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蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈肁芅螇肇膃蒀蚃肆芅芃蕿肆羅葿薅蚂膇莁蒁蚁芀薇蝿蚀罿莀蚅虿肂薅薁虿膄莈蒇螈芆膁螆螇羆莆蚂螆肈腿蚈螅芀蒄薄螄羀芇蒀螃肂蒃螈螃膅芆蚄螂芇蒁薀袁羇芄蒆袀聿葿莂衿芁节螁袈羁薈蚇袇肃莀薃袇膆薆葿袆芈荿螇袅羈膂蚃羄肀莇蕿羃膂膀蒅羂袂莅蒁羁肄膈螀羁膆蒄蚆羀艿芆薂罿羈蒂蒈羈莂薆肈芈蒄螁羄芈薇薄袀芇芆螀螆袃荿薃蚂羂蒁螈羀羂膀薁袆羁芃螆袂羀蒅虿螈罿薇蒂肇羈芇蚇羃羇荿蒀衿羆蒂蚆螅肆膁葿蚁肅芄蚄羀肄蒆蒇羆肃薈螂袁肂芈薅螇肁莀螁蚃肀蒃薃羂肀膂蝿袈腿芄薂螄膈莇螇蚀膇蕿薀聿膆艿莃羅膅莁蚈袁膄蒃蒁螇膄膃蚇蚃膃芅葿羁节莈蚅袇芁蒀蒈螃芀膀蚃蝿艿莂薆肈芈蒄螁羄芈薇薄袀芇芆螀螆袃荿薃蚂羂蒁螈羀羂膀薁袆羁芃螆袂羀蒅虿螈罿薇蒂肇羈芇蚇羃羇荿蒀衿羆蒂蚆螅肆膁葿蚁肅芄蚄羀肄蒆蒇羆肃薈螂袁肂芈薅螇肁莀螁蚃肀蒃薃羂肀膂蝿袈腿芄薂螄膈莇螇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药剂学基础知识 第一章 绪论 第一节 概述药剂学定义:药剂学(pharmacy、pharmaceutics)是研究药物制剂的设计理论、处方工艺、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性应用技术科学。制剂(preparations)根据标准(药典、部颁标准),制备的药物应用形式的具体品种。药物制成制剂的必要性医疗预防、临床的要求剂型对药物疗效的发挥有重要作用1、为了适应临床的需要(1)剂型可改变药物作用的性质(2)剂型能调节药物作用速度:速效剂型:注射剂、舌下含片、吸入气雾剂长效制剂:植入剂、缓控释制剂(3)剂型可降低或消除药物毒副作用(4)某些剂型有靶向作用2、为适应药物性质的需要3、为提高药物的生物利用度4、为运输、贮存、使用方便 制剂的基本质量要求:有效、安全、稳定、使用方便。药物剂型(dosage forms)适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。剂型:片剂、注射剂、胶囊剂、粉针剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂。制剂:注射用青霉素钠、地高辛片、阿莫西林胶囊、重组人胰岛素注射液、牛黄解毒丸、银翘片。剂型:某一品种可以制成不同的剂型。制剂:某一剂型中含有不同的具体品种。 药物剂型的分类:1.按形态分液体剂型溶液剂、注射剂等固体剂型散剂、片剂、胶囊剂等半固体剂型软膏剂、糊剂等气体剂型气雾剂、吸入剂等 2.按分散系统分(用物化的原理阐明制剂的特征) 真溶液类溶液剂、芳香水剂、糖浆剂等 胶体溶液类胶浆剂、涂膜剂等乳浊液类乳剂、静脉脂肪乳等混悬液类混悬剂、合剂等气体分散体类气雾剂等固体分散体类散剂、片剂等 3.按给药途径和方法分类经胃肠道给药的剂型片剂、丸剂等不经胃肠道给药的剂型注射给药静注、肌注、皮下等呼吸道给药气雾剂等皮肤给药外用溶液、软膏剂等粘膜给药滴眼剂等、舌下片等 4.按制法分浸出制剂:酒剂、合剂、糖浆剂、汤剂 无菌制剂:注射剂、供眼科手术用的滴眼剂 第二节 药剂学的发展1.国外药剂学的发展希波克拉底hippocrates(bc460-377)创立医药学 盖伦galen(ad129-199)奠定了欧洲药剂学的基础 1847年,莫尔mohr出版药剂工艺学 第一代制剂:普通制剂第二代制剂:缓释制剂第三代制剂:控释制剂第四代制剂:靶向制剂 2.国 已使用汤剂东汉张仲景记载10余种剂型唐代新修本草世界上最早的药典明代李时珍本草纲目收载剂型61种 药剂学的任务研究药剂学的基本理论与生产技术开发新剂型和新制剂积极研究和开发药用新辅料整理与开发中药剂型研究和开发制剂的新机械和新设备 第三节 药典与药品标准一、概述药典(pharmacopoeia)是一个国家记载药品规格、标准的法典。