崔丽英教授+特发性肌炎ppt课件.ppt

北京协和医院神经科崔丽英 1 特发性肌炎的发病机制及诊治体会 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科崔丽英 北京协和医院神经科崔丽英 2 意义 最常见的累及肌肉的自身免疫性疾病单纯PM 神经科DM 皮肤科合并其他胶原病 风湿免疫科 北京协和医院神经科崔丽英 3 表1常见和非常见特发性肌炎 北京协和医院神经科崔丽英 4 一 特发性肌炎的临床分型和诊断 北京协和医院神经科崔丽英 5 1 分型和建立诊断标准的目的 便于发病率 患病率和流行病学特点及自然病程和治疗反应等方面的研究利于肌炎和其它结缔组织病的鉴别 进一步确定亚型 PM DM或包含体肌炎 鉴别继发感染所致的肌肉损伤尚无满意的分类标准 特别是肌炎和结缔组织病重叠存在时 诊断和分类仍很困难 北京协和医院神经科崔丽英 6 2 常用的几种诊断标准 确定诊断 符合4条 3条 皮疹 为DM 4条无皮疹可诊断PM可能诊断 符合3条 2条 皮疹 为DM 3条标准无皮疹为PM可疑诊断 符合2条 1条 皮疹 为DM 2条标准无皮疹为PM 北京协和医院神经科崔丽英 7 排除疾病 中枢和周围神经系统疾病肌营养不良特别是Duchenne型肉芽肿性肌炎和其它感染所致的肌炎药物或毒物引起的肌炎 安妥明 酒精中毒及青霉胺等横纹肌溶解症 代谢性肌病 内分泌肌病 重症肌无力 动脉微栓塞 癌性血栓栓塞等 北京协和医院神经科崔丽英 8 1995年Tanimoto等提出了由风湿病学家 皮肤病学家和神经病学家共同制定的新的诊断标准 包括Bohan和Peter的5条 4条新标准 但尚未包括包含体肌炎 儿童肌炎和肿瘤伴发的肌炎 北京协和医院神经科崔丽英 9 北京协和医院神经科崔丽英 10 北京协和医院神经科崔丽英 11 肌炎特异性抗体 1 Jo 1抗体 病人姓名命名抗原为分子量50kD的组氨酸 tRNA合成酶阳性率18 20 在PM中常见 DM中少见PM和DM合并肺间质性病变 关节炎和雷诺现象等阳性率增高 可高达60 北京协和医院神经科崔丽英 12 2 抗 Mi 2抗体 非合成酶抗体抗原为分子量240kD核蛋白阳性率15 20 多见于DM通常急性发作 有皮疹 北京协和医院神经科崔丽英 13 3 抗SRP抗体 抗信号合成颗粒抗体 非合成酶抗体阳性率4 见于PM急性发作或严重的无力 北京协和医院神经科崔丽英 14 表5常见三种特发性肌炎的临床和实验室特点 北京协和医院神经科崔丽英 15 二 DM和PM病因及发病机制 1 遗传因素单卵双生的皮肌炎常伴有HLA DRB1等位基因 支持某些家族的基因易感性 单倍性等位基因A1 B8 DR3 DRB1 0301 DQA1 0501与肌炎有关 也见于其它自身免疫性疾病 北京协和医院神经科崔丽英 16 原发性肌炎病人一级亲属中发生自身免疫性疾病的机会是正常人群是4倍 分别为1 9 和4 9 基因图分析支持多基因遗传 许多自身免疫性疾病具有相同的基因 北京协和医院神经科崔丽英 17 2 环境因素 1 感染病毒 乙肝B和C 流感病毒A和B HIV I型人类T 细胞白血病病毒 ECHO病毒和柯萨奇病毒 细菌 葡萄球菌 链球菌和梭状芽孢杆菌等 寄生虫 lyme和弓形体 但未分离出病毒和测出升高的抗病毒抗体 北京协和医院神经科崔丽英 18 2 非感染性 药物 D 青酶胺 降胆固醇类药物等 生物制剂 生长激素治疗 白细胞介素 2治疗和疫苗接种 外科整形 硅 胶原等 职业 锡 有机溶剂 染料及聚氯乙烯等 北京协和医院神经科崔丽英 19 3 免疫 最初临床上发现PM和DM常常合并其它胶原血管病 如Crolone氏病 SLE 结节性肉芽肿 类风湿及重症肌无力等目前已经证实该病是自身免疫性疾病 前者与细胞免疫有关 后者主要与体液免疫有关 北京协和医院神经科崔丽英 20 DM 1 