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CHAPTER4补体系统 第一节概述 补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 补体是天然免疫 Innateimmunity 的重要组成部分 JulesBodet 1870 1961 DiscovererofComplement1894Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热56 C30min阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体 Complement 补体的分类 补体固有成份补体调节蛋白补体受体 C1 C9 B D P因子 C1INH C4BP H I S蛋白和血清羧肽酶等 MCP DAF HRP C1qR C3b C4bR CRI 3dR CRII H因子受体 C3a和C5a受体等 第二节补体固有成份 一 补体固有成份的组成 命名 生成部位和理化特征1参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别命名为C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8和C9 其中C1由C1q C1r和C1s三个亚基组成 2参与旁路途径活化的补体固有成份由B D P因子和C3 C5 C9组成 3MBL途径成份 MBL mannose bindinglectin MBL MASP MBL Associatedserumproteinase C4 C2 C3 C5 C9 4补体固有成份是由肝细胞 巨噬细胞 肠粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白 含量约占血清球蛋白总量的10 其中C3含量最高 D因子含量最低 5固有成份间的分子量差异较大 其中C1q最大 D因子最小 6对热不稳定 56 C 30min即被灭活 0 10 C条件下活性只能保持3 4d 7多种理化因素如射线 机械振荡 酒精 胆汁和某些添加剂等均可破坏补体 二 补体的结构和功能 1 C1分子的结构和功能 C1q为18条肽链组成的胶原蛋白样分子 3条肽链一组形成6个亚单位 C1r C1s均为单链血清蛋白酶 在钙镁离子参与下 一分子C1q与2分子C1r和2分子C1s形成复合物 C1是经典途径活化的始动分子 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位 它的启动可使C1r构型改变 成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化 成为具有酯酶活性的C1s 在Mg 存在下可启动补体活化的经典途径 C1q N C 蛋白酶活性区 SS C1r C1r N C SS C1s C1r C1s分子结构 二 C4的分子结构 裂解片段和功能 C4为3肽链结构 分别为 链 C4是C1 C1S 的作用底物之一C4 C4a C4b 结构图 chain chain 参与C3和C5转化酶的形成 过敏毒素 三 C3C3为2肽链结构 分别为 链 三条激活途径的汇合点 起枢纽作用C3为血清中含量最高的补体成分C3 C3a C3b 结构图 参与C3和C5转化酶的形成 过敏毒素 C3结构以及活化和降解 factor factor CR1 proteases 四 B因子及其功能 B因子为存在于血清的单链糖蛋白 D因子 Ba 234aa Bb 505aa N C 蛋白酶活性区 C3b C3bBb C3转化酶 五 C5C5为2肽链结构 分别为 链 SS C5转换酶 C5a C5b 过敏毒素 参与攻膜复合体的形成 六 C9 穿孔素 Perforin C9和穿孔素结构类似 均为单链结构 N端以亲水性氨基酸为主 C端均以疏水性氨基酸为主 被活化后形成管状结构的多聚体 由10个以上的单体分子组成 可通过其疏水性的C末端插入细胞膜 导致细胞溶解 N C 凝血酶 亲水区 疏水区 三补体系统的激活途径 一 经典途径 几个特点 1抗原抗体特异结合活化2反应顺序为C1qrs C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C93产生3个转化酶 C1酶 C3转化酶 C5转化酶4产生3个过敏毒素 Anaphylatoxin C3a C4a C5a 补体活化的经典途径 IgM IgG Ag复合物 IgMCH3区 IgGCH2区 T Y C1由一个C1q 两个C1r和两个C1s分子的共同组成 一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化 继之使C1r和C1s活化 启动补体活化的经典途径 二 旁路途径的激活几个特点 1天然活化 LPS等多糖类物质可促进其活化 2含有一个C3活化的正反馈调节环路 3产生C3转化酶和C5转化酶4C1 C4和C2不参与 B因子 D因子 