抗凝溶栓药物市场现状与发展前景.doc

抗凝溶栓药物市场现状与发展前景抗凝溶栓药物市场现状与发展前景蔡德山中国制药信息2011年第27卷第1期摘要:近年来,A4f对卒中有了新的认识,从而拉动了抗凝溶栓药物及其抗血栓类药物市场的增长.从未来发展形势看,新药的研制开发上市是发展的动力,而部分专利药物期满后而转为通用名药物是市场的基础,从而给心脑血管患者带来了新的希望.血栓是一种常见多发性,血液疾病,是严重据IMSHealath统计数据显示,2008年全球影响中老年人的身体健康的病症.在人们生活水抗血栓用药市场销售额已达到了180亿美元,同平提高,体力劳动减弱和身体承载能力下降三大比增长16%.虽然受氯吡格雷,肝素类药物专利主要因素的直接影响下,血栓性疾病不再是中老到期临近的影响,2009年,这一市场仍然已接近年人的专利,已有发病年青化的趋势.特别是在了200亿美元,而同比上一年的增长率则有所下高血压,高血脂,高血糖和肥胖的人群中,血管滑(见图1).栓塞导致的心肌梗死,脑卒中和其它器官组织的从全球七大主要药品市场抗凝溶栓药物销售病变已引起了人类的高度警觉和全面的重视,抗额来看,2009年主要七个品种的市场份额达到了血栓新药的更新换代,客观上的推进了抗血栓市66.49亿美元(见表1),同比上一年增长率场的发展.14.82%,2005年一2009年市场平均增长率为14%,需求带动抗凝溶栓市场已是抗血栓用药市场中的中坚力量(见图2).血栓是在遗传和环境因素相互作用下形成的,受家族史的影响,先天性抗凝机制缺陷和内皮细胞受损变性有关,发生血栓栓子后导致循环系统闭塞,具有反复发作性和发作部位变化的特点.动脉血管粥状硬化是血栓的主要诱因.抗凝溶栓药物是治疗血栓的重要药物,而血小板聚集抑制剂在血栓的防制中发挥了重要作用.静脉血栓主要引发肺栓塞.而动脉血栓将导致心肌梗塞,中风,急性冠状动脉综合征和外周动脉疾病的发生.随着科学的发展和社会的进步,人民生活水平有了较大的提高.也使得血栓的发病率呈现出逐年攀升的态势,心肌梗塞和脑梗塞已是当前致死率,致残率最高的疾病.全球人口老龄化直接推动了抗凝溶栓药物市场的进程,在医学诊治水平提高,以及许多新药上市的推广应用下,使这一大类药物成为全球热门开发的领域之一.?itiI:onl:0ol200tIIO0日2002o0蒜詈If,Ij1.15JlIl;o图1近年全球抗血栓用药市场趋势图2近年全球抗凝溶栓用药市场趋势表12009年全球七大市场抗凝溶栓药物市场份额(亿美元)一18中国制药信息2011年第27卷第1期我国抗凝溶栓药物品种随着中国卫生部疾病控制司和中华医学会神经病学分会编写的中国脑血病病防治指南的发布,进一步规范了抗血栓临床合理用药.2009年,在我国卫生部制订的方常用药品通用名目录的基础上,人力资源和社会保障部新公布的国家基本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目录,抗凝血药物制剂是肝素,低分子肝素,华法林和利伐沙班4个药物.溶栓药物制剂是链激酶(含重组链激酶),尿激酶,阿替普酶,蚓激酶和纤溶酶5个药物,从而进一步规范了抗凝溶栓临床的合理用药.利伐沙班和纤溶酶是2009年国家医保目中新增加的品种.我国临床使用抗凝溶栓类药物与国外基本上接轨,主要品种已有进口或实现了国产化.其中纤溶酶原激活剂在病人用药差异性和药物不良预后的影响下,市场增长态势略显平缓,而肝素系列化品种发展较快,而且低分子肝素有取代普通肝素的趋势.近年临床常用的有:达肝素钠f法安明),依诺肝素钠f克赛),低分子肝素钙f速避凝,那屈肝素钙1.正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素,改构型肝素,类肝素等.这些药物特点是具有低抗凝,高抗栓,作用时间长和出血作用少的优点,是有开发前途的品种.与国外不同点是总体市场销售规模较小.随着中国老龄化社会的到来,一方面是血管栓塞性疾病的发生率逐年攀升,另一方面是我国心血管和脑血管介入治疗等手术发展较快,在支架手术后抗凝,抗血小板和降血脂治疗同步跟进后,推动了我国抗血栓药物市场的扩容.近几年,国内医院抗血栓用药市场呈现出持续增长的态势.据国家食品药品监督管理局南方医药经济信息研究所数据显示,在2004年一2009年的五年间,我国抗血栓药物医院购药金额已从l8.8亿元增长到52亿元,年平均增长率为蜀?.