体液免疫介导的微血管病 肌肉损害继发于血管病变 病因尚不清楚自身免疫激活补体 形成膜攻击复合物 产生毛细血管微栓塞 肌纤维缺血损伤 表现束周萎缩明显 是肌纤维供血交界处低灌注所致以上改变也可发生在皮肤 肺 心脏和胃肠道等 北京协和医院神经科崔丽英 21 DM 2 病人血清中抗氨基酰 tRNA合成酶抗体 如抗JO 1 PL 7 抗苏氨酰tRNA合成酶抗体 PL 12 抗丙氨酰tRNA合成酶抗体 等 以及抗K J抗体和抗SRP 抗信号合成颗粒 抗体 北京协和医院神经科崔丽英 22 PM 1 细胞免疫介导的直接损害肌纤维的自身免疫性疾病 但确切的抗原尚不清楚可能病毒感染通过继发的与肌肉特异抗原的交叉免疫反应触发的自身免疫过程如HIV和HTLV 1感染可产生PM 即间接触发的对肌纤维的自身免疫 北京协和医院神经科崔丽英 23 PM 2 培养的成肌细胞和肌小管在 干扰素单独或与 TNF发同时作用下 MHC1 MHC2和ICAM 1均有表达MHC1调控受淋巴和巨噬细胞释放的细胞因子的影响CD8 T细胞需要在靶细胞上识别MHC1 然后执行细胞毒的功能 北京协和医院神经科崔丽英 24 PM 3 ICAM 1的作用是使淋巴毒性细胞聚集在肌纤维上 但肌肉活检中尚未发现细胞因子和趋化因子在发病过程的确切的机制尚不清楚 北京协和医院神经科崔丽英 25 三 病理 DM 束周萎缩是特征性的病理改变 儿童90 成人50 肌纤维内的毛细血管数量减少 可见微栓塞肌纤维多发局灶变性 坏死 萎缩和空泡样变B淋巴细胞和部分CD4 T辅助 细胞在束间小血管周围而不是肌纤维内浸润 北京协和医院神经科崔丽英 26 病理 DM 早期光镜下可见表皮真皮连结处C5b 9补体膜攻击复合物在小血管沉积C3和C9补体 IgM和IgG 少 在肌纤维血管壁沉积电镜下可见肌纤维小动脉和毛细血管内皮增生 微小空泡和胞浆包含体 北京协和医院神经科崔丽英 27 DM 1 束周萎缩 北京协和医院神经科崔丽英 28 DM 2 肌束膜内血管周围炎性细胞浸润 北京协和医院神经科崔丽英 29 DM 3 膜攻击复合物在小血管沉积 北京协和医院神经科崔丽英 30 病理 PM 肌纤维大小不等 斑片状坏死和再生非坏死肌纤维内膜炎性细胞浸润 CD8 T淋巴C为主还有 和 T细胞及吞噬细胞浸润 北京协和医院神经科崔丽英 31 病理 PM MHC1在肌细胞明显表达 正常情况下的表达较低 没有MHC2的表达肌束膜和血管周围的细胞浸润明显减少CD4 T淋巴C明显少于CD8 T淋巴C 北京协和医院神经科崔丽英 32 PM 1 非坏死肌纤维内膜单核细胞浸润 北京协和医院神经科崔丽英 33 四 临床特点 DM和PM 任何年龄 DM儿童多见 特别是5 14岁 也可有婴儿发病 PM多在20岁以后发病女性较男性多见 2 5 1 起病形式多为亚急性或隐袭成人和儿童在临床特点和伴发病不同 北京协和医院神经科崔丽英 34 多发性肌炎 合并结缔组织病多见皮肌炎 40岁以上发病 伴有恶性肿瘤较PM多见 特别是肺癌和乳腺癌 北京协和医院神经科崔丽英 35 1 肌肉受累的表现 近端肌肉受累明显 屈颈肌 肩带肌和骨盆带及球部肌肉 远端受累较轻症状和体征 抬头困难 梳头或上肢抬举不能过头 上楼或蹲下站立困难 球部肌肉受累为吞咽困难 占50 左右 构音障碍和咬肌受累少见肌肉疼痛占65 皮肌炎较多见 北京协和医院神经科崔丽英 36 2 皮肤受累的表现 出现的时间 肌肉症状之前 同时或后皮疹特点 充血性水泡皮疹 紫色 鬃褐色色素沉着 皮下组织纤维化 皮肤变厚 变硬 钙化 Gottron s征占60 80 丘疹占50 或更少皮疹分布 在面颊 眼睑 颈部 上胸 甲周 指间关节伸面 肘和膝关节伸面等 北京协和医院神经科崔丽英 37 皮下钙化 儿童皮肌炎中30 70 可有 而成人很少见表现为疼痛和硬结 严重可出现溃疡通常发生在受力的部位 如臀部 膝和肘关节等 