是药品生产、检验、供应与使用的标准。我国最早的药典 唐显庆4年(公元659年) 新修本草又称唐本草 世界上最早的一部全国性药典。 二、中华人民共和国药典1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版分一、二、三部一部收载中药材和中药成方药,二部收载化学药品、抗生素,三部收载生化药品、生物制品等由凡例、正文、附录三部分组成 中国药典的主要构成凡例(总说明)正文(主要内容)附录(制剂通则和通用检查方法)(制剂通则:剂型的概念、一般标准、常规检查方法等) 三、其它国家药典美国药典(u.s.p)英国药典(b.p)日本药局方(j.p) 第四节 处方处方:医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。(处方药、非处方药)处方分类法定处方协定处方医师处方生产处方1)法定处方:主要指药典、局(部)颁标准收载的处方。它具有法律的约束力,在制造或医师开写法定制剂时,均需遵照其规定。2)协定处方:根据本医院或本地区需要制定,医院药剂科用于常用药物大量配置和贮存3)生产处方:大量生产制剂时所列制剂的质量规格、成分名称、数量及制备和质量控制方法等规程性文件。4)医师处方:医师为某一患者医疗或预防需要而写给药房(药店)的书面文件。具有法律上、技术上和经济上的意义。 医师处方的结构处方前记处方头(以r或rp起头,源于拉丁文recipe,”取”,“取下列药品”)处方正文服用法(signare(“sig”))签名或盖章 第五节 药品生产质量管理规范与药品安全实验规范 药品生产质量管理规范( gmp , good manufacturing practice) 药物非临床研究质量管理规范( glp , good laboratory practice)药品临床试验管理规范(gcp)药品经营质量管理规范(gsp )医疗机构药剂质量管理规范(gup)中药材生产质量管理规范(gap) 本章重点掌握以下概念药剂学、剂型、制剂、药典、处方、gmp、glp掌握药物剂型的分类掌握制剂的基本质量要求熟悉处方的种类及内容了解药剂学的任务及发展概况了解我国药典的大致发展状况与内容,外国常用药典第二章 注射剂注射剂:概述溶剂热原制备输液注射用无菌粉末 第一节 概述定义与分类定义:注射剂(inject)系指由药物制成的供注入体分静脉推注和静脉滴注肌皮试脊椎腔注射 质量要求无菌无热原澄明度合格安全性 渗透压(血液) ph(4-9) 稳定性 降压物质(安全)第二节 注射剂的溶剂 注射用溶剂:注射用水、注射用油、其它注射用溶剂 注射用水原水纯化水注射用水灭菌注射用水 注射用水的质量要求:1.符合蒸馏水的要求2.通过热原检查3.制备后12小时内使用-“新鲜的” 注射用水原水处理离子交换法电渗析法反渗透发原水过滤阳离子交换树脂阴离子交换树脂混合床去离子水 离子交换法新树脂:处理、转型旧树脂(老化):再生-强酸、碱 电渗析法化学纯度不如离子交换法,电阻率10万wcm 反渗透法usp:注射用水中国:原水处理二级反渗透装置:合格水 蒸馏法制备最经典的方法蒸馏水器(1)塔式蒸馏水器耗能大、效率低,少用(2)多效蒸馏水器高压蒸气加热耗量低,产量高,质量好 注射用水的收集、保存1. 初馏液不要2. 质检合格后收集 3. 防止微生物、微粒的再次污染4. 80c以上密封保存5. 12 热 原热原概念:微生物的尸体及其代谢产物g- 杆菌(至热能力最强)组成:磷脂、脂多糖、蛋白质 主要途径 蒸馏器、放置时间过长等原辅料 用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等,营养性药物如葡萄糖,中药提取物,易污染,容器和设备制造过程及生产环境输液器 除去方法1.除去药液中热原的方法吸附法 活性炭 兼有助滤和脱色作用,0.1一0.5离子交换法、凝胶过滤法、超滤法2.