函一圈一垦嚣凰|1,*记l】一:000:图3近年我国医院抗血栓药物市场销售额图4近年近年全球依诺肝素钠用药市场22.18%,五年市场规模增长了1.8倍(见图3).抗血栓药物分为抗血小板凝集药物,抗凝血药物,溶栓酶类3种,其中抗凝溶栓药物是临床治疗中的急救药物,有着无法替代的作用.抗凝血药肝素系列品种自20世纪初,抗凝药经历了非口服肝素,口服华法林,低分子量肝素的发展历程,进入新世纪已发展到重组水蛭素,比伐卢定和阿加曲班等直接凝血酶抑制剂,磺达肝癸钠等选择性xa因子抑制剂.但是,肝素类产品仍是市场信中的重要原料药物品种,也是下游产品低分子量肝素的原料.肝素是一种由葡萄糖胺,L一艾杜糖醛苷,N一乙酰葡萄糖胺和D一葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂.是一类具有干扰凝血因子的药物,逆转血液的早期凝固作用迅速,是防止急性血栓形成的首选药物.肝素除抗凝,抗血栓功能外,同时还具有抑制血小板,增加血管壁的通透性机制,并具有调控血管新生和调血脂的作用,是治疗深度静脉血栓和肺栓塞所依赖的主要药物.普通肝素是由猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐,属粘多糖类物质,通过激活抗凝血酶(AT一1而发挥抗凝作用.可延长凝血时间,凝血酶原时间和凝血酶时间,口服不吸收,皮下,肌肉或静脉给药均吸收良好.不同分子量的肝素生物活性差异较大,高分子部分易导致出血,血小板减少,脂质代谢异常等不良反应,在临床应用中受到局限.近年来,随着肝素的广泛应用,推动了肝素类产品的发展和产品的更新换代.低分子肝素其分子量较小,口服给药易吸收,其半衰期较长,生物利用度高,抗血栓效果好,量效关系明确,具有较好的抗凝效果和纤溶作用.而抗血小板,诱发出血倾向性相对减弱;从而推动了肝素类药物的应用.目前,在临床使用中的主要抗凝血药一19物是低分子肝素钙,低分子肝素钠,依诺肝素钠,磺达肝素钠,那曲肝素钙,舍托肝素钠,亭扎肝素钠,瑞肝素钠等品种.近年来,全球抗血栓类药品市场需求的快速增长,带动了肝素类药物销售的上升.据统计,2008年肝素类药物销售总额为59.9亿美元,2009年增长至68亿美元,依诺肝素钠fEnoxaDarinSodium1已成为这一类药物市场中的领军品种.依诺肝素钠是法国罗纳普朗克公司开发的低分子肝素钠品种,1993年3月获得美国FDA批准上市,现已是赛诺菲安万特公司旗下的当家品种,依诺肝素在欧洲和美国市场上分别以clexane和L0ven0x品牌销售.2009年全球七大药品市场中Lovenox,Clexane销售额为44.81亿美元,同比上一年增长率为11.14%.依诺肝素钠的有效成分是一种糖分子的天然衍生物.2010年7月,美国FDA批准了山德士(Sandoz)与Momenta合作研发的首个仿制药版本的依诺肝素钠的上市.在国际肝素药品市场上,居于第二位的品种磺达肝素钠.磺达肝素钠由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联研制成功的全合成的戊糖,由5个糖链单位构成,因此又称作戊聚糖钠,是首个选择性抑制xa因子的抗血栓制剂.2001年12月获得美国FDA正式批准,2002年在美国,英国,加拿大等多个国家上市.其主要是通过和抗凝血酶fAT1结合,从而加速凝血酶(AT)灭活因子Xa,属于一种间接Xa因子抑制剂,具有较强的Xa因子抑制作用.赛诺菲安万特重组后转为葛兰素史克生产销售,商品名Arixtra.临床显示磺达肝素钠在安全方面要优于依诺肝素,从而带动了磺达肝素钠市场增长,2009年Arixtra销售额为4.72亿美元,同比上一年的3.15亿美元增长了49.84%.I.;囹一5一rllI许ctj0i21l7j:兰兰:兰兰;中国制药信息2011年第27卷第1期国内肝素类药物的发展20世纪90年代中后期,进口低分子肝素相继进入中国市场,品牌较多.主要是赛诺菲安万特公司的依诺肝素钠注射液克赛,辉瑞公司的达肝素钠注射液法安明,葛兰素史克公司的低分子肝素钙注射液速碧林,赛诺菲圣德拉堡公司的低分子肝素钙粉针剂速避凝,还有德国AbbottGmbH公司的低分子肝素钠有注射液诺易平,意大利AlfaWassermann的低分子肝素钠注射液希弗全等多个品种,在中国市场摆开了群雄逐鹿的阵式.