北京协和医院神经科崔丽英 38 3 多系统损害的表现 1 肺功能受累10 并间质性肺病 ILD 50 ILD伴炎性肌病 至少50 Jo 1抗体 40 50 病人呼吸功能受累 但并非肺实质病变所致 而是呼吸肌无力或伴有心功能异常所致 也可能是咽部横纹肌受累间质性肺病的表现可出现在皮疹和肌无力前 北京协和医院神经科崔丽英 39 2 心脏受累炎性肌病在晚期或重症者可影响心脏 5 10 病人心电图可有非特异性的异常改变 心脏传导组滞引起死亡较罕见 北京协和医院神经科崔丽英 40 3 消化道受累肠道平滑肌受累表现为吞咽和排空迟缓胃肠道血管炎在儿童DM较成人多见黏膜溃疡 穿孔和出血 北京协和医院神经科崔丽英 41 4 关节痛伴有或不伴有关节炎大小关节对称性受累肢体屈曲可减轻关节或肌肉疼痛 导致关节挛缩畸形儿童DM较多见 北京协和医院神经科崔丽英 42 5 血管病变全身血管炎 血管内血栓形成及大静脉内弥散性血栓形成在儿童皮肌炎较多见 成人较少见偶见缺血肌肉坏死肌红蛋白尿和急性肾小管坏死Raynaud现象 常常合并其它结缔组织病 北京协和医院神经科崔丽英 43 6 肾脏受累的表现PM和DM合并肾脏损害非常少见 除非同时有SEL或系统性硬化 北京协和医院神经科崔丽英 44 4 伴恶性肿瘤 40岁多见 男 女为1 1 发生率最高达71 有人报告6 45 病人在皮肌炎发病2年以内出现恶性肿瘤 肌炎在前较多见 以色列报告 一组随诊11年的病人 PM中27 发现恶性肿瘤 DM为45 肿瘤发生率为正常人群的12 6倍 儿童少见肌炎严重程度于肿瘤的发生不相关 北京协和医院神经科崔丽英 45 皮肤坏死或血管炎最易伴有恶性肿瘤肿瘤的种类 Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤 血液系统肿瘤 肺癌 黑色素瘤 生殖和泌尿系统肿瘤 胃肠道肿瘤 乳腺癌 卵巢肿瘤等有人提出与免疫抑制剂应用有关 但细胞毒性药物使用的研究结果未证实 北京协和医院神经科崔丽英 46 5 肌炎伴结缔组织病 20 11 40 炎性肌病特别是PM易合并结缔组织病 女 男为9 1结缔组织病主要是 SLE 系统性硬化 干燥综合征 结节性多动脉炎和类风湿性关节炎等 北京协和医院神经科崔丽英 47 五 实验室检查 1 血生化 1 肌酶谱异常CK 最明显 正常X50以上CK 占DM的90 CK 与肌肉无力的程度无关 2 血沉 正常或轻度 北京协和医院神经科崔丽英 48 2 抗核抗体 ANA 1 分类抗DNA抗体抗组蛋白抗体抗非组蛋白抗体 又称ENA 抗核仁抗体 北京协和医院神经科崔丽英 49 2 命名 病人名字命名 Sm和抗Jo抗体相关疾病命名 抗PM ScL 多见于PM和硬皮病而得名 抗原的生化组成及特性命名 抗DNA和抗RNP 核糖体 抗体 北京协和医院神经科崔丽英 50 表6 炎性肌病的自身抗体 北京协和医院神经科崔丽英 51 3 肌炎特异性抗体与预后的关系 Jo 1抗体 治疗中度反应 长期预后较差 有人报告 5年生存率为65 SRP抗体 预后最差 5年生存率为30 Mi2抗体 急性发作 有皮疹 治疗反应好 5年生存率为95 预后最好 北京协和医院神经科崔丽英 52 3 EMG 提供诊断依据 肌源性损害帮助轻度无力者确定活检部位与II型肌纤维萎缩的废用性和激素性肌病鉴别 II型肌纤维受累不伴自发电位EMG正常至少为10 北京协和医院神经科崔丽英 53 正锐波和纤颤电位 肌炎活动期或进行性损害的标志 北京协和医院神经科崔丽英 54 上图 正常MUAP下图 肌源性损害 表现为运动单位时限短 波幅低和多相波百分比增高 北京协和医院神经科崔丽英 55 正常 单纯相 病理干扰相 北京协和医院神经科崔丽英 56 主要异常改变是FD增高jitter通常正常或轻度增宽 一般不伴有阻滞慢性肌炎运动单位改变不明显时SFEMG更有意义 