抗菌药物PK／PD参数与临床给药方案分析.doc

抗菌药物PKPD参数与临床给药方案分析w,?zgys?org综述与专论参考文献1孙震,陈石良,谷文英,等.灰树花多糖体内抗肿瘤作用的实验研究J.药物生物技术,2001,8(5):279-2832郑尧,何景华,高建华,等.甘草多糖对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响J.中医药学刊,2003,21(2):254-2553李明春,梁东升,许自明,等.灵芝多糖对小鼠巨噬细胞cAMP含量的影响J.中国中药杂志,2000,25(1):41.434黄林清.周世文,张诗平.等.蚕蛹多糖对小鼠免疫功能的影响J.解放军药学,2002.18(1):11?135张秀娟,季宇彬.真菌多糖的免疫药理作用的研究J.哈尔滨商业大学学报,2002,18(1):63-656熊继安.卢宏达.香菇多糖注射液对反复呼吸道感染患者免疫功能的影响J.药物流行病学杂志,2004,9(3):126-1277邵树军,刘彩玉,刘雄伯,等.牛膝多糖对小鼠免疫功能影响的研究J.肿瘤防治杂志,2002,9(1):57-588刘杰麟,费樱.戴氏虫草和粉被虫草多糖对巨噬细胞等活性的影响J.免疫学杂志,2001.17(3):189-1919李小定,吴谋成,曾晓波,等.灰树花多糖粗品与纯品的抗肿瘤作用和对免疫功能的影响J.营养,2003,25(1):7-910TangW,HemanI.BertramB.RecentdevelopmentofanthumoragentsfromChineseHerllmedicines,Partl1.HighmolecularlompanndsJ.P/antaMed,2003,69:193-20111董兰风,刘京生,宋淑霞.等.附子多糖与阿霉素蛋白磁微球靶向治疗的抗肿瘤协同作用J.中国药科大学,2003.34(6):549-553l2uF.OoiVEC.FungMC,do2.AnalysisofimmunomochlatlngcytokinemR-NAinthemou8einducedbyMushroompolysaecarldesJ.&/ence,1999,64(12):1005-1011l3邵树军,买玲,陈瑛.牛膝多糖对小鼠红细胞免疫功能的影响J.中国药物与临床,2OO2,2(5):281-282.14洪艳,刘煜敏,熊小红.等.当归多糖对放射损伤小鼠红细胞免疫功能和造血功能的保护作用J.医学?晦床研究.2OO2,19(1):31-32l5贾绍华,张秀娟.张大雷,等.芦荟多糖对SI8o小鼠免疫调节因子活性的影响J.哈尔滨商业大学(自然科学版),2OO4,20(2):135-137l6何彦丽,苏俊芳.中药多糖抗肿瘤免疫药理研究的新思路一对树突状细胞的影响J.中国中西医蛄舍杂志,2003.23(1):7317彭海生,张秀娟,贾绍华.芦荟多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞钠泵的影响J.哈尔滨商业大学(自然科学版),2003,19(1):6-7,39l8杨江苏,秦旭平,张娜,等.两种真菌多糖对HL-60细胞酪氨酸蛋白磷酸化作用的影响J.中国药学杂志,2000,35(5):303-305l9刘昕,潘兴斌,张勇,等.铁筷子多糖抑瘤效应及对荷瘤机体抗氧化活性的实验观察J.中医药信息,2001,18(1):49-5020刘秋英,盂庆勇.半叶马尾藻多糖体内抗肿瘤作用及其机制探讨J.第一军医大学,2004,24(4):434-4362l吕晓英,曾令福,王双印,等.红毛五加多糖对体外人胃癌细胞的抑制作用及其作用机制研究J.实用癌症杂志,2000,16(1):6-822吕晓英,刘新华,李由,等.红毛五加多糖对胃癌细胞的诱导凋亡作用J.中国癌症杂志,2001,11(2):137?14223杨大雷,张星星.巴西菇多糖对肝癌细胞株凋亡的影响及其机制J.广东医学院,2002,20(6):418-41924杨大雷,张星星.梁金菇多糖诱导肝癌细胞凋亡及对bd-2表达的影响J.陕西医学杂志,2002,31(12):1076-107725肖青,董蒲江,胡妮妮,等.昆布多糖硫酸酯抑制BxPC-3细胞增殖的实验研究J.重庆医学,2004,33(3):417-41826苗本春,李静,耿美玉,等.海洋硫酸多糖聚古罗糖酯(912)抗肿瘤作用机理探讨J.中国海洋药物杂志.2003,3:11.1527郑年新,阮金秀,张永祥,等.地黄寡糖的吸收动力学研究J.中国中西医结合杂志,20OO,20(6):44444728于红,张学成.螺旋藻多糖抗肿瘤作用的实验研究J.高技术通讯,2003.7:83-8629倪峰,周春权,邱颂平,等.木姜子根多糖抗肿瘤作用研究J.