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第四章补体系统 Complement C 一 概述二 补体的激活途径三 补体激活的调节四 补体的生物学作用五 补体与其他酶系统的相互作用 一 概述 补体 complement C 是存在于人和脊椎动物血清 组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质 补体系统 由40余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成的 具有严密调控机制的蛋白反应系统 一 补体的组成 按功能分三组 1 固有成分 C1 C1q C1r C1s C9 B D P因子 MBL 丝氨酸蛋白酶 2 调节蛋白 a 可溶性调节因子 b 膜结合性调节分子 3 受体成分 C1qR CR1 CR2 CR3 C3aR C5aR等 二 补体的命名 固有成分 用C后加阿拉伯数字表示 如 C1 C4 C2等 其他成分 用英文大写字母表示 如 B因子 D因子 P因子 H因子等 裂解片段 小片段用a表示 如 C3a 大片段用b表示 如 C3b 酶活性成分 符号上划一横线 如 C3bBb 灭活补体片段 符号前加i表示 如 iC3b 三 补体的理化性质 A 多数组分为糖蛋白 B 总含量稳定 疾病时有波动 C 血清中各成分含量不等 C3含量最多 D因子最少 D 正常生理情况下 以非活化形式存在 E 性质不稳定 加热56 30min失活 四 补体的生物合成主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞 二 补体的激活 三条途径 经典途径 由抗原抗体复合物结合C1q启动 旁路途径 由病原微生物等提供接触表面 而从C3开始激活 MBL途径 由MBL结合至细菌启动 不同的前端反应 共同的末端途径 一 补体活化的经典 传统 激活途径 传统途径 第一途径 C1途径激活物及激活条件 免疫复合物C1仅与IgM或IgG1 3结合才能活化作用 在感染的中晚期起作用激活顺序 C1 4 2 3 5 6 7 8 9一个C1分子必须同时与两个以上补体结合位点结合才能被激活 激活过程 三个阶段 识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段 1 启动阶段 C1活化 C1s 未与抗原结合的IgM示意图 与抗原结合后的IgM示意图 未与抗原结合的IgM电镜结果 与抗原结合的IgM电镜结果 IgMCH3区 IgGCH2区 1 识别阶段 Ag Ab复合物 C1q C1r活化 C1s活化 2 活化阶段C3转化酶和C5转化酶的形成 攻膜复合体 MAC 的形成 12 15个C9插入靶细胞膜 溶解靶细胞激活位置不同 形成产物不同 3 效应阶段 MAC 经典激活途径的成分 C4 C2 C3 C1complex C4 经典途径C3转化酶的产生 经典途径C3转化酶的产生 C4b Mg C4a C2 C4b2bisC3convertase 经典途径C5转化酶的产生 C4b Mg C4a C2a C3 C4b2b3bisC5convertase itleadsintotheMembraneAttackPathway 末端通路的成分 C6 C9 C5 LyticpathwayC5 activation C5 Lyticpathwayassemblyofthelyticcomplex C6 Lyticpathway insertionoflyticcomplexintocellmembrane C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 二 MBL 甘露聚糖结合凝集素 激活途径激活物 MBL mannose bindinglectin 与病原体表面甘露糖 岩藻糖等结合 病原体 巨噬细胞中性粒细胞 IL 1IL 6TNF 肝细胞 急性期蛋白 MBL途径的成分 C4 C2 MASP MASP2 补体激活的MBL途径 C4 C2 C4b2aisC3convertase itwillleadtothegenerationofC5convertase MASP MASP2 三 旁路 替代 激活途径 激活物 细菌的多糖成分 LPS 酵母多糖 葡聚糖 凝聚的IgA IgG4等 参与成分 B D P因子 C3 C5 C9激活顺序 C3 C5 C6 C7 C8 C9作用 在感染早期即发挥作用提供补体级联反应进行的稳定物 旁路途径的特点 可识别 自己 与 非己 2 补体系统重要的放大机制3 替代途径处于准激活状态 C3b Bb 哺乳动物细胞表面微生物细胞表面 C3b 灭活 H 唾液酸 H 识别 自己 与 非己 C3b C3bB C3 C3与C3b正反馈环路 D因子 C3b Bb B因子 C3b既是C3转化酶的产物 又是其组成成分 