菌效能并扩大适应症。研究发现,复方制剂的抗菌效果是单独头孢哌酮的 4 倍。因此,复方制剂受到了临床医生的欢迎。国内第三代头孢发展至今,制剂不到 20 年的历史,但发展却异常迅速。以头孢哌酮、头孢曲松为代表的第三代头孢年增速均在 20%以上, 2005 年起第三代头孢超过第一代头孢成为市场主力。第三代头孢的迅猛发展,一是由于它的疗效显著、副作用少;二是由于它的附加值高,经营利润好,受到厂商的追捧。第三代头孢的发展还呈现单组分制剂市场份额持续下滑,复方制剂迅猛增长的现象。由于复方制剂的贡献,第三代头孢的霸主地位得到维持。头孢哌酮钠舒巴坦钠由辉瑞公司开发上市,上世纪 90 年代进入我国。自 2003 年以来,头孢哌酮钠舒巴坦已经连续多年在国内医院用药中排名靠前,2007 年前保持快速增长,2008 年起增速放缓,2010 年头孢哌酮钠舒巴坦销售金额达到 4.89 亿元。2.2.3头孢呋辛市场分析头孢呋辛系列属第二代头孢菌素,具有广谱抗菌作用,显著特点是对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性,极少发生不良反应,从而保障了优良的抗菌活性,在临床中发挥了重要作用。头孢呋辛最先由葛兰素威康公司开发成功,于 1978 年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市,随后在全球许多国家地区销售,商品名为“西力欣”。1987 年通过美国 FDA 审批后在美国上市。由于疗效确切,所以被广泛应用于对抗敏感菌类引起的多种感染。进入 20世纪 90 年代,该药已成为世界畅销抗感染药物,专利保护期满后仍是 -内酰胺类抗感染药中的佼佼者。其剂型有干混悬剂、片剂、胶囊、分散片及注射剂等。国产头孢呋辛钠粉针剂开发成功后上市,2009 年前销售量呈现出一路上扬的趋势, 2010 年开始销量增速放缓。在临床使用中,头孢夫辛易通过血脑屏障,也不影响凝血功能,成为颅脑外科中首选药物之一。目前,国产头孢呋辛钠粉针制剂已提高了标准,产品质量的提高,既保障了用药的有效性和安全性,也拉动了市场份额的增长,头孢呋辛已成为手术中的最理想的预防用药之一。2.2.4头孢地嗪市场分析头孢地嗪钠是德国赫斯特-鲁塞尔公司开发的品种,1990 年 5 月头孢地嗪钠以商品名 Neucef 在日本首市,头孢地嗪钠是头孢噻肟 C3位的乙酰氧甲氧基被取代噻唑硫基取代的化合物,是一个既有广谱抗菌活性、对 -内酰胺酶较稳定,又具有免疫调节作用的新药;对各种急慢性感染,中性粒细胞减少者的感染有良好的效果。1994 年头孢地嗪钠注射药在我国获得注册,商品名莫敌。2002 年头孢地嗪钠专利期满后,通用名药物得到了较快的开发。头孢地嗪钠作为第三代头孢菌素临床主要用于敏感菌引起的感染,如上、下泌尿道感染,下呼吸道感染等。与同产品头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松等第三代头孢菌素相比,虽然疗效等同,但安全性高,无其他第三代头孢菌素出现的戒酒硫样反应和对血凝系统的影响。而具有的免疫调节特性,是同类头孢菌素产品所不及的,因此,可以预见头孢地嗪钠的市场广阔。根据临床用量结合我国人群特点,亚太药业开发的 1.0g 规格的注射用头孢地嗪钠符合临床所需。亚太药业本着“安全、有效、质量可控”的原则,对产品进行了成功的研发,产品在质量上与上市产品基本等同,生产工艺稳定可控,生产成本方面也存在明显的优势。凭借产品质量和成本上的优势以及已经具备销售实力,对于此品种进入市场后的前景可期。第三章生产方法和工艺流程3.1.头孢呋辛的合成背景及方法 头孢呋辛(Cefuroxime Sodium for Injection)，为第二代半合成头孢菌素，1975年由英国葛兰素(Glxao)公司首先研制开发上市，它对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有效，对大多数p一内酰胺酶稳定。BP、USP、JP、EP及CP2005等多国药典均有收载头孢峡辛在临床上主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠可供注射用，4位的梭酸可成酷制成头孢峡辛醋供口服。我国自二十世纪八十年代进口注射剂，多家药厂进行仿制。该产品已成为抗感染药物的一线用药，迄今仍为国际畅销药物231。 文献报道的头孢峡辛钠合成路线有多条，Glxao公司最初的专利中，以7ACA为原料，经过多达8步的合成反应，最终得到目标产物。因起始物7ACA的氨基和羧基均需保护、脱保护，反应步骤长，收率很低，实际上并没有工业化价值。此后，陆续有不断简化的工艺路线披露出来，逐渐形成了易于工业化的工艺路线，主要有以下3种：方法1： 原料：7-ACA和氢氧化钠溶液,SMIF-Cl,CIS,乙酸钠 合成过程：先将7-ACA用氢氧化钠水解生成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸（7-DACA），接着与（z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯（SMIF-Cl）反应生成7-【（z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基】-3-羟甲基-3-头孢烷酸（7-FHCA）,然后7-FHCA与二氯邻酰异氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯和三氯乙酰异氰酸酯进行氨甲基化反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠、乳酸钠或乙酸钠成盐制备头孢呋辛钠。 