至2010年8月为止,我国SFDA颁发的肝素原料药及制剂生产批文近180张.随着低分子肝素在心血管领域抗凝治疗广泛使用,普通肝素多作为低分子肝素上游品种,已很少用于抗血栓临床用药,低分子肝素钙,低分子肝素钠,依诺肝素钠和达肝素钠为代表的低分子肝素类产品已逐步取代了普通肝素产品.1998年,SFDA已批准合肥兆科药业低分子肝素钙的生产,同年批准杭州九源基因工程的低分子肝素钠生产.目前,国内低分子肝素钙生产厂家7家(原料药5家),低分子肝素钠生产厂家11家(原料药7家).2006年3月杭州九源基因工程的依诺肝素钠原料药及其注射剂独家上市.而肝素钠和肝素钙原料药生产厂家已达30个,其注射剂生产批文有112张.国内肝素类药物市场近两年,随着全球经济的快速复苏,国际肝素类药物市场迅速扩容,从而对我国肝素原料药的需求十分强劲.尤其是2010年深圳海普瑞公司的上市,使人们的目光又一次聚焦于肝素类药物市场.据相关数据显示,2009年全球肝素原料药销售量已近28万亿单位,年复合增长率将达到图5近年近年全球磺达肝素钠用药市场图6近年我国医院肝素系列药物市场销售额一20中国制药信息2011年第27卷第1期10.23%.2009年我国共有50家企业出口肝素及其盐,出口金额达到8.2亿美元,其中深圳海普瑞居于首位,占据了39.58%的市场份额,南京健友生物化学,常州千红生化制药和烟台东诚生化分别占据了17-32%,9.99%和5.07%的比例.2009年,国内重点城市样本医院肝素系列用药金额为2.74亿元,同比上一年增长了30.48%(见图6),其中依诺肝素钠和依诺肝素钙均是用量较大和增长率较高的品种.在肝素系列用药市场中的主要品牌是赛诺菲安万特公司的依诺肝素钠克赛,美国辉瑞公司的达肝素钠注射液法安明,葛兰素史克公司的低分子肝素钙注射液速碧林和赛诺菲安万特公司的低分子肝素钙注射液速避凝.国产低分子量肝素钠药物是山东齐鲁制药有限公司的齐征,江苏江山制药有限公司的海普宁,杭州九源基因工程有限公司生产的吉派林.国产低分子量肝素钙主要品种是天津红日药业股份有限公司的博璞青,兆科药业(合肥)有限公司的立迈青.纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂药物简称溶血栓药物.溶血栓药物静脉输注后使纤溶酶原转化为纤溶酶,可溶解血栓中已形成的纤维蛋白,较抗凝疗法更为直接而有效,使血管再通.最先用于临床并进入市场的药物是链激酶,尿激酶,组织型纤溶酶原激活剂等.随着医学的进步,纤溶酶原激活剂药物已从临床普遍使用的第一代溶栓剂链激酶,尿激酶发展到第二代药物阿替普酶和第三代产品瑞替普酶,孟替普酶.近年来,经欧,美,澳大利亚多中心试验结果认为,链激酶会增加病死率,已停用.据临床研究报道,栓塞病人使用溶栓药物后,对血管栓塞再通率有一定的差异性,而纤维蛋白溶解的同时可能引起新部位的出血,产生出血并发症的弊端,有待产品的更新换代或新的释药技术的运用.开发中的溶栓药物市场阿替普酶(Alteplase)又称重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA),是基因泰克公司研制的第二代溶栓药物.1987年通过美国FDA后上市,商品名Activase.阿替普酶主要用于急性心肌梗死的溶栓治疗和血流不稳定的急性大面积肺栓塞的溶栓治疗,也用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗.罗氏公司和基因泰克共同开发阿替普酶市场后,推动了在全球的业绩.2009年3月26日,罗氏获得基因泰克全部所有权后,进一步整合了阿替普酶市场.2009年Activase的销售额为4.21亿美元,同比上一年增长了33.04%.本世纪初,阿替普酶已进人中国市场,由德国勃林格殷格翰公司经销,商品名为Actilvse爱通立.阿替普酶属于急性心肌梗死12小时内急救药物,2008年的该品销售金额占抗血栓药物市场的1.22%,排在第11位.本品现在还没有过保护期,仿制药尚未进入临床.