举例 SFEMG在炎性肌病中的应用 北京协和医院神经科崔丽英 57 30例炎性肌病的电生理结果 SFEMG均符合肌源性损害改变EMG结果 肌源性损害21例 70 神经源性损害2例 6 7 正常7例 23 3 北京协和医院神经科崔丽英 58 病人张XX 声嘶 吞咽困难8年伴颈部肌肉无力和全身游走性痛5个月查体 胸锁乳突肌明显萎缩外院多次常规EMG报告神经源性损害 病理为轻度神经源性损害SFEMG 典型肌源性损害激素治疗两年基本恢复正常 北京协和医院神经科崔丽英 59 张XX的SFEMG 1 北京协和医院神经科崔丽英 60 张XX的SFEMG 2 北京协和医院神经科崔丽英 61 北京协和医院神经科崔丽英 62 4 MRI可提示肌肉炎症 水肿和纤维 北京协和医院神经科崔丽英 63 5 病理 PM 肌纤维节斑片状坏死和再生 血管周围有LC浸润 组化证实为CD8T 淋巴细胞 也可为正常 北京协和医院神经科崔丽英 64 5 病理 DM 皮肤和肌肉变性 水肿 再生和淋巴细胞浸润 炎细胞主要在束间小血管周围 肌纤维变性和再生为多发局灶性的 束周明显也叫束周萎缩 常常伴有毛细血管闭塞 该病原发的病理改变在血管 北京协和医院神经科崔丽英 65 北京协和医院神经科崔丽英 66 五 炎性肌病的治疗 1 肾上腺皮质激素目的 降低死亡率改善肌肉的力量和功能原则 大剂量 长疗程 北京协和医院神经科崔丽英 67 1 甲基强的松龙 用法 1g 天 共3天疗效 DM患者58 100 部分改善 30 66 完全恢复 PM患者80 以上部分改善 10 33 完全恢复临床改善在治疗3 6个月最明显 如无反应 需考虑其他诊断 北京协和医院神经科崔丽英 68 2 强的松 用法 1 2mg kg 天 可达100mg 2 4周后改为100mg隔日1次 病情稳定后 部分3 6个月 每2 3周减5mg 或氢考200 300mg或地塞米松10 20mg 达到隔日20mg时 2周减2 5mg减量过程病情加重将剂量加1倍或每日用药至少2周疗程 维持2 2 5年 北京协和医院神经科崔丽英 69 药量的调整主要依据客观的临床表现 而不是单纯依赖CK水平和主观症状如CK升高而临床没有加重 不需要加大药量 但激素减量应减慢 北京协和医院神经科崔丽英 70 2 二线治疗 激素治疗反应差激素减量中病情复发和加重 北京协和医院神经科崔丽英 71 1 依米兰 疗效 64 有效 11 完全缓解 3个月 初始剂量50mg2 3mg kg 天副作用 定期血常规和肝功能检测 1次 2周 1次 月 2个月后 北京协和医院神经科崔丽英 72 2 氨甲喋呤 Methotrexate 71 88 改善症状 降低儿童DM死亡率7 5mg 天 也可2 5mg tid 2 5mg 周递增20mg 周副作用 肝毒性 肺纤维化 骨髓抑制 胃肠道 致畸等 总量2g时如继续用药应行肝活检 北京协和医院神经科崔丽英 73 3 环磷酰氨 Cyclophosphamide 对激素 依米兰和氨甲喋呤无反应者1 2mg kg 天 PO 或1g m2 月 IV副作用 胃肠道 骨髓抑制 出血性膀胱炎 致畸和不育等定期血Rt和肝功检测 1次 2周 1次 月 北京协和医院神经科崔丽英 74 4 环胞酶素 Cyclophosphamide 3 4mg kg 天 分成2次口服逐渐递增6mg kg 天 血清浓度维持50 200ng ml 副作用 肾毒性 高血压 电解质紊乱 牙龈增生及震颤等 北京协和医院神经科崔丽英 75 3 IV IG 可用于急性重症者 长期治疗仍需免疫抑制剂2g kg 2 5天 1次 1 2月 连续3次副作用 肾毒性 感冒样症状 皮疹 无菌性脑膜炎和卒中等 北京协和医院神经科崔丽英 76 4 血浆交换 一般认为无价值 北京协和医院神经科崔丽英 77 六 预后 1 死亡和存活激素治疗前 大约50年前 死亡率为35 50 