中药药理与ll盘床,2003,19(3):13-153O陈春霞,赵大明,张香军,等.羧甲基茯苓多糖的抗肿瘤实验J.福建中医药,20O2,33(3):38403l马吉飞,段县平,马文芝,等.不同给药途径的姬松茸多糖对鼠急性肝损伤的保护效应及其抗氧化作用的研究J.动物科学与动物医学,2004.21(4):42-4332李金锋,郭静文,黄信孚,等.猪苓多糖,香菇多糖和分歧杆菌多糖对淋巴因子活化杀伤细胞活性增强作用的研究J.中国中西医蛄舍杂志.1996,16(4):224-226(2005?12-05收稿)抗菌药物PK/PD参数与临床给药方案分析王宏(广东商学院医院广州510320)关键词PK/PD参数;PAE;抗茵药物;用药方案中图分类号:PO78.1文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)09-0854-03药动学(pharmacokinefics,PK)研究药物在体内的吸收,分布,代谢与排泄,药效学(pharmacodynamics,PD)为药物剂量对药效的影响以及药物对临床疾病的效果.抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC,MBC,KCS,PAE等为指导,上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的,而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态,不能体现抗菌药物杀菌的动态过程,抗菌药物PK/PD研究将药物动力学与体外药效动力学参数综合,旨在研究某一给药剂量对应的时间一效应过程.现根据抗菌药物PK/PD参数,对各类抗菌药物给药方案的制订作一简要分析,以期优化临床给药方案,促进临床抗菌药物的合理使用.1抗菌药物的PK/PD参数在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中,因抗菌药物的靶位浓度无法测定,而用最低抑菌浓度(MIC)代替,由此衍生的PK/PD综合参数有AUC/MIC(AUIC,血清抑菌浓度一时间曲线下面积),C/MIC,AUC>MIC,T>MIC.T>MIC指给药后,血药浓度大于MIC的持续时间,将该抗菌药物对某特定细菌的MIC值叠加到血药浓度.时间曲线图上,高于最低抑菌浓度所对应的时间,通常以占1个给药区间的百分比来表达.作者简介:王宏,女,学士,主管药师,执业药师,主要从事医院药学及药事管理.Tel:(020)84096568E-mail:wanghongxtxgI63.com中国药师2006年第9卷第9期ChinaPharmacist2006,Vo1.9No.92各类抗菌药物的分类依据不同抗菌药物PK/PD参数,即抗菌药物抗菌活性.与血药浓度或作用时间的相关性,抗菌药物分为浓度依赖性,时间依赖性且半衰期较短,时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE)较长者3类,这种分类为确定不同药物的给药方案提供依据.2.1浓度依赖性抗茵药物浓度依赖性抗菌药物具良好的快速杀菌作用,浓度是决定临床疗效的因素,其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切.大多数的抗菌浓度都有一个最高限,当药物浓度低于这一最高抗菌浓度时,其抗菌活性随药物浓度升高而增强,药物达到最高抗菌浓度时,其抗菌活性最强,可以通过提高c来提高临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意.这类药物包括氨基糖苷类,氟喹诺酮类,酮内酯类,两性霉素B,甲硝唑等,其特点是具有首剂效应和较长的PAE.用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK/PD的参数主要有AUC/MIC,C./MIC.2.2时间依赖性且半衰期较短的抗茵药物药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间,对于病原菌的清除甚为关键,这类抗菌药物的浓度在MIC的45倍时杀菌作用即处于饱和状态,盲目加大剂量毫无意义,而血清和组织浓度低于MIC时,细菌很快开始继续生长.这类药物包括多数B一内酰胺类,林可霉素类等.其疗效评价参数为T>MIC.合理,科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于:优化细菌暴露于药物的时间,药物使用后24h内,有4o%印%时间体内血药浓度超过致病菌MIC时抗菌疗效最佳,临床上常需每日多次给药或持续静脉滴注.如果给药方法不当,可使药物浓度维持于亚致死量,非但不能将细菌杀死,反而可对菌群产生选择,导致耐药变异菌生长,使其逐渐占据菌群的支配地位.