P因子参与5机体早期抗感染免疫中起作用 C3 C3b B因子 C3bBb P C3bnBb P D C3a Ba C5b C6 7 8 9C5 C5a 正反馈调节环路 LPS 多糖 凝聚Ig等 活化 旁路活化途径 P因子 细胞溶解 C3转化酶 C5转化酶 C5b C6 C7 C8 C9 MACs 终末途径 经典和旁路途径的主要区别 比较项目 经典途径 旁路途径 激活物 补体固有成份 所需离子 C3转化酶 C5转化酶 生物学作用 IgM IgG1 3与抗原形成的免疫复合物 细菌脂多糖 肽聚糖 酵母多糖和凝聚的IgG4 IgA等 C1 C9 C3 B D P因子和C5 C9 Ca Mg Mg C4b2b C3bBb P C4b2b3b C3bnBb P 在特异性体液免疫的效应阶段起作用 参与非特异性免疫 在感染早期起作用 细菌多糖经MBL Mannosebindinglectin 和MASP MBLassociatedserumprotease 活化C4和C2无C1的参与 三 MBL途径 第三节补体激活过程的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行 才能发挥正常的生理学作用 补体激活失控 则大量补体无益消耗 导致机体感染能力下降 而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤 补体活化途径的调节主要包括 一 补体自身衰变的调节 二 可溶性补体调节因子的作用 三 膜补体调节蛋白和补体受体的作用 1C1抑制分子 C1inhibitor C1INH 结合活化的C1rC1s 使其失去正常酶解底物C4和C2的功能 二 可溶性调节分子的作用 C1IHN缺陷引起血管神经性水肿 2C4bp的抑制作用 C4BindingProtein 结合C4b 抑制C4b与C2的结合 防止C3转化酶的组装 促进I因子对C4b的蛋白水解 3H因子的作用 factorH 能与C3b结合 抑制旁路途径C3转化酶 C3bBb 作为I因子的辅助因子 Cofactor 水解C3b为iC3b和C3f 4I因子的抑制作用 FactorI 裂解C3b为iC3b和C3f 继而裂解iC3b为C3c和C3dg裂解C4b为C4c和C4d C3d C3g proteases 5 蛋白的作用结合 5b67 阻止膜攻击复合物的形成 6过敏毒素灭活剂 血清羧肽酶N灭活C4a C3a C5a 丧失过敏毒素活性 三 膜结合性调节分子的作用 1膜辅因子蛋白 MembraneCofactorProtein MCP CD46 单链膜蛋白结构 与C3b C4b结合 抑制补体的活化 分布于大部分细胞 但红细胞缺如 I因子的辅助因子 促进C3b C4b灭活 抑制补体活化 比H因子强50倍 二 DAF DecayAcceleratingFactor CD55 促衰变因子单链膜蛋白结合C3b C4b 促进C3和C5转化酶衰变 抑制补体的活化分布于机体大部分细胞 DAF缺陷导致阵发性血红蛋白尿 DAF作用机理 三 同源性限制因子 HRF 的作用 有称C8结合蛋白 结合C8 阻断 的聚合 四 补体受体 1 CR1 CD35 单链C3b受体 结合C3b C4b主要存在于红细胞 中性粒细胞 单核巨噬细胞 B细胞 部分T细胞 K细胞 肾小球囊细胞等 CR1的功能 1 抑制补体活化CR1与C3b或C4b结合后 可促使C3转化酶 C3bBb或C4b2a 降解 还可促进I因子对C3b和C4b的裂解作用 起到类似于H因子的作用 2 清除循环免疫复合物带有C3b的免疫复合物与红细胞的CR1结合后 可随血流到肝脏 在那里被清除 或者促进吞噬细胞对免疫复合物的吞噬作用 在系统性红斑狼疮病人 可出现红细胞表面先天性和后天性的CR1数量减少 与其发病有密切关系 3 促进吞噬细胞的吞噬 4 免疫调节CR1在B细胞发育的早期阶段即出现 大约15 50 前B细胞 64 80 的未成熟B细胞和几乎所有成熟B细胞都有CR1 浆细胞无CR1 CR1对B细胞的分化可能有促进作用 基因敲除实验证明 CR1基因缺陷小鼠表现为B细胞对TD抗原反应低下 证明CR1对于B细胞功能具有重要作用 图 CR1的清除免疫复合物效应 2 CR2 CD21 单链C3d受体 结合C3d C3dg EBVCR2主要存在于成熟B细胞和树突状细胞 某些单核细胞 K细胞 胸腺细胞也表达少量CR2 CR2的功能 调节B细胞活化介导EBV感染结合免疫复合物 促进吞噬作用CR2缺陷小鼠B细胞数量减少 3 CR3 CD11b CD18 双链整合素 2亚家族成员 结合iC3b 参与炎症反应 机体的细胞对自身补体的攻击是有抵抗作用的 这种抵抗作用正是由于DAF CR1 MCP CD59等膜表面的补体调节蛋白所发挥效应的结果 DAF对补体的C3转化酶和C5转化酶具有促进衰变的作用 因而可保护自身细胞免受补体攻击 在功能上 人DAF对于人补体具有更强的抑制效应 而对于动物补体则抑制作用较弱 因此能够发挥同源限制 homologousrestriction 效应 选择性地使机体细胞对自身补体具有抵抗作用 临床上发现 