除去器具上热原的方法高温法 玻璃器具,25030分钟以上酸碱法 玻璃器具 重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理3.除去溶剂中热原的方法蒸馏法反渗透法 检查方法家兔法(药典)与人一致对热原的反应 细菌鲎试剂法 第四节 注射剂的制备容器和处理方法注射剂容器的种类和式样有颈安瓿粉末安瓿曲颈安瓿 刻痕色点曲颈易折安瓿1、2、5、10、20ml等规格 切割与圆口-安瓿自动割圆机安瓿的洗涤蒸瓶:灌水蒸煮洗涤方法:甩水洗涤法:三次, 5ml加压喷射气水洗涤法(质量高)气-水-气-水 (4-8次),大安瓿,最后一遍:滤过的注射用水干燥:120-140 c灭菌:180 c,90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时澄明度不佳时,一级针用炭,小剂量注射剂尽可能不使用,防止有效成分被吸附 吸附:热原、色、药物助滤 注射液的滤过粗滤 精滤 灌封灌装与封口灌注药液剂量准确、药液不粘瓶 增加装量 封口拉封、顶封 不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡 封口手工灌封:单向活塞机械灌封:灌封机单火焰法:双火焰法 通气问题n2co2:不适合碱性药物,易爆处理通气-灌药-通气 灭菌效果-药物稳定性f08批号、色泽、品种不同,不能一起灭菌配制-灭菌 12h 质量检查 检漏 污染、泄漏 抽真空-颜料溶液 装量质量检查 澄明度 微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢、白点、纤维、玻璃屑质量检查无菌检查热原检查降压物质检查注射液的印字、包装品名、规格、批号、厂名等第五节 输液概述定义:输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液,体积大于50ml。 分类1.电解质类输液:等渗氯化钠注射液2.营养类输液 :葡萄糖注射液3.胶体类输液(血浆代用液):右旋糖酐4.药物输液:甲硝唑注射液 质量要求 与注射液基本一致。 由量大,无菌、无热原及澄明度更严格 此外ph接近血浆的ph;等渗或偏高渗;不得加有任何抑菌剂;不得有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质 车间要求 洁净技术生产流程配制:1万级;滤过和灌封:100级 输液瓶硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料洗涤 酸洗、碱洗、水洗水碱水酸 水洗灭菌橡胶塞与隔离膜 配制-与安瓿剂相似滤过装置、方法与安瓿剂相同加压过滤法效果较好灌封药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖 灭菌配液灭菌 8分钟,12分钟。质量检查澄明度检查、不溶性微粒检查、热原检查、无菌检 查、ph值及含量测定等 质量检查澄明度检查、不溶性微粒检查、热原检查、无菌检 查、ph值及含量测定等包装 输液存在问题及解决热原反应 生产及使用过程 澄明度问题原因及解决办法工艺操作方面橡胶塞与输液容器质量原辅料质量 第六节 注射用无菌粉末定义:用无菌操作法将经过无菌精制的药物分(灌)装于无菌容器中,临用前再用灭菌的注射溶剂溶解或混悬而制成的剂型,简称粉针。 分类(生产工艺不同):(1)注射用无菌分装产品(2)注射用冷冻干燥制品 热比较敏感或在水中不稳定的药物(青霉素、辅酶a、胰蛋白酶) 注射用无菌分装产品将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中,密封而成。 制 备流程:粉末分装扣塞压盖质检包装2.