因此为防止耐药性的产生,应将药物的亚致死量时间降至最短,才能取得理想的疗效.2.3时间依赖性且PAE较长的抗茵药物呈现很小的浓度依赖杀菌作用,并表现一定的PAE,同时也具有时间依赖性杀菌作用.用药方案目标是延长药物的接触时间,并允许药物浓度在给药间隔的相当大的时间区间低于MIC.这类抗菌药物包括大环内酯类,链阳霉素,碳青霉烯类,糖肽类,唑类抗真菌药物等,主要评价指标是AUC/MIC.3PAE对确定给药方案的重要作用PAE是PK/PD研究的重要相关因素,对预测抗菌药物的PK/PD参数有很大影响,在设计给药方案时应考虑到PAE.PAE较长的药物,如氨基糖苷类,氟喹诺酮类,一般用AUC/MIC或C./MIC作为预测参数,对无PAE或PAE很短的药物,如B一内酰胺类药物,要求T>MIC较长.对于一些半衰期短,PAE短或无的抗菌药物,大多采用一日多次或持续静脉滴注给药以维持体内稳定的血药浓度,对于有PAE的抗菌药物来说,对免疫功能正常的患者,确定抗菌药物的给药间隔应根据药物浓度超过MIC的时间加上PAE的持续时间,药物的有效性延长,从而延长给药间隔时间,既保证疗效又经济,且可减少药物不良反应.4各类抗菌药物给药方案的分析4.113一内酰胺类药物B一内酰胺类药物包括青霉素类,头孢菌素类,B一内酰胺酶抑制剂,氧头孢类,碳青霉烯类,单酰胺环类,为时间依赖性抗菌药物.青霉素类和头孢菌素类对G球菌显示较长的PAE,但对G一菌不产生PAE,碳青霉烯类对G球菌和G一菌均有明显的PAE.对G球菌引起的感染,青霉素类和头孢菌素类对其杀菌活性主要依赖于药物浓度和与细菌接触的时间,加之有较长的PAE,目前主张适当增加给药剂量,快速静脉滴注(1h内滴入),相对减少给药次数,每日两次,以获得最佳抗菌效果J.对于G一菌引起的感染,它们维持血清药物浓度的时间主要取决于半衰期,最适合给药间隔为血药浓度超过MIC时间,临床应采用多次给药或持续静脉滴注方法维持血药浓度高于MICL4J.t>2h的B一内酰胺类抗菌药物给药12g,可使T>MIC达12h(如头孢替坦,头孢尼西)到24h(如头孢曲松),t介于12h的B一内酰胺类(头孢他啶,头孢唑林,氨曲南等)每日23次给药,即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC,其它头孢菌素和大多数青霉素类的t.为3060min,推荐用法为每46h给药一次,需每日超过三次给药,对靶致病菌的效价甚高的只需少次给药即可达到足够的血药浓度超过MIC时间,如头孢噻肟t.介于12h,因对常见致病菌的MIC值都很低,只需每隔12h给药就足以治疗下呼吸道感染,对一些t.或PAE比较长的B.内酰胺类药物,可以减少给药次数,如头孢曲松半衰期为8.5h,1224h给药1次就维持血浆药物浓度而不降低疗效J.通常只有当这些抗菌药物的血清浓度大于MIC的时间超过给药间隔时间的4o%(青霉素类)至50%(头孢菌素类)时,疗效才较明显.碳青霉烯类在治疗G球菌和G一杆菌引起的感染时,适当延长药物给药间隔时间,采用每日12次的给药方案.4.2氨基糖苷类药物氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物,评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为C./MIC.对G菌的PAE较小,对G一杆菌的PAE较大,具有首次接触效应和明显的药物依赖效应,C./MIC比值维持在810倍,临床有效率可达90%E7.日剂量不变的情况下,单次给药可以获得较一日多次给药更大的c,使C./MIC比值增大,从而明显提高抗菌活性和临床疗效,可使PAE延长,降低适应性耐药,防止耐药菌株的产生,降低耳肾毒性的发生率,这些为临床每日剂量1次给药提供了理论依据.氨基糖苷类采用每日1次给药方案比多次给药方案具有更大的有效性和安全性,且方便,经济,患者易接受.但不宜用于新生儿,孕妇,感染性心内膜炎,G一杆菌脑膜炎,骨髓炎,肾功能减退者,大面积烧伤及肺囊性纤维化等患者J.中国药典)2005版临床用药须知确定氨基糖苷类药物可以使用每日1次给药方案.4.3喹诺酮类药物喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物,其有较高的组蹦www?zgys?org综述与专论织浓度,多数有较长的PAE,随浓度的增加PAE值增大,药物与细菌接触时间延长,其PAE也可延长,其不良反应有明显的浓度依赖性,限制了临床使用较高剂量,评价该类药物临床疗效的PK/PD参数为AUC/MIC,AUC/MIC与细菌学疗效最为相关,当AUC/MIC100和/或C./MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效.