大肠癌化疗方案ppt课件.ppt

大肠癌化疗 概述全球每年大约100万新发病例 占所有肿瘤的10 15 25 诊断时已有肝转移 25 日后出现肝转移 晚期50 70 有肝转移 发病情况的变化 发病率趋上升美国占恶性肿瘤的第二位 上海第四位 年龄趋向老龄化70年代中位年龄50岁 90年代65岁 中国十大恶性肿瘤致死率 恶性肿瘤死亡率 1 10万 第一位肺癌46 42第二位肝癌30 39第三位肠癌11 29第四位胃癌11第五位鼻咽癌8 48第六位食管癌5 82第七位乳腺癌4 7第八位白血病4 17第九位膀胱癌2 4第十位宫颈癌0 75 结 直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位 而且有逐渐增加的趋势 上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市 1997年 上海大肠癌的发病率男性37 2 10万女性35 5 10万 2003年08月统计 大肠癌的发病趋势 概念需要改变 50 的大肠癌可通过直肠指检发现 75 80 的大肠癌可通过硬管乙状结肠镜查发现 在任何有结肠癌症状的病人中必须行全结肠镜检查 大肠癌的分期 Stage0StageIAIBStageIIAIIBStageIIIAIIIBIIICStageIV Tis N0 M0T1 N0 M0T2 N0 M0T3 N0 M0T4 N0 M0AnyT N1 M0T1 2N1AnyT N2 M0T3 4N1AnyTN2AnyT AnyN M1 新分期 延长中位生存期1990年代2000 至今2008以后12个月20 25个月 晚期大肠癌的治疗目标 可切除之病灶 手术加辅助治疗 不可切除之病灶 5 FU为基础的化疗 改善生活质量 常用药物 1 氟尿嘧啶及其衍生物 5 Fu 替加氟 卡培他滨 S1 奥沙利铂 Oxaliplatin 伊立替康 Irinotecan 常用药物 靶向治疗药物 西妥昔单抗 Cetuximab C225 贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 吉非替尼 Gefitinib 泊尼单抗 panitumumab 晚期转移性大肠癌的化疗 晚期转移性大肠癌的化疗 化疗是主要手段可以延长患者的生存期提高生活质量改善预后 常用化疗方案 5 Fu CF 有效率大约20 左右 从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月 5 Fu的连续静滴用药方法 除了手足综合征的发生率增加外 血液系统和消化道副作用明显减轻 且疗效较前提高 近年来更倾向于5 Fu全部静脉滴注的用法 2007版的NCCN指南中 不再推荐使用静脉推注5 Fu的方式 FOLFOX4方案 5 Fu CF 奥沙利铂与5 Fu CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间更高的生活质量但是两组总生存期的差别无显著性差异 FOLFOX4方案 美国FDA批准了FOLFOX4方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并将其作为首选标准方案 3 FOLFIRI方案 2000年Saltz首次报道的伊立替康联合5 Fu CF IFL方案 与单独用5 Fu CF一线治疗转移性结直肠癌的疗效比较有效率分别为39 和21 中位生存期分别为14 8个月和12 4个月 P 0 05 4 FOLFIRI方案 Douillard报道的FOLFIRI方案与5 Fu CF的疗效比较 有效率分别为49 和31 中位生存期分别为17 4个月和14 1个月 P 0 031 EORTC40986研究报告应用FOLFIRI获得的生存期是20 1个月 以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效 使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案 5 FU FA 开普托一线治疗转移性大肠癌 FOLFIRI方案 以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效 使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案 FOLFIRI还是FOLFOX6更好 GERCOR多中心前瞻性III期临床试验 FOLFIRI FOLFOX6 TournigandCetal JClinOnc2004 随机入组 FOLFOX6 FOLFIRI 直至进展 A组 B组 直至进展 直至进展 直至进展 GERCOR研究结果 p值 无差异TournigandCetal JClinOncol2004 GERCOR研究结果 在药物毒性方面有不同之处FOLFIR 较多的3 4度黏膜炎 恶心 呕吐和脱发FOLFOX6 更多的3 4度粒细胞减少和神经毒性 GERCOR结论提示 无论那种方案在先 其疗效相等 最后生存期相似 虽然毒副作用有差异 但可以耐受 所以两种顺序并无定论 根据病人的情况选择 两种方案互为一 二线标准治疗方案 根据病人身体状况 病情可选择高 低强度的治疗 具体情况 下表给出了临床上可选择的治疗方案 高强度治疗 FOLFIRI 贝乏单抗 西妥昔单抗 伊立替康 FOLFOX 贝乏单抗 FOLFOX 伊立替康单药 FOLFIRI 西妥昔单抗 伊立替康 FOLFOX 西妥昔单抗 伊立替康 一线治疗 二线治疗 三线治疗 或 或 或 低强度治疗 贝乏单抗 5FU LV 西妥昔单抗 伊立替康 FOLFOX 西妥昔单抗 伊立替康 FOLFOX 伊立替康单药 伊立替康单药 伊立替康 FOLFOX FOLFOX FOLFIRI 伊立替康 西妥昔单抗 一线治疗 二线治疗 三线治疗 四线治疗 或 或 或 或 或 希罗达的联合方案 希罗达治疗转移性大肠癌III期临床 一线治疗 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 VanCutsemEetal