当DAF及其它GPI锚固蛋白的先天性缺陷时 会导致某些自身溶血性疾病 如夜间阵发性血红蛋白尿 另一方面 由于DAF能够与多种病原微生物特异结合 因而可能在这些微生物感染中发挥病理作用 膜结合型的补体调节蛋白 第四节补体的生物学功能 一 溶菌和细胞溶解效应补体系统通过经典途径 旁路途径或MBL途径被活化后 可在靶细胞上形成膜攻击复合物 导致靶细胞的溶解 补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用 可以抵抗病原微生物的感染 消灭病变衰老的细胞 由于补体的溶细胞效应具有重要生理意义 因而 当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时 出现的最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染 二 调理和免疫粘附作用调理作用又称促吞噬作用 补体和抗体均具有调理作用 在吞噬细胞表面有多种补体受体 如CR1 CR2 CR3等 结合了靶细胞或抗原的补体片段 C3b C4b 可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合 促进两者的接触 增强吞噬作用和胞内氧化作用 最终使机体的抗感染能力增强 清除免疫复合物细菌或免疫复合物激活补体 结合C3b C4b后 若与表面具有相应补体受体 CRI 的RBC和血小板结合 则可形成较大的聚合物 通过血液循环到达肝脏和脾脏 被巨噬细胞吞噬 三 促进中和及溶解病毒作用 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体 可明显增强抗体对病毒的中和作用 在没有抗体存在时 补体也可对病毒产生溶解灭活作用 四 炎症反应C3a C4a C5a 具有过敏毒素作用 可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒 释放组胺等血管活性物质 引起血管扩张 通透性增强 平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用 C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用 吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集 增强炎症反应 C2a具有激肽样作用 使小血管扩张 通透性增强 引起炎症性充血和水肿作用 五 免疫调节作用补体活化过程中产生的活性片段可与免疫细胞相互作用 对免疫功能起调节作用 例如 C3d Ba Bb等片段对B细胞的功能可产生调节作用 C5a可促进多种细胞因子如IL 1 IL 6 IL 8 TNF 的产生等 第五节补体系统的异常与疾病 1 补体缺陷2 补体与炎症性疾病3 补体与病毒感染4 补体与器官移植的超急性排斥反应5 补体含量的增高和降低 1 补体缺陷 在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人 除了C2缺陷和C1INH缺陷相对较常见外 其它补体成分的缺陷均非常罕见 补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病 这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义 表6 1列举了一些补体缺陷的临床表现 补体缺陷的临床表现 2 补体与炎症性疾病 补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性 其中C5a C3a C4a具有过敏毒素效应 C5a具有趋化活性 这些片段在促进炎症反应中起重要作用 因而在一些炎症相关的疾病中 补体起重要的病理作用 包括自身免疫病 心血管疾病 感染过程中的炎症性组织损伤 超急性移植排斥等 在这些情况下 通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果 3 补体与病毒感染 最近 补体受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越来越多的重视 一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞 4 例如 EB病毒通过CR2感染B细胞 麻疹病毒通过MCP感染机体细胞 柯萨其病毒 埃可病毒和肠道病毒可通过DAF感染细胞等 在临床上 可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病毒感染 4 补体与器官移植的超急性排斥 目前研究结果表明 超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活 导致对机体自身的广泛性组织损伤 产生致命的后果 目前在临床前研究的解决方案是 1 利用补体抑制剂如可溶性CR1进行药物治疗 2 考虑应用转基因技术解决这一问题 目前已开展了CR1