特点：本法中7-ACA在强碱性条件酰胺环也能部分水解开环，造成水解收率降低，同时7-DACA因结晶较细，过滤和干燥困难，难以工业化生产。 方法2：原料：7-ACA，SMIF-CL合成过程：7-ACA先与SMIF-CL反应生产7-【（Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰胺基】-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸（7-FCA）,再用氢氧化钠水解生产7-FHCA，而后与三氯乙酰异腈酸脂反应生产头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。特点：本方法水解收率较高，但是酰氯反应活性太高，易生产较多的副反应，使产物色泽较深。方法3：合成过程：以头孢菌素C为起始原料，经酶解脱乙酰基，与氯磺酸异腈酸酯反应，酶解脱7位酰胺键制备7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3- 头孢烷酸 ，与SMIF-CL缩合反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。特点：该工艺两次采用酶解法，此法还不能用于工业生产。 工业上一般采用方法2的合成路线为基础，将SMIF-氯改为反应活性相对温和，成本相对较低的（Z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐，避免了生产SMIF-氯工程中的由草酰氯或光气引起的环境污染问题，并在缩合反应中加入三甲基氯硅烷，反应收率由66.0%提高到90%,有效抑制了副反应；水解反应后首先用乙酸乙酯萃取杂质即未反应的原料，在用乙酸中和乙酸乙酯萃取，水洗，抑制了内酯化合物的行成，使之更能适合工业化生产。氨甲酰化反应采用相对易得的三氯乙酰异氰酸酯，降低了成本。将7ACA与氯磺酸异氰酸酯反应，生成7-FCA酶解脱乙酰基，与SMIF-氯缩合反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。 特点：7-ACA首先与（Z）-2-呋喃基亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应（90%），然后在50%甲醇-水溶液中用氢氧化钠水解（75.2%），接着与三氯乙酰异氰酸酯氨甲基化反应生成头孢呋辛酸（76.5%），最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠（90.1%），总收率为46.6%。本工艺采用价廉、无毒原料，避免了环境污染，简化操作，提高了反应收率，降低了生产成本，有效避免了生产过程中易形成的内酯化物、有色杂质的问题。原料与中间产物的介绍 （1） 原料 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 结构式：分子式：C10H12N2O5S分子量：272.28性质：白色结晶或结晶性粉末，7-ACA白色或类白色结晶性粉末，有特征性气味。应用：生产头V，头孢哌酮等半合抗类产品的重要中间体。原料 甲氧亚氨基呋喃乙酸铵（SMIF） CAS号:97148-39-5;97148-89-5分子式:C7H10N2O4分子量:186.1653性质：白色或类白色结晶状粉末用途：用作头孢呋辛类药物中间体原料 异辛酸钠 结构式： CAS号:19766-89-3 分子式:C8H15NaO2 分子量:166.1933 性质：无色或微黄色透明液体 用途：用于合成异辛酸及其钙、镁盐等。也用作制药的成盐剂、油漆的催化干剂、聚合物 的稳定剂、交联剂、油品的增稠剂及燃料油节能的添加剂等。（4）中间产物 二茂铁甲酸(7-FCA） CAS号:1271-42-7分子式:C11H10FeO2分子量:230.0442 性质：黄色晶体，无气味 用途：光敏剂，稳定可用于不对称有机合成催化剂，燃烧控制剂或调节剂，在高分子材料中也可作剂和剂改良。3.2注射用头孢呋辛钠的生产工序 在无菌分装操作前一天，将原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，用适量的注射用水与原辅料混合配液，喷雾干燥无菌处理，经过检测后，可经传递窗紫外灯照射后传入万级A区。原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。3.3生产工艺流程 头孢呋辛钠的生产工序包括：头孢呋辛钠干热灭菌、西林瓶清洗及灭菌、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、罐装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等。