BritJCancer2004TwelvesC EurJCancer2002 38 Suppl 2 S15 S20 希罗达 5 FU LV VanCutsemEetal BritJCancer2004 0510152025 4 6 4 7 1 00 80 60 40 20 0 概率 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 时间 月 疾病进展时间 12 8 12 9 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 VanCutsemEetal BritJCancer2004 051015202530354045 时间 月 1 00 80 60 40 20 0 概率 希罗达 5 FU LV 相同的总体生存率 希罗达 n 596 5 FU LV n 593 病人 p 0 0001 3 4级治疗相关副反应 希罗达对5 FU FA 安全性 403020100 粒细胞减少 粒缺性发热和败血症 呕吐 恶心 手足综合症 黏膜炎 腹泻 CassidyJetal AnnOncol2002 13 566 75VanCutsemEetal BritJCancer2004 希罗达的联合方案 临床试验已经证实希罗达至少与5 Fu CF疗效相当 因此希罗达为基础的联合化疗也进入临床应用 做为一线方案 尤其适应年老体弱的病人 有两项 期临床试验的研究表明 希罗达联合伊立替康 XELIRI 或奥沙利 XELOX 结果有效率分别为44 和55 中位TTP分别为6 7个月和7 6个月 支持XELIRI和XELOX方案作为转移性结直肠癌的一线治疗方案 XELOX与FOLFOX4之疗效比较 1VanCutsemEetal ProcAmSocClinOncol20032GoldbergRetal JClinOncol20043deGramontAetal JClinOncol2000 XELIRI与FOLFIRI或IFL的比较 1PattYZetal EurJCancer20032GoldbergRetal JClinOncol20043DouillardJYetal Lancet2000 XELOX最新资料 2007年ASCO年会公布的数据显示 XELOX 口服希罗达联合静注奥沙利铂 不但与静脉剂型同样有效 而且可以减少患者的医院或诊所的复诊 往返及逗留时间 尤其是使XELOX的大肠癌患者将省时160小时以上的静脉注射治疗时间 对一项大型 期国际间的试验进行数据分析显示 患者使用XELOX的生活质量明显优于传统静注5 Fu和奥沙利铂 而疗效则相同 结论 XELOX和XELIRI方案也可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案 S 1的应用 S 1是一种新型的氟尿嘧啶衍生物的口服制剂 其中吉美嘧啶的成分能够抑制5 Fu的分解代谢 有助于长时间维持血液和肿瘤组织中5 Fu的有效药物浓度 S 1的应用 一项 期研究以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗失败的病人为研究对象 应用S 1做二线治疗 在26个可评价病例中 有效率为14 3 疾病控制率为42 9 中位TTP为91天 总生存期为414天 副作用可以耐受 NCCN推荐的晚期大肠癌的化疗方案 1 FOLFOX4奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV200mg m2静脉滴注2小时 第1天和第2天5 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第1天和第2天每2周重复 2 FOLFOX6奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV400mg m2静脉滴注2小时 第1天5 Fu400mg m2静脉推注 然后1200mg m2 d 2持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 3 CapeOX XELOX 奥沙利铂130mg m2 第1天卡培他滨850 1000mg m2 每日2次 持续14天每3周重复 4 FOLFIRI伊立替康180mg m2静脉滴注30 120分钟 第1天LV400mg m2与伊立替康同时输注 持续时间相同 在5 Fu之前 第1天和第2天5 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第1天和第2天每2周重复 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 5 伊立替康180mg m2静脉滴注30 120分钟 第1天LV400mg m2与伊立替康同时输注 持续时间相同 第1天 5 Fu400mg m2静脉推注 第1天 然后2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 6 贝伐单抗5mg kg静脉滴注 每2周重复 5 Fu LV或FOLFOX或FOLFIRI 贝伐单抗 含5 Fu的方案 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 7 贝伐单抗7 5mg kg静脉滴注 每3周重复 CapeOX卡培他滨2000 2500mg m2 d分两次口服 第1 14天 随后休息7天 每3周重复 8 Roswell Park方案LV500mg m2静脉滴注2小时 第1 8 15 22 29和36天5 Fu500mg m2在LV滴注开始1小时后静脉推注 第1 8 15 22 29和36天每8周重复 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 9 双周方案LV400mg m2静脉滴注2小时 第1天和第2天5 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第1天和第2天每2周重复 