制备中存在的问题装量差异、澄明度问题、无菌问题、吸潮现象 注射用冷冻干燥制品也称升华干燥,是将需要干燥的药物溶液预先冻结成 固体,然后在低温低压条件下,从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 冷冻干燥原理在4.6mmhg下,0时水的冰、水、气三相共存。当温度与压力低于该三相点时,水的物理状态只有冰和气,固态的冰可不经液相直接变为水蒸气(即升华过程)。 注射用冷冻干燥制品的优点:1、避免药物热分解2、产品质地疏松3、含水量低,减少药物水解4、污染少5、剂量准确工艺步骤:预冻、升华、再干燥 本章重点掌握注射剂的概念、分类、特点、给药途径及质量要求掌握注射用水的质量要求和制备原理与方法熟悉热原的概念、组成、性质、污染途径、除去方法、检查方法 熟悉注射剂的制备工艺和质量检查方法熟悉输液的概念、种类、质量要求了解分针的概念、分类、制备及存在问题,了解冷冻干燥原理及工艺 第四章 胶囊剂概述概念特点分类 制备 硬胶囊的制备 软胶囊的制备 质量要求及评价 包装与贮存一、概述胶囊剂(capsules)系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。分类硬胶囊软胶囊肠溶胶囊硬胶囊剂:系指将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒,或将药物直接填充于空心胶囊中制成。软胶囊剂:系指将一点量的药液加适宜的辅料密封于球形或椭圆形的软质囊中,可用滴制法或压制法制备。 特点(1)整洁、美观、容易吞附(2)能掩盖药物不良嗅味,降低药物的刺激性(3)提高药物稳定性(4)药物的生物利用度较高(5)可弥补其它固体剂型的不足(6)可延缓药物的释放和定位释药 胶囊剂的囊材主要成份是明胶,具有脆性和水溶性,以下四类不宜制成胶囊剂:1.能使胶囊壁溶解的液体制剂2.易溶性及小剂量的刺激性药物3.容易风化的药物4.吸湿性强的药物 二、胶囊剂的制备硬胶囊剂的制备(一)空胶囊的制备空胶囊的组成: 囊体和囊帽囊材;增塑剂;着色剂(遮光剂);防腐剂空胶囊制备工艺: 制备流程如下:溶胶蘸胶(制坯)干燥拔壳截割整理(二) 药物的填充与封口空胶囊的选用:类型规格 8种(常用的为05号)药物的填充封口 空胶囊号数与容积的关系 填充药物的制备a.药物为粉末-加入稀释剂、润滑剂b.药物为颗粒c.药物为液体或半固体-加入增稠剂 l 胶囊剂的填充操作间应保持20-30,湿度30%-45%l 填充方式:手工,半自动,全自动l 封口:工厂用明胶封口液(明胶20%、水40%、乙醇40%) 硬胶囊举例l 感冒胶囊处方:对乙酰氨基酚 2500g 咖啡因30g10%淀粉浆适量 食用色素适量马来酸氯苯那敏30g 维生素c 500geud l100 适量eud l100(甲基丙烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物,肠溶性载体材料) 软胶囊剂的制备(一)影响软胶囊成型的因素(1)囊壁组成的影响(2)所包药物与附加剂的影响(3)所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响(二)软胶囊的制备方法滴制法 由具双层喷头的滴丸机(见图4l)完成。滴制中,胶液和药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。压制法 硬胶囊举例l 维生素ad胶丸处方:维生素a 300单位 维生素d 300单位明胶 100份 甘油55-56份 鱼肝油 适量 纯化水120份三、胶囊剂的质量检查质量检查外观装量差异崩解时限与溶出度 本章重点1.掌握胶囊剂的概念、特点2.