全球纤溶酶原激活剂溶栓药物发展较快,瑞替普酶,孟替普酶,替尼普酶等新一代品种相继问世.2003年SFDA已批准了爱德药业匕京1生产的瑞替普酶(Reteplase),商品名为派通欣.瑞替普酶是用于治疗急性心肌梗死的药物,瑞替普酶是国际上通行的第三代溶栓药物,是治疗心肌梗塞的特效药,其心肌梗死并发症以及不良事件发生率较低.在国际上的应用越来越广泛,有逐步取代第一代溶栓药物的趋势,国内已有厂家看好了瑞替普酶的市场前景,已在开发这个品种.蚓激酶市场方兴未艾蚓激酶是人工养殖的露天红赤子爱胜蚯蚓中提取分离而得的一组蛋白水解复合酶,含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂.具有降解纤维蛋白原,凝血酶原的作用,使血小板及凝血系统的激活双重受抑,并具有溶栓作用.是治疗冠心病心绞痛安全有效的药物,能有效降低血液粘度.预防冠心病心绞痛的发生,发展.20世纪90年代中期江中药业股份,北京百奥药业,青岛国大药业开发了蚓激酶原料药及肠溶胶囊,分别以商品名博洛克百奥普恩复上市.目前国内8家生产蚓激酶.临床上主要用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板聚集率增高症.可较好的溶解血栓淤阻,使血管畅通,静脉曲张逐渐回落.蚓激酶主要有肠溶胶囊和肠溶片剂,适用于治疗缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板聚集率增高的患者.在急性脑梗死,冠心病,心绞痛,突发性耳聋,肾病综合征等多种血栓类疾病的治疗表现出的良好效果,蚓激酶的特点是给药方便,价格适中,临床使用量较大,是收载入一2】一2009年国家基本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目的药物.2007年,重点城市样本医院蚓激酶用药排名201位,用药金额为4700多万元.2008年用药金额同比增长了5%,已近5000万元,北京百奥药业已成为这一品种的领头羊,江西江中制药厂的市场份额位居第二.急性脑梗死导致一系列病理生理改变,使脑损伤或神经细胞凋亡,其重要因素是早期血流量的下降,故有效的血流恢复主要取决于血管再通和有效侧支循环的形成.蚓激酶是蛋白水解酶,具有激活纤溶系统,使过高的纤维蛋白原和血小板凝集率降低,起到预防血栓形成和溶栓的作用.临床症状的改善与纤维蛋白原降低明显,血管再通有关,而对蚓激酶新释药技术的开发研究仍是一个值得探索的方向.新药点燃了市场的成长近两年,全球新药的研发表现得较为乏力,但是抗血栓新药开发市场并未降温.从新药开发市场观察,值得期盼的是达比加群酯(Dabigatran,Pradaxa)和利伐沙班(Rivaroxaban,xareIt0).尽管已有的治疗药物已经在医生脑海中深深扎根,并且受益于大量的临床数据,但跨国公司仍把希望寄托在新产品上.2008年初,勃林格殷格翰研制开发的达比加群酯首先在欧洲推出,该药在血栓形成过程中起关键作用,是凝血酶抑制剂市场盘踞半个多世纪的华法林的取代品种,已成为抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑.另一中国制药信息2011年第27卷第1期个新药希美加群(Ximelagatran,Exanta)是与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物,经小肠吸收后迅速被转化为美拉加群(Melagatran),美拉加群与凝血酶结合,阻止纤维蛋白原转变成纤维蛋白.2008年10月,拜耳/强生公司研制开发的利伐沙班在加拿大和欧盟获得批准上市,f临床显示出良好效益一风险比.目前,利伐沙班已经在加拿大,欧盟,南美,中国,澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准,2009年下半年已在中国举行了上市会,商品名为拜瑞妥.尽管如此,美国FDA基于对肝脏损害的用药风险问题的担心,并未发放销售许可证,预测将于2010年4月获得治疗深层静脉血栓的适应证.从药物经济学来说,一旦获得美国FDA的上市许可,利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹品种,荷兰国际银行金融市场的CraigMa