多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择 (2)ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择 内容目录 MM一线治疗的目的和目标年轻MM患者的最佳治疗年老MM患者的最佳治疗其他相关研究课题 MM一线治疗的目的和目标 MM一线治疗的目的 最高的治疗目的是 治愈 如果MM患者能够持续CR状态10年或更久 可以看作被治愈 目前的治疗目的是延长生命 提高生活质量 长生存一般指OS超过5年或更长 长生存的影响因素 和患者 疾病相关的因素 年龄 分期 高危因素 肿瘤生物学特性 身体状态和对治疗的耐受性和治疗相关的因素 诱导治疗的缓解质量 CR 治疗方法的选择和调整 剂量 疗程巩固和维持治疗的持续时间安全性管理 一线治疗的目标 在患者耐受的情况下 尽早获得CRCR有利于长生存 并有更多希望接受以后的新药治疗 不断延续生命早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷 保持较好的重要脏器功能 有利于以后的治疗CR患者生活质量较高 疾病治疗态度更积极提高疗效持续时间 延缓复发保证必要的疗程进行必要的巩固和维持治疗缓解症状 提高生活质量 年轻MM患者的最佳治疗 年轻MM患者的一线治疗 自体移植的长期生存优于单纯化疗序贯移植可进一步提高疗效 联合移植 一次自体移植 减低预处理剂量的异基因移植 的疗效与序贯移植相似新药的应用显著提高了移植的短期和长期疗效 移植 新药 是年轻MM患者的最佳选择 从TT1到TT3 疗效不断提高 治疗方案 VAD诱导 序贯移植 干扰素维持治疗1990 1995年 231名MM初治患者入组5年EFS为40 随访12年时出现EFS平台 14 EFS 20 CCR 30 OS TT1 BartBarlogieetalBlood 2005 11 106 TotalTherapy2 方案设计 668NewlydiagnosedRandomizaion Thalidomidearm NoThalidomidearm Transplantation Maintenance Induction VAD DECP CAD DECP MEL200 2 Firstyear IFN Dex Secondyear IFN Consolidate DPACE Q3m 4 BrJHaematol 2008 140 6 625 34 TT2长期疗效结果 5年EFS TT1vs TT2 noThalvs TT2 Thal 40 vs 42 vs 54 CR率 TT2 noThalvs TT2 Thal 41 vs 59 TT2的5年OS 60 Barlogieetal ProcASCO2005 23 1049sTricotetal ASH2005 abstract 423 TotalTherapy3 方案设计 THAL DEX MonthlyV DT 0123456789101112 第3 4年 第2年 月 V DTPACE THAL DEX THAL DEX THAL DEX V DTPACE V DTPACE V DTPACE MEL200 1 MEL200 2 PBSC 第1年 THAL DEX N 303 剂量和方案 V万珂1 0mg m2第1 4 8 11天DDEX40mg第1 4天TTHAL200mg每天4天连续静脉输入 P顺铂10mg m2A阿霉素10mg m2C环磷酰胺400mg m2E依托泊苷40mg m2 TT3长期疗效结果 TT3比TT2起效更快 并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植TT3 18个月时CR nCR率高达80 2年EFS TT3vs TT2 Thal 84 vs 77 2年OS TT3vs TT2 Thal 87 vs 83 Barlogieetal ProcASCO2005 23 1049sTricotetal ASH2005 abstract 423 从TT1到TT3 新药 序贯移植 MM可能不再是不可治愈的疾病 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 Yearsfromdateofstartoftreatment TT2 TT1 50 10 yrEFSw TT3 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 YearsfromdateoffirstCR TT2 TT1 60 10 yrCCRw TT3 10年CCR 治愈 TT3 TT3 Barlogieetal ASCO2008 abs 8516 TT2 ThalTT2 Thal 年老MM患者的最佳治疗 新药联合化疗提高了年老患者的生存预后 传统化疗 MP M2 的疗效 CR 10 中位生存3年左右新药联合化疗的CR率在10 30 左右 长期生存与单次自体移植患者结果相当新药联合化疗的方案包括 MPT MPV MPRVRD VDD V Cy Dex 17 III期VISTA临床研究的更新结果 来自2008EHA会议 Jes sF SanMiguel 1RudolfSchlag 2NurietK Khuageva 3MeletiosA Dimopoulos 4OferShpilberg 5MartinKropff 6IvanSpicka 7MariaT Petrucci 8AntonioPalumbo 9OlgaS Samoilova 10AnnaDmoszynska 11KudratM Abdulkadyrov 12RikSchots 13BinJiang 14Maria VictoriaMateos 1KennethC Anderson 15DixieL Esseltine 16KevinLiu 17AndrewCakana 18HelgivandeVelde 18PaulG Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca CIC IBMCC USAL CSIC Spain 2PraxisklinikDr Schlag W rzburg Germany 3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital RussianFederation 4UniversityofAthensSchoolofMedicine Greece 5RabinMedicalCenter Petah Tiqva Israel 6UniversityofM nster Germany 7UniversityHospital Prague CzechRepublic 8UniversityLaSapienza Rome Italy 9UniversitadiTorino Italy 10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital RussianFederation 11MedicalUniversityofLublin Poland 12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology18Johnson