生产流程框图如下：胶塞西林瓶头孢呋辛钠 粗洗超声波洗瓶擦洗消毒 注射用水精洗 精洗 干热灭菌 灭菌 灭菌检查检查冷却*灌装 铝盖 冷冻干燥 灭菌干燥过筛洗涤压盖 封蜡灭菌检查 装盒贴签装箱入库 图例： 100 000级区 10 000级区 * 局部百级 3.3.1 工艺平面布置图3.3.2生产场所和设备3.3.3主要操作间的位置和要求主要操作间位置洁净级别温度要求湿度要求洗瓶洗塞间粉针车间100,000级182665%以下分装间粉针车间10,000级局部100级182650%以下轧盖间粉针车间100,000级182665%以下粉针车间控制区182665%以下3.3.4主工生产设备型号和编号主要生产设备位置型号编号全自动胶塞清洗机洗瓶洗塞间CDDA-0822002立式超声波洗瓶机QCL6022003隧道式层流灭菌烘箱GMS-90022004螺杆分装机分装间KFG12022008螺杆分装机KFG200DS22009正压脉动臭氧灭菌柜轧盖间XBCY-X-C-100022001滚压式轧盖机KGL25022010不干胶贴标机包装间KK91622011不干胶贴标机KK916220233.3.5关键生产设备操作规程和清洁规程主要生产设备操作规程编号操作规程名称清洁规程编号清洁规程名称全自动胶塞清洗机SOP-03-207 CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程SOP-03-237CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程立式超声波洗瓶机SOP-03-208QCL60立式洗瓶机操作规程SOP-03-238QCL60立式洗瓶机清洁操作规程隧道式层流灭菌烘箱SOP-03-209GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程SOP-03-227GMS900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程螺杆分装机SOP-03-211KFG-120型螺杆分装机标准操作规程SOP-03-230KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程正压脉动臭氧灭菌柜SOP-03-216正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程SOP-03-232正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程滚压式轧盖机SOP-03-213KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程SOP-03-231KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程不干胶贴标机SOP-03-215KK916不干胶自动印字贴标机SOP-03-235 不干胶印字贴标机清洁标准操作规程3.4胶塞的洗涤灭菌与干燥（1）粗洗：首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗35分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。然后进行混合漂洗1520分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。（2）精洗：粗洗后的胶塞经注射用水进行1015分钟精洗。（3）中间控制：精洗结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。（4）灭菌：蒸汽湿热灭菌，温度大于121，时间大于15分钟,F015（5）真空干燥：启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55方可停机。（6）出料：将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。（7）打印：自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。3.5西林瓶的清洗和灭菌（1） 理瓶：将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。（2） 粗洗：瓶子首先经超声波清洗，温度范围5060.（3） 精洗：用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。（4） 检查：操作过程中，一定要控制以下项目检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。 检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。 检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。 检查注射用水冲瓶时的温度和压力。 检查压缩空气的压力和过滤器。（5） 洗瓶中间控制：在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。（6） 灭菌洗净的西林瓶在层流保护下至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度350,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度45。