熟悉胶囊剂的制备 第五章 液体制剂第一节 概述第二节 表面活性剂第三节 溶液型液体制剂第四节 高分子溶液剂第五节 混悬剂第六节 乳剂 第一节 概述定义: 液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的 皮肤用:洗剂、搽剂等五官科用:洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等直肠、阴道、尿道用液体制剂:灌肠剂、灌洗剂等 按分散系统分 溶剂-分散介质常用溶剂稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且可防腐等。极性溶剂水(water) 最常用,无任何药理作用,价廉易得。能与乙醇、甘油、丙二醇等极性溶剂任意混合。但不稳定,易长霉,不宜久贮。宜用蒸馏水或去离子水。甘油(glycerin):粘稠性液体,味甜、毒性小,能与水、乙醇丙二醇等任意混合,无水甘油有吸水性,对皮肤粘膜有刺激性,但含水10%的甘油无刺激性,且有缓和刺激。防止干燥,滋润皮肤,延长药物局部疗效等作用二甲基亚砜(dmso):极性较大,无色微臭的液体。有强吸湿性,冰点低,有良好的防冻作用。本品溶解范围很广,有万能溶剂之称。对皮肤,粘膜的穿透力很强,尚有一定的消炎、止痒、治风湿病的作用。半极性溶剂乙醇(alcohol) 常用。可与水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小,20以上具有防腐作用。与水相比有成本高,本身有药理作用,易挥发、易燃烧,制剂应密闭贮存。 丙二醇(propyleneglycol):1.2-丙二醇,可作为内服,肌注用药的溶剂,毒性及刺激性小。聚乙二醇类(polyethyleneglycol,peg) 非极性溶剂脂肪油(fattyoils) 常用,油溶性。多用于外用,如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。不能与水、乙醇等混合。液状石蜡(1iquidparaffin) 无色透明液体,液状烃的混合物。醋酸乙酯(ethyloleate)肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate) 外用,刺激性极低,无过敏性,可忍受性好。第四节 表面活性剂及其在药剂学中的应用概述表面现象表面活性剂能使液体的表面张力显著下降的物质结构特点和分类结构特点-非极性烃链和一个以上的极性基团:如肥皂(r- coo-),其中r-是非极性烃链,即亲油基团,coo-为极性基团,即亲水基团 分类(根据极性基团的解离性质)离子型(水中解离)阴离子型【起表面活性作用的是阴离子1.肥皂类 (rcoo-)nmn+,分碱金属皂、碱土金属皂和有机铵皂,易被酸破坏,碱金属皂可被钙、镁盐等破坏,一般外用2.硫酸化物 roso3-m+,例sls,对粘膜有刺激,外用或固体制剂润湿剂3.磺酸化物 rso3-m+,例阿洛索-ot,洗涤剂】 阳离子型【起表面活性作用的是阳离子,主要结构是一个五价的氮原子,也称季铵化物,苯扎氯铵(洁尔灭)和苯扎溴铵(新洁尔灭)】 两性离子型【同时具有正、负电荷基团,ph不同,表现出阳、阴离子表面活性剂的性质。1.卵磷脂 天然,大豆(豆磷脂)、卵黄(蛋磷脂)。对热敏感,o/w或w/o,注射剂、脂质体。2.氨基酸型和甜菜碱型 合成,“tego”杀菌力强,毒性小】 非离子型(水中不解离)【1.脱水山梨醇脂肪酸酯(spans) 2.聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 (tweens) 3.聚氧乙烯脂肪酸酯 4.聚氧乙烯脂肪醇醚 5.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆、普流罗尼克),poloxamer 188,pluromic f68 静脉乳剂】 特性形成表面活性剂胶束(团)临界胶束浓度(cmc)胶束的结构 球型-棒状胶束-板状或层状结构cmc的测定 溶液物理性质发生变化的浓度亲水亲油平衡值概

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