Componentsofthealternativepathway C3 B D P SpontaneousC3activation C3 H2O B D C3 GenerationofC3convertase ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife B D Ifspontaneously generatedC3bisnotdegraded C3 activationtheamplificationloop C3 C3a B D C3 C3 activationtheamplificationloop C3a C3a C3 B D C3 activationtheamplificationloop C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 膜攻击阶段 膜攻击复合体 MAC C5b6789n 形成C5aC5转化酶 C5 C5b C6 C7 C5b67 C8 C5b678 C9 C5b6789n 膜攻击复合体 细胞裂解 四 补体活化的共同末端效应 b a 12 16个 补体三条激活途径的特征比较 三 补体活化的调控包括两个方面 自身衰变调节调节因子作用 一 补体的自身调控C3转化酶极易衰变未结合的C4b C3b易被水解失活 与细胞膜结合的C4b C3b易衰变 与病原体结合的C4b C3b稳定 二 调节因子的作用 防止或限制补体在液相中自发激活 抑制或增强补体对底物的作用 保护机体组织细胞免受补体破坏 C1抑制物 C1INH 的作用 抑制C1酯酶和MASP的活性 C4结合蛋白 C4BP 的作用 防止C3转化酶的组装并加速分解 C2b I因子 H因子的作用 裂解C3b C4b 抑制经典和旁路的C3转化酶 促衰变因子 DAF 的作用 与C2竞争C4b 抑制C3转化酶形成并促其分解 C2b C4b2b S蛋白的作用 阻止C5b67插入酯膜 同源限制因子 HRF 的作用 C8结合蛋白 干扰C9与C8结合 抑MAC形成 补体活化的正调节备解素 P因子 延缓C3bBb衰变C3肾炎因子 C3Nef 抗C3bBb抗体 稳定其活性 补体调节的同源限制现象 当靶细胞与补体来源于同一种属时 补体的溶细胞效应受抑制 同源限制能保护组织细胞免受自身补体损伤 同源限制因子 HRF DAF CD55 MCP CD46 CD59 CR1 易受补体攻击的靶细胞 血细胞 血管内皮细胞 上皮细胞 高表达HRF 精子高表达CD59 DAF 胎盘滋养层上皮细胞表达CD59 DAF MCP阵发性夜间血红蛋白尿HRF 包括MCP DAF CD59等 缺陷 不能阻止自身细胞 如红细胞等 表面C3转化酶和MAC的形成 细胞因失去自身保护机制而易被溶解 某些内源性的补体调节蛋白可作为潜在的治疗剂 用于阻断人类疾病时不适当的补体激活 目前已获得的可溶性及膜结合性的补体调节蛋白 在体外及补体介导的动物疾病模型中均能有效阻断补体的激活 在不久的将来可望应用于临床治疗中 异种移植 人体器官来源紧缺是限制器官移植广泛应用于临床的主要障碍 猪是提供可用于人体移植组织和器官的最佳来源 异种移植的首要障碍是人体内一些天然抗体所介导的HAR 超急性排斥反应 天然抗体与血管内皮细胞表面的半乳糖a 1 3半乳糖苷结合后激活补体 手术后几分钟至数小时内即可致移植器官血管栓塞 坏死 策略 1 改造移植器官的抗原性 2 抑制补体的活化 敲除a 1 3半乳糖苷转移酶基因表达人CD46 CD55和CD59等 基因工程猪 的制备 四 补体的生物学功能及意义 一 参与宿主早期抗感染免疫1 溶解细胞 细菌和病毒抵抗病原微生物感染的重要防御机制引起组织病理损伤与疾病2 调理作用调理素 C3b C4b iC3b3 引起炎症反应 MACs的效应 补体诱导的RBC膜的破裂 补体和抗体的调理作用 炎症介质作用A 过敏毒素作用 过敏毒素 anaphylatoxin C5a C3aC5a C3a 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 C5aR C3aR 释放活性介质 如 组胺 白三烯及前列腺素等 过敏反应性病理变化 B 趋化作用 趋化因子 chemotaxin C5a C3a C4a和C5b67C5a C3a 吞噬细胞向感染部位聚集 炎症反应 C 激肽样作用 C2a C4a 能增强血管的通透性 炎性渗出 水肿实际意义 a 抗感染及清除异物 b 引起变态反应性疾病及炎性损伤 二 维持机体内环境的稳定1 清除免疫复合物1 抑制免疫复合物的形成并促进其降解2 补体参与清除循环免疫复合物2 清除凋亡细胞 凋亡细胞表面成分可激活补体 致C3b iC3b等沉积 作为调理素 促进吞噬细胞吞噬凋亡细胞 防止自身免疫病的发生 可溶性免疫复合物 补体活化 红细胞 肝 脾 巨噬细胞 补体参与清除循环免疫复合物 遗传性I因子和H因子缺乏 C3转化酶形成失控 血中C3严重缺乏抗感染能力