3.6铝盖的准备（1） 工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。（2） 根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。（3） 将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。3.7工器具的灭菌消毒处理3.7.1分装机零部件的处理（1） 分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。（2） 分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75乙醇擦洗浸泡消毒处理。设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。（3） 其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121灭菌30分钟,后转入无菌室.3.7.2进入车操作室要求进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照 射30min以上方可进无菌室。纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室 。3.8无菌分装（1） 按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。（2） 调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。（3） 西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。（4） 西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。 （5） 装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。（6） 在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出， 作为不合格品处理。（7） 分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。（8）装量的计算，标准装量品种标准装量装量差异内控标准头孢呋辛钠粉针剂标准装量0.5g7%6.5%头孢呋辛钠粉针剂标准装量0.5g5%4.5%3.9轧盖、灯检3.9.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求 轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发 现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。3.9.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记 录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松 口、量差等不合品。3.10包装（1）贴签：将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。（2） 装小盒（或中盒）。小盒（或中盒）打印：按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签（3） 装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。大箱打印：按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。（4） 将大箱用胶带封底后放上垫板。胶带长度为每边510cm（不得盖住打印内容）（5） 装大箱：将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。（6） 包装检查：包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。检查完一箱，在产品合格证上签名。全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。（7） 封箱：用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边510cm（不得盖住打印内容）（8） 打包：平行打包两条打包带，打包带距边1015cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。