给药间隔时间可参考t,PAE和AUC/MIC,多数为日剂量l一2次给药.对单纯性膀胱炎可采用每日1次疗法(诺氟沙星800mg,环丙沙星500mg,伊诺沙星4OOms),对于敏感菌引起的呼吸道感染采用每日2次为佳.司帕沙星,氧氟沙星用于防治成人结核病时可以每日1次给药.莫西沙星适于每日1次的给药方案.4.4大环内酯类药物大环内酯类基本属于时间依赖性抗菌药物,大环内酯类药物与其它抗菌药物不同,该类药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高,在研究其PK/PD时必须加以考虑,不能以血药浓度为分析基础,应将感染部位药物浓度或细胞内药物浓度结合MIC进行分析.大环内酯类各药物在体内情况及药效学特征差异,难以用某一参数描述PK/PD特性.阿奇霉素,克拉霉素显示时间依赖性,克拉霉素和罗红霉素血药浓度高于MIC的时间与临床药效学评价相关,当血药浓度较低时还需考虑AUC情况,一般高于MIC时间的期望值应为给药间隔的50%_l.其PAE与药物浓度及细菌与药物的接触时间都有关系,药物浓度MIC时才会产生PAE作用,且在510MIC时PAE最长,细菌与药物接触时间越长,其PAE越长.新型大环内酯类药物在体内代谢过程中,从峰浓度到低浓度与MIC产生叠加的PAE,预测其在感染组织中将会产生较长体内PAE.因此,对半衰期和PAE较长的新型大环内酯类药物如罗红霉素,阿奇霉素临床采用每日1次给药方案,克拉霉素采用每日2次给药方案能收到良好效果,但对于半衰期和PAE较短的红霉素,琥乙红霉素,乙酰螺旋霉素等,临床应按半衰期推荐的给药时间间隔给药,即每El34次,这样才能使药物浓度高于MIC.4.5糖肽类抗茵药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药物,万古霉素对金黄色葡萄球菌的最佳杀菌浓度为45倍MIC,对金黄色葡萄球菌的清除率与C=/MIC无关,而与T>MIC有关.万古霉素有较长的t,和PAE,中国药典)2oo5版I临床用药须知中盐酸万古霉素用法给出每612h静脉滴注一次.4.6抗真茵药物在抗真菌药物中多烯类,氟胞嘧啶和咪类是最为有效的抗真菌药物.两性霉素B为浓度依赖性且有较长的PAE药物;氟胞嘧啶属于时间依赖性药物而咪唑类属于时间依赖性且PAE较长药物.应用氟康唑治疗真菌感染时,应使AUC/MIC比值大于20.中国药典)2oo5版临床用药须知确定两性霉素B可以使用静脉滴注1日1次给药方案,氟胞嘧啶1日剂量分23次静脉滴注,氟康唑1日1次给药.4.7联合用药方案的选择临床上对严重感染,混合感染及为防止细菌产生耐药常嬲采用联合使用抗菌药物方案.采用合理的联合用药方案时,PAE可比单独使用时更长,即两药连用后PAE呈协同或相加性作用.原则上应相应减少药物的单剂量,延长给药间隔.如氨基糖苷类药物和8-内酰胺类药物联合应用时可考虑适当减少氨基糖苷类药物的日剂量并单次给药.磷霉素和环丙沙星对临床分离的致病菌金葡菌和大肠埃希菌的PAE具有相加作用,尤其是对金葡菌,提示联合应用磷霉素和环丙沙星时,可适当延长给药间隔.对于临床上副作用较大而疗效确切的药物,如氨基糖苷类药物,联合应用氟喹诺酮类药物,可减少其剂量,适当延长给药间隔,将毒副作用降到最低限度.5结语I临床要根据各类抗菌药物药动学和药效学参数确定药物的PK/PD,以不同药物PK/PD参数为基础制定安全,有效,经济的给药方案,并以血药浓度一时间数据或效应来校正给药方案,从而取得理想的抗菌治疗效果,减少不良反应发生率和耐药的产生,使患者获得最大利益.参考文献I胡晋红,范颂华.抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义J.药学服务与研究,2004,4(3):193?1962刘学红,郭瑞臣.黄明慧.抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义J.中国医院药学杂志.2005,25(2):154?1553钟诗龙,黄民,赵香兰.药代动力学/药效动力学参数:优化抗菌药物给药方案J.中国抗感染化疗杂志.2003,3(3):177?1814王睿.抗生素后效应与合理用药J.药物与临床,1999,14(4):30?335梁蓓蓓,王睿.B.内酰胺类抗生素的药动学/药效学研究进展J.中国新药杂志,2OO4,13(4):310-3136王睿.抗菌药物PK/PD参数对合理设计给药方案的意义J.中国药师,2003.6(12):806-8097张韵刚.刘又宁,王睿.阿米卡星13剂量单次与分两次给药方案的体内药效及毒性比较J.中华医学杂志,20O2,82(5):355-3588国家药典委员会.中国药典?临床用药须知?化学药