先天性高胰岛素血症-人民医院ppt课件.ppt

反复抽搐 低血糖 湖南省人民医院儿童医学中心PICU 主诉 患儿 男 46d因 反复抽搐3天 于2015 11 16入院 现病史 患儿3天前无明显诱因出现抽搐 表现为双眼凝视 右侧肢体抽动 持续约3 4分钟后自行缓解 无吐白沫及大小便失禁 间隔1 2小时后症状反复 无发热 气促及呼吸困难外院住院治疗1天 发现血糖低 0 5mmol L 经过高渗葡萄糖纠正低血糖 甲泼龙等对症支持治疗 患儿仍反复抽搐 低血糖难以纠正 为求进一步治疗转入我科治疗 既往史 个人史 家族史 既往 已进行乙肝疫苗接种个人史 G2P2 孕39周剖宫产 无产伤窒息史 出生体重3 7公斤 母乳喂养 生长发育与同龄儿相符家族史 父母体健 无近亲婚配 患儿哥哥体健 否认家族性遗传病史 体格检查 T37 6 P146次 分R40次 分BP102 65mmHgWT5 5kg发育正常 营养中等 神清 精神差前囟平软 张力不高 瞳孔等大同圆 对光反射正常 口唇无发绀 咽部粘膜红肿 左侧咽部可见一约0 8 0 8cm大小瘀斑颈软 四肢活动自如 肌力 肌张力未见异常 双侧膝 跟腱反射正常 腹壁反射正常引出 提睾反射正常引出 克氏征阴性 布氏征阴性 双侧巴氏征阴性心 肺 腹 入院诊断 抽搐查因 遗传代谢性疾病 颅内感染颅内出血继发性癫痫 低血糖 实验室检查 B R WBC4 71 10 9 L N71 7 Hb105g L Pt418 10 9 L 电解质 Ca2 82mmol L K4 42mmol L Na131 3mmol L 血生化 GS3 87mmol L 果糖胺1 078mmol l 羟丁酸14 66umol l 肝 肾功能 心肌酶 血脂 总胆固醇4 79mmol L 甘油三脂0 48mmol L 复查5 18 2 55 高密度脂蛋白胆固醇2 52mmol L 复查2 13 2 25 乳酸1 5mmol L 血氨13 8umol l 感染指标 PCT0 05ng ml 高敏CRP0 88mg l ESR68mm h 病原学 CMV DNA2 61E 02Copies 巨细胞病毒pp65抗原 EB VCA IgG14 1U ml 七种呼吸道病毒抗原 多次痰培养 导管尖端细菌培养 血培养 免疫学指标 铜兰蛋白0 232G L 免疫全套 输血前常规 TORCH 脏器功能 凝血功能 BNP211 1pg ml 微量元素 神经系统相关检查 脑脊液 常规 RBC350 00 10 6 L WBC3 00 10 6 L 生化 三大染色 脑脊液细菌培养 脑电图 头部CT 双侧枕叶密度减低原因待定 建议MR检查颅脑MRI平扫 增强 病例特点 2 月婴儿反复抽搐 顽固性低血糖感染学指标及神经系统检查阴性 低血糖诊治分析思路 低血糖诊断的确立糖的作用与调节低血糖的诊断思路 诊断标准 低血糖 新生儿 2 2mmol l儿童 2 8mmol l 全血血糖与血浆血糖 15 0 3mmol l h快速血糖 0 6 0 8mmol l 0 3mmol l h 6mg dl h 糖的作用 90 脑组织供能 糖储备仅能支持脑代谢约5minPG在3 0 3 6mmol l 大脑糖利用受限PG 3 0mmol l 出现神经源性症状 觅食PG 2 8mmol l 认知功能受损 CryerPE Hypoglycemiaindiabetes Pathophysiology prevalence andprevention Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 2013 糖代谢的调节 神经内分泌调节 降糖 胰岛素升糖 胰高血糖素 儿茶酚胺类 生长激素 皮质醇代谢调节 肝脏通过储存的肝糖原和糖异生提供部分能量游离脂肪酸可被肝脏转化为 羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组织功能 羟丁酸是主要酮酸 血糖在4 9mmol l 胰岛素分泌受抑制血糖在3 6 3 9mmol l 促进胰高血糖素 肾上腺素分泌 增加肝糖原释放血糖 3 6mmol l 皮质醇 生长激素水平增加 CryerPE Hypoglycemia functionalbrainfailure andbraindeath JClinInvest2007 117 868 70 低血糖诊治思路 低血糖 无酸中毒或酮症 酸中毒或酮症 有胰岛素分泌增多 无胰岛素分泌过多 糖原缺乏或分解缺陷 血氨增高 低血糖诊治思路 杜敏联 实用儿科临床杂志 2010 25 8 542 545 无酸中毒或酮症 有胰岛素分泌过多持续性或复发性低血糖 CHI 胰岛细胞瘤 先天性糖基化缺陷性疾病暂时性低血糖 糖尿病母亲婴儿 2w 母亲妊高压围生期应激出生低体重儿某些先天性遗传综合征 