表观遗传与肿瘤耐药.docx

表观遗传与肿瘤耐药表观遗传（epigenetics）是指非DNA序列发生变化的情况下，基因表达发生可遗传的变化。这种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。在过去近十年间，表观遗传在肿瘤生物学研究中的重要性日渐突出，在肿瘤发生发展的过程中，DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络，影响肿瘤生长、转移和药物反应。目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和microRNA这三个方面。DNA甲基化DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、稳定性及DNA-蛋白质互作方式的改变，从而控制基因表达。甲基化是最早开始研究的修饰之一，通过DNA甲基化下调肿瘤抑制因子的表达可以促进肿瘤生长，增强对药物的耐受能力。这方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞中BMP2启动子区域的高甲基化与药物耐受密切相关1。人非小细胞肺癌细胞（NSCLCs）中，DKK3作为肿瘤抑制因子受DNA甲基化影响表达下调，导致对多西紫杉醇耐受2，另外DNA甲基化下调RUNX3表达可激活AKT通路也导致NSCLCs对多西紫杉醇耐受3。结肠直肠癌中SRBC启动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关4。宫颈癌中与DNA甲基化和基因表达的全面分析发现了一些特异通路，高甲基化和低甲基化分别调控其中不同的通路，导致对铂类抗癌药物耐受5。组蛋白翻译后修饰组蛋白的翻译后修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等，H3、H4的甲基化或和乙酰化导致DNA与组蛋白解离、核小体结构松弛，激活基因转录表达。HER+乳癌细胞中，拉帕替尼激活抑制因子FOXO，但随后FOXO变成了叛徒分子，与一种调控表达的表观遗传因子一起发挥作用，增加H3K4三甲基化和H3乙酰化，从而激活癌基因c-Myc表达，降低药物敏感性6。同样在乳癌细胞中，MTDH通过调节CBP催化TWIST1启动子区域组蛋白H3乙酰化，调节TIWST1基因表达，影响乳癌细胞再生、转移和药物耐受7。MDR1编码的Pgp是ABC转运家族的一员，可以外排多种抗肿瘤药物，MLL1催化MDR1启动子区域的组蛋白H3K4甲基化以激活表达，导致多药耐受8。microRNA(miRNA)MicroRNA是一类由内源基因表达的长约19-25个核苷酸的非编码单链RNA，可以通过互补结合到目的mRNA的3非编码区从而抑制蛋白翻译，参与转录后基因表达调控。近几年miRNAs作为表观遗传调控因素在肿瘤研究中的地位越来越高，约有50%的已知miRNAs位于与肿瘤相关的染色体脆性位点或遗传异常区域。在不同的血液样本或肿瘤实体组织中，miRNA的表达表现出高度的特异性并与临床方面密切相关，比如肿瘤的生存、药物敏感性及mRNA表达等。在胰腺癌中miRNA-15a下调导致肿瘤细胞增殖而miRNA-214上调与药物享受相关9。在宫颈癌中发现由DNA甲基化引起miRNA-199b-5p下调表达可激活IAG1-Notch1信号通路导致药物耐受10。肝癌细胞中miRNA-429的上调表达会阻断RBBP4/E2F1/OCT4导致药物耐受11。不同的表观遗传因素之间也会相互作用或共同作用。去乙酰化酶1/4导致miRNA-200b表达下调促进肺腺癌细胞对多西紫杉醇耐受12。对骨肉瘤失巢凋亡耐受模型的表达分析，发现组蛋白乙酰化修饰和DNA甲基化修饰对药物耐受及失巢凋亡耐受具有重要作用13。关于表观遗传与肿瘤耐药之间的研究越来越多，这些研究的最终目的都是为肿瘤的临床治疗提供新的方案以解决现有的耐药问题，延长、拯救更多的生命。已经有很多的研究发现DNA甲基化转移酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂/组蛋白甲基化转移酶抑制剂与药物联合使用可以抵消肿瘤细胞对单一药物的耐受，促进药物对细胞的杀伤作用5, 7。参考文献1.Du M, Su XM, Zhang T, Xing YJ. Aberrant promoter DNA methylation inhibits bone morphogenetic protein 2 expression and contributes to drug resistance in breast cancer. Mol Med Rep. 2014; 10(2): 1051-5.2.Tao L, Huang G, Chen Y, Chen L. DNA methylation of DKK3 modulates docetaxel chemoresistance in human nonsmall cell lung cancer cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015; 30(2): 100-6.3.Zheng Y, Wang R, Song HZ, Pan BZ, Zhang YW, Chen LB. Epigenetic downregulation of RUNX3 by DNA methylation induces docetaxel chemoresistance in human lung adenocarcinoma cells by activation of the AKT pathway. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45(11): 2369-78.4.Moutinho C, Martinez-Cardus A, Santos C, Navarro-Perez V, Martinez-Balibrea E, Musulen E, et al. Epigenetic inactivation of the BRCA1 interactor SRBC and resistance to oxaliplatin in colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2014; 106(1): djt322.5.Li M, Balch C, Montgomery JS, Jeong M, Chung JH, Yan P, et al. Integrated analysis of DNA methylation and gene expression reveals specific signaling pathways associated with platinum resistance in ovarian cancer. BMC Med Genomics. 2009; 2: 34.6.Matkar S, Sharma P, Gao S, Gurung B, Katona BW, Liao J, et al. An Epigenetic Pathway Regulates Sensitivity of Breast Cancer Cells to HER2 Inhibition via FOXO/c-Myc Axis. Cancer Cell. 2015; 28(4): 472-85.7.Liang Y, Hu J, Li J, Liu Y, Yu J, Zhuang X, et al. Epigenetic Activation of TWIST1 by MTDH Promotes Cancer Stem-like Cell Traits in Breast Cancer. Cancer Res. 2015; 75(17): 3672-80.8.Huo H, Magro PG, Pietsch EC, Patel BB, Scotto KW. Histone methyltransferase MLL1 regulates MDR1 transcription and chemoresistance. Cancer Res. 2010; 70(21): 8726-35.9.Zhang XJ, Ye H, Zeng CW, He B, Zhang H, Chen YQ. Dysregulation of miR-15a and miR-214 in human pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2010; 3: 46.10.Liu MX, Siu MK, Liu SS, Yam JW, Ngan HY, Chan DW. Epigenetic silencing of microRNA-199b-5p is associated with acquired chemoresistance via activation of JAG1-Notch1 signaling in ovarian cancer. Oncotarget. 2014; 5(4): 944-58.11.Li L, Tang J, Zhang B, Yang W, LiuGao M, Wang R, et al. Epigenetic modification of MiR-429 promotes liver tumour-initiating cell properties by targeting Rb binding protein 4. Gut. 2015; 64(1): 156-67.12.Chen DQ, Pan BZ, Huang JY, Zhang K, Cui SY, De W, et al. HDAC 1/4-mediated silencing of microRNA-200b promotes chemoresistance in human lung adenocarcinoma cells. Oncotarget. 2014; 5(10): 3333-49.13.Foley JM, Scholten DJ, 2nd, Monks NR, Cherba D, Monsma DJ, Davidson