JohnsonPharmaceuticalResearch Development Beerse Belgium 18 试验背景 对于不适合HDT ASCT的MM患者 MP曾经是标准方案 MP的CR率 4 1 4MP的中位OS 29 37months1 3万珂 单药化疗对于复发 难治性MM有显著疗效5 6体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7 我们进行的I II期PETHEMA GEM研究显示 万珂联合MP VMP 可以使机体产生迅速而持久的缓解8 989 PR 其中32 CR中位TTP为27 2月8OS为85 vs历史研究中MP为38 38月时 9 10患者可以很好的耐受VMP 患者接受该方案的中位时间为9个月8 1 Palumboetal Lancet2006 367 825 3 6 Richardsonetal NEnglJMed 2005 352 2487 2 Faconetal Lancet2007 370 1209 1218 7 Maetal ClinCancerRes 2003 9 1136 3 MyelomaTrialists CollaborativeGroupJCO1998 16 3832 42 8 Mateosetal Blood2006 108 2165 72 4 Waageetal Blood2007 110 Abstract78 9 Mateosetal Haematologica2008 93 560 5 5 Richardsonetal NEnglJMed 2003 348 2609 10 Hernandezetal BrJHaematol2004 127 159 64 VISTA 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为新诊断MM的标准治疗 VMP1 4疗程硼替佐米1 3mg m2IV d1 4 8 11 22 25 29 32马法兰9mg m2 泼尼松60mg m2d1 45 9疗程硼替佐米1 3mg m2IV d1 8 22 29马法兰9mg m2 泼尼松60mg m2d1 4 MP1 9疗程马法兰9mg m2 泼尼松60mg m2d1 4 随机 6周 疗程 共9疗程 54周 两组疗程数相同 国际多中心 不考虑HDT ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验患者 有症状的MM 可预测的器官损害疾病 65岁或 65岁而不适合移植 KPS 60 首要终点 TTP次要终点 CR率 ORR TTR DOR PFS TNT OS QoL PRO 20 严格的疗效与安全性评估 独立的数据监察委员会 IDMC 意向治疗分析 所有随机化的受试者 采用EBMT标准1 根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进展采用NCI一般毒性标准 NCICommonToxicityCriteria 评估安全性IDMC每月对安全性数据进行监查 1 Blad etal BrJHaematol1998 102 1115 23 21 严格的疗效与安全性评估 测量出现事件的时间至疾病进展时间 TTP 从随机分组到首次出现PD 复发证据的时间无疾病进展生存期 PFS 从随机分组到首次出现PD 复发证据或死亡的时间PD包括从CR出现复发 定义为免疫固定电泳从阴性变为阳性至下次治疗间隔时间 TNT 从随机分组到下次方案第一剂用药时间 包括治疗间隔期 TFI TFI 从研究药物末次给药到下次方案第一剂给药时间 22 结果 从2004年12月到2006年9月间 全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者 IDMC于2007年9月建议中止试验基于方案指定的中期分析 数据截止日期2007年7月15日 VMP在所有疗效终点显示出显著优势 比值比Oddsratio 23 患者人口学特征和疾病情况 24 治疗反应VMP组的高CR率 1 Blad etal BrJHaematol1998 102 1115 23 25 治疗反应VMP组的高CR率 1 Blad etal BrJHaematol1998 102 1115 23 2 Durieetal Leukemia2006 20 1467 73 Post hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2 VMP组有79名患者 23 达到Uniform标准的SD 4 1 CR 19 6 PR 但缺乏确证试验 如果纳入这些患者 有效率为 82 PR 35 CR此外 38 11 名患者出现了依据EBMT标准的MR 相应的 仅有18 5 人为VMP方案的 真正 无反应者 CT或尿检 26 起效时间 疗效持续时间VMP可使患者产生迅速而持久的反应 治疗有效的患者的中位时间 值计算基于研究的整体人群 27 至疾病进展时间TTPVMP组疾病进展风险降低了 52 VMP 24 0月 83事件 MP 16 6月 146事件 HR 0 483 p 0 000001 VMPMP 有风险患者数目MP 3382962412061528653225VMP 344295272245185111653117 28 VMP显示出亚组间TTP的获益 对VMP有利 对MP有利 29 总体生存率VMP组死亡风险降低 36 MP组患者有45 在疾病进展后接受了万珂 分析万珂 4个周期 1 2年时OS率 98 5 89 治疗相关死亡事件 VMP组1 vsMP组2 中位随访时间25 9monthsVMP 未达到中位OS 75人死亡 3年OS率 72 MP 未达到中位OS 111人死亡 3年OS率 59 HR 0 644 p 0 0032 30 VMP显示出不同亚组间OS获益 对VMP有利 对MP有利 31 TFI和TNT的关系 治疗时间段 无治疗间隔期 TFI 至下次治疗时间 TNT 下次治疗 VMP组未达到TNTvsMP组20 8月 p 0 000009 VMP组患者接受二线治疗的风险要低48 对于VMP组vsMP组患者 36 vs52 在第2年开始了二线治疗VMP组未达到TFIvsMP组9 4月 p 0 0001 32 VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效 TTP OS 年龄 75岁vs 75岁 肌酐清除率 60vs 60mL min 高危 t 4 14 t 14 16 del17p vs标准细胞遗传学风险 FISH检测 33 不良事件严重不良事件发生率 VMP组46 vsMP组36 VMP组总的外周神经病变发生率为44 包括 级14 2级17 截至数据分析时 74 的周围神经病 PN 事件都缓解至基线水平 56 或至少降低 级严重程度 18 中位时间 个月 带状疱疹在VMP组更常见 13 vs4 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者 VMP组仅为3 VMP和MP组的DVT发生率都很低 且相近 1 vs2 34 治疗耐受性 第1 4周期 初期每周两次万珂治疗期间 VMP组的毒性反应稍高 第5 9周期 每周使用万珂维持治疗期间 患者反应改善 C