10 5 Fu LV sLV5Fu2 LV400mg m2静脉滴注2小时 第1天简化的双周静脉Fu LV sLV5Fu2 序贯5 Fu400mg m2静脉推注 然后1200mg m2 d持续静脉输注 2持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 11 单周方案LV20mg m2静脉滴注2小时5 Fu500mg m2在LV滴注开始1小时后静脉推注每周重复 12 伊立替康伊立替康125mg m2静脉滴注30 90分钟 第1 8 15 22天每6周重复伊立替康300 350mg m2静脉滴注30 90分钟 第1天每3周重复 NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案 13 西妥昔单抗 伊立替康西妥昔单抗首次剂量400mg m2输注 然后每周250mg m2 伊立替康300 350mg m2静滴 每3周重复或180mg m2静滴 每2周重复或125mg m2静滴 每周1次 4次每6周重复 14 帕尼单抗帕尼单抗6mg kg静脉滴注超过60分钟 每2周重复 术后辅助化疗共识 5Fu CF或5Fu Lev术后辅助化疗优于单纯手术5Fu CF优于5Fu Lev方案5Fu CF辅助化疗以6个月为宜辅助化疗应用5Fu CF以低剂量CF为好Xeloda效果相当于5Fu CF 且副作用小 使用方便FOLFOX方案优于5Fu CFFOLFIRI有优于5Fu CF的趋势结直肠癌肝转移新辅助化疗 减瘤化疗 联合二期手术效果显著 2007年NCCN指南 1 5 Fu推注 CF 伊立替康不能用于辅助治疗 2 目前尚无资料支持使用5 Fu滴注 CF 伊立替康 FOLFIRI 或卡培他滨联合方案 3 在 期患者中 卡培他滨与5 Fu推注 CF的疗效相当 4 FOLFOX方案在 期患者中疗效更好 但无资料证实在 期患者中有统计学意义 大肠癌的辅助治疗方案 1 5 Fu LVLV500mg m2静脉滴注2小时 每周1次 65 Fu500mg m2在LV滴注开始1小时后静脉滴注 每周1次 6每8周重复 共4个周期 2 5 Fu370 400mg m2 LV400mg m2 每日1次 5 每28天重复 共6个周期 3 卡培他滨卡培他滨1250mg m2每日2次口服 第1 14天 每3周重复 共8周期 大肠癌的辅助治疗方案 4 FOLFOX4奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV200mg m2静脉滴注2小时 第1天和第2天5 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第1天和第2天每2周重复 5 mFOLFOX6奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV400mg m2静脉滴注2小时 第1天5 Fu400mg m2静脉推注 第1天 然后1200mg m2 d 2持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 生物分子靶向治疗 一 西妥昔单抗 C 225 是一种针对表皮生长因子受体 EGFR 的单抗 可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化 EMR62202 007 二 贝伐单抗Bevacizumab 贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子 VEGF 作用的单抗 它可以结合VEGF胞膜外配体 阻断VEGF的活化而产生抗肿瘤作用 Bevacizumab联合FOLFOX4二线治疗转移性大肠癌 StudyE3200 829名曾用5Fu CPT 11治疗的转移性大肠癌病人随机分为3组 JClinOncolJT Journalofclinicaloncology 贝伐单抗 Avastin IFL方案联合贝伐单抗与单用IFL方案相比 中位生存期分别为20 3个月和15 6个月 贝伐单抗的应用使中位生存期延长了4 7个月FOLFOX方案联合贝伐单抗二线治疗转移性结直肠癌的临床试验中 FOLFOX方案联合应用贝伐单抗和单独应用FOLFOX方案相比 中位生存期延长了1 8个月 12 5个月和10 7个月 P 0 01 FOLFOX方案联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的总缓解率为52 对照组只有41 试验组中位TTP为9 9个月 贝伐单抗 化疗联合贝伐单抗的应用进一步延长了患者的生存 改善了患者的生活质量 三 吉非替尼GefitinibIressa 是一种小分子量的口服EGFR胞内域酪氨酸激酶抑制剂 已用于晚期非小细胞肺癌的治疗 在联合FOLFOX方案治疗转移性结直肠癌的研究中 得到了令人满意的结果 和FOLFOX4方案联合有效率为78 而和改良FOLFOX6方案联合可得到74 的有效率 这些方案的近期疗效结果较好 但是生存结果尚未完全正式公布 四 Panitumumab 是一种抗EGFR单抗 亦称为ABXEGF 可阻断EGFR胞外区域的完全人化IgG2型单克隆抗体 和EGFR具有高度亲和力 能够阻断EGF和TGF a与受体的结合 临床前数据表明panitumumab在人类胰腺 肾脏 乳腺和前列腺来源的异种移植瘤显示出抗肿瘤活性 Panitumumab 在二线或三线治疗中 Panitumumab的单药有效率15 左右在对伊替康或奥沙利铂耐药的患者中得到的有效率和生存期类似于西妥昔单抗的单药研究 分子靶向治疗 化疗联合靶向治疗进一步增加疗效 延长了患者的生存期 改善了患者的生活质量 基因蛋白组学的个体化药物治疗 一些影响疾病预后和药物疗效的分子标记物也可作为治疗的参考指标 例如 如果患者伴有UGT1A1启动区TATA序列7 7多态现象 UGT1A1 28 这预示着伊立替康的活性代谢产物SN 38灭活的速度减慢 那该患者发生严重中性粒细胞减少和脓毒症的风险高于野生型 6 6 UGT1A1的患者 因