无胰岛素分泌过多源于胰岛素拮抗激素缺乏 包括生长激素 ACTH缺乏和原发性肾上腺皮质功能低下 酸中毒或酮症 糖原缺乏或分解缺陷 糖原累积症半乳糖血症先天性果糖不耐受急进性肝衰竭 伴血氨升高 氨基酸代谢缺陷疾病有机酸血症 本例患儿乳酸 1 5mmol L血酮 羟丁酸14 66umol l 低血糖 无酸中毒或酮症 酸中毒或酮症 有胰岛素分泌增多 无胰岛素分泌过多 糖原缺乏或分解缺陷 血氨增高 低血糖诊治思路 本例患儿 胰岛素测定 64 23uIU ml 33 09uIU ml 低血糖 上腹部MRI平扫 增强 血 尿遗传代谢性疾病筛查 空腹血胰岛素 10U L血糖0 6 0 8mmol L 血胰岛素 5u L血胰岛素 U L 血葡萄糖 mg dL 0 3注射胰高血糖素1mg 静脉或肌注 后0 5h 血胰岛素 80U L 病例特点 2 月婴儿反复抽搐 顽固性低血糖乳酸正常 脂肪酸低 血酮降低血胰岛素水平明显升高 高胰岛素血症 先天性高胰岛素血症 CHI CHI是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因 发生率1 30000 1 50000特征 严重的低血糖 少数患儿可相对轻或呈现间歇性 伴不适当的胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胞异常病变 罗飞宏 先天性高胰岛素血症诊治进展 中华儿科杂志 2015 53 6 468 471 机制 参与调控胰岛素分泌的关键基因突变已确认的基因突变 ABCC8 KCNJll GLUDI GCK HADH SLCl6AI HNF4A UCP2和HNFIA等不同基因突变临床表现 弥漫型及局灶型 及治疗效果不同 诊断标准 持续或复发性的低血糖 空腹血糖2 5 3 0mmol L 伴胰岛素 1 0IU L 或符合前述高胰岛素血症诊断标准血酮体 游离脂肪酸和分支链氨基酸低下需用GS 10mg kg minivgtt 才能维持血糖 3 0mmol L注射0 5mg的胰高血糖素可使血糖升高2 0 3 0mmol L 诊断 胰腺病理改变因基因突变种类变化总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变 18F Dopa PET CT能显示功能异常的胰腺病灶 使外科医师能准确地切除病灶突变基因的检测更有助于确定诊断 HI遗传学诊断流程 高胰岛素血症 HI 新生儿 SGA 新生儿窘迫 糖尿病母亲婴儿家族史 近亲 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 单基因糖尿病HI相关综合征 先天糖基化异常 Kabuki综合征 Costello综合征 Usher综合征Ic型 过度生长综合征高氨血症 有机酸气相色谱 酰基肉碱谱异常EIHI 二氮嗪治疗试验 抵抗 敏感 18F DOPAPET CTABCC88 KCNJ11 可疑局灶病变 可疑弥漫病变如无ABCC8 KCNJ11突变 GCK 如手术 组织病理确诊 暂时性HI SGA 新生儿窘迫 糖尿病母亲婴儿综合征 特殊检测T2DM家族史 HNF4A HNP1A高氨血症 GDH GLUD1尿中检测到3羟基戊二酸 血中C4羟基肉碱升高 HADHEIHI MCT1无特殊相关性 ABCC8 KCNJ11如果都正常 HNF4A GCK UCP2 治疗目标 减少低血糖对脑的损害治疗成功的主要标准 在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下 血糖维持在3 3mmol l以上有一个合适的喂养方式 新生儿能忍受6 8h 婴儿12h 大年龄儿童16h不喂食 治疗 低血糖的治疗 静脉持续输注GS 输注常需 10mg kg min 加强口服喂养不能控制者需给予胰高糖素1 3mg d 或口服二氮嗪10 15mg kg d 分2 3次服 对二氮嗪无效患者 SURl和Kir6 2编码基因突变 可应用生长抑素10 15ug d或钙通道阻滞剂尼群地平0 5 2 0mg d 分3次服 治疗 外科手术治疗 局灶型或弥漫型HI在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时 推荐手术治疗约60 的CHI患儿需要手术治疗 其中45 52 为局灶型 48 55 为弥漫型 CHI诊断标准糖速 10mg kg min 婴儿 7mg kg min 5岁儿童 4mg kg min 成人 血糖1 4mmol l CHI诊治随访流程 临床诊断明确 基因诊断 治疗二氮嗪 氢氯噻嗪硝苯地平胰高血糖素 奥曲肽 治疗无反应 治疗有反应 18F DOPAPET CT 评估素食耐受性 继续药物治疗 局灶型CHI 弥漫型CHI 局灶病变切除 胰腺切除术后 高热量饮食 频