3.11粉针线生产质量控制要点工序监控点监控项目检查频次检查人备注车间洁净区沉降菌每次大消后QA静态尘埃粒子每次大消后QA静态水站纯化水电导、PH1次/2小时操作工注射用水电异、PH、氯化物1次/2小时操作工灭菌工具、工衣温度、压力、时间1次/柜操作工洗瓶洗净瓶洁净度2次/班操作工自然光目检洗塞洗塞可见异物1次/批操作工自然光目检分装分装间沉降菌每班QA动态操作人微生物每班QA动态设备表面沉降菌每班QA动态灭菌后瓶子干燥失重、无菌1次/班QC可见异物4次/班QA灭菌后胶塞干燥失重、可见异物、无菌1次/批QA、QC分装后半成品装量1次/ 30分钟操作工2小时/次QA可见异物1次/班QC轧盖轧盖外观、异物、紧密度2次/班操作工灯检外观、异物、紧密度每支灯检员包装标签批号、内容每批操作工外观1次/小时操作工2次/班QA中包批号、印字内容每箱操作工数量、内容每箱操作工大包批号、合格证每箱操作工数量、内容每箱操作工打包每箱操作工3.11.1中间产品质量标准及检查方法：项 目内 容标 准方 法洗过空瓶毛点异物5mm长的毛点异物不超过5个，黑点（5mm以下的金属屑、玻璃屑）不超过3个，不准有长毛色点。灭菌后瓶子干燥失重0.08%每次取5支，注入无毛点水5ml，在黑色背景的日光灯下目检。如有一瓶不合格，再抽5支复查，复检仍不合格判为不合格胶塞毛点及其它5mm以下毛点不超过8个，不准有5mm以上毛点，干燥后无裂纹，不得变色、发粘，不准有黑点、色斑、异物、多边、灭菌后胶塞水分0.2%取50支胶塞放入250ml，无毛点水中，在日光灯下目检，超过加倍复查铝塑盖外观无缺口、无花斑、无油垢、无异物目检分装中间产品装量盖胶塞装量差异4.5%/6.5%，其中毛点不超过7个，塞子要盖得平整，塞与瓶口间不应有空隙抽检装量使用天平检查。毛点用注入5ml无毛点水，日光灯下目检压盖松紧度外观不得有松动和坏盖每次取5支，用大指、食指、中指，三指垂直拧盖在日光灯下检查中间产品灯检装量异物及其它装量要准，不得有空瓶，无塞、无铝盖的现象，不准有汽泡瓶，破瓶，坏盖，松盖和瓶内异物。目检贴签外观贴在瓶腰中间，签底部与瓶底部平行且相距2-4mm无翘角歪签、叠签、无签之现象，瓶贴清洁，字迹清晰，批号有效期准确。抽检装盒外观无缺支。不得无签、无说明书，不得有破损，应有合格证。抽检装箱装箱不缺盒，不得无装箱单抽检大包装外观数量正确，箱上字迹清晰、正确、批号、有效期内外相符抽检捆扎捆箱形成井字，外观整洁，不准混批抽检表1：规格尺寸规格名称（ml）垂直轴偏差瓶全高h1瓶身外径d1瓶口外径d2瓶口内径d3瓶口边厚s1瓶底厚s2瓶颈外径d4瓶颈内径d5a基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差maxmin7A1.140.80.522.10.419.70+0.3-0.312.60.23.80.33.01.217.011.5B38.724.510A1.453.50.625.412B1.556.827.020A1.558.032.00.5表2：附加规格尺寸规格名称（ml）满口容量ml质量g7A9.013.0B14.510A15.021.012B16.025.020A26.029.0.4.4.2低硼硅玻璃管制注射剂瓶内控质量标准 表3： 检查项目YBB00302002内控限度外观应为无色或琥珀色；表面应光洁、平整，不应有明显的玻璃缺陷；任何部位不得有裂纹。同左规格尺寸规格尺寸ml垂直轴偏差a瓶身外d1瓶口外径d2瓶口内径d3瓶全高h1瓶口边厚h4底厚S2基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差71.222.00.219.6+0.2-0.312.60.239.70.53.60.20.71049.7201.527.50.358.00.7231.527.50.368.00.7 3.11.2溴化丁基橡胶抗生素瓶塞内控质量标准项 目国家药品包装容器（材料）标准YBB00052002内 控 限 度外观表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶屑、海绵状、毛边；不得有除边造成的残缺或锯齿现象；不得有模具造成的明显痕迹。同左穿刺落屑5粒。同左炽灼残渣取本品2.0g，依法检查（中华人民共和国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣50.0。453.11.3铝塑组合盖内控质量标准项目国家食品药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00372003企业内控标准外观瓶盖应清洁，无残留润滑剂、毛刺和损伤和注塑飞边，塑料应与铝件完整结合。同左颜色塑料颜色有深绿、蓝色、浅绿、紫色四种，“亿邦制药”字迹清晰，公司标志明显。粉针制剂规格0.3g用浅绿色铝塑组合盖（物料代码：51016），0.25g、0.4g、0.6g、0.9g、1.2 g用蓝色铝塑组合盖（物料代码：51011），0.5g用紫色铝塑组合盖（物料代码：51017），0.75g用深绿色铝塑组合盖（物料代码：51015）。同左公称尺寸 应符合规定应符合规定表1：规格尺寸瓶盖尺寸（mm）公称尺寸型式d1+ 0.100d2d3（去除塑料件后的孔径）eh10.25 h2 minmaxminmaxminmaxminmax13ZB、ZD13.31516380.1680.2426.37.38.4OB、OD20bZB、ZD20.022.023.06107.3/6.98.79.8OB、OD19.720.620aZB、ZD20.322.223.27.3OB、OD20.020.9d2公差应不超出公称值的0.25mm，e公差应不超出公称值的0.022mm，h2公差应不超出公称值的0.4mm，20a瓶盖适用于A型模制瓶和A型塞，h1为7.3mm的20b瓶盖适用