82年后23 35 儿童几乎没有死亡最近报告初诊后5年生存率为90 北京协和医院神经科崔丽英 78 2 年龄和治疗 发病晚 延误治疗和球部受累者预后差伴呼吸功能障碍和心脏受累者预后差免疫抑制剂治疗有严重并发症者预后差 北京协和医院神经科崔丽英 79 3 致残 20年118例随访 在82例存活的病人中2 3没有功能障碍107例中87 没有或轻度功能障碍257例前瞻性研究发现致残与病程及肾上腺皮质激素治疗的严重并发症有关 北京协和医院神经科崔丽英 80 北京协和医院神经科崔丽英 81 包涵体肌炎 一 历史背景包涵体肌炎 IBM 1971年开始引用1967年Chou氏首次在Science杂志上描述一例激素治疗无效的PM病人 后确诊为IBM1978年Carpenter等提出IBM为 特发性炎性肌病 中独立的一型 北京协和医院神经科崔丽英 82 二 病因及发病机制 1 机制尚不清楚 可能是原发的炎性肌病与DM和PM一样可能是原发的变性肌病 北京协和医院神经科崔丽英 83 1 Alzheimer样蛋白的异常聚集 肌肉病理示肌纤维空泡形成和Alzheimer样蛋白聚集异常蛋白 B 淀粉样蛋白 B APP Prion蛋白 载脂蛋白E 1抗糜蛋白酶 泛素 过磷酸化tau蛋白和重链神经细丝等 北京协和医院神经科崔丽英 84 二 病因及发病机制 2 2 线粒体异常假说RRF纤维的发现线粒体DNA突变 目前认为是继发改变不是原因 北京协和医院神经科崔丽英 85 二 病因及发病机制 3 3 免疫学说肌细胞核破坏后部分释放出的核基质蛋白可能具有免疫原性对某些肌纤维产生细胞介导的免疫反应 北京协和医院神经科崔丽英 86 三 临床特点 一 流行病学 加拿大人报告 IBM确切的发病率和患病率目前尚不清楚三级医疗中心统计发现 约占特发性肌炎的1 3推断患病率为2 5 100 000老年男性较多见 男 女为3 1 平均发病年龄50岁左右 北京协和医院神经科崔丽英 87 二 临床表现 1 病程 缓慢进展的肌肉无力2 受累肌肉的分布 下肢较上肢受累早 半数以上者远端受累明显 易受累肌肉 股四头肌 前臂屈肌 踝部背屈和足趾屈肌肌肉无力通常是不对称球部肌肉受累较少见 眼外肌不受累 北京协和医院神经科崔丽英 88 图1IBM病人坐位 股四头肌明显萎缩 北京协和医院神经科崔丽英 89 图2IBM病人 股四头肌萎缩无力 伸膝受限 足趾屈曲无力导致假性Babinski征 北京协和医院神经科崔丽英 90 图3IBM病人 前臂肌肉萎缩 北京协和医院神经科崔丽英 91 图4IBM病人 手指屈曲受限 北京协和医院神经科崔丽英 92 4 伴发病 30 病人临床和NCV示周围神经损害一般不增加肿瘤的危险有人报告15 伴有SLE 干燥综合征 硬皮病 血小板减少症和结节病等20 伴有糖尿病 北京协和医院神经科崔丽英 93 近年文献报告与IBM相似的家族性肌病 遗传方式为常染色体隐性和显性遗传临床突出特点是股四头肌很少受累伊朗和犹太人基因定位9p1q1 家族性IBM 北京协和医院神经科崔丽英 94 表1 家族性包含体肌炎种族遗传类型临床特点参考文献伊朗犹太人AR股四头肌很少受累Massaetal 1991 10 美国人AR股四头肌很少受累SivakumarandDalakas 1996 15 高加索人AR股四头肌很少受累SivakumarandDalakas 1996 15 印度人AR股四头肌很少受累Hentatietal 1991 19 突尼斯人AR末端肌肉受累 股四头肌部分受累法国加拿大人ARorX脑室旁白质脑病Coleetal 1988 14 默西哥西班牙裔ARFardeauetal 1990 21 日本 Nonakaetal 1981 20 瑞典人AD远端肌病Lindbergetal 1991 22 法国高加索人才AD面肩肱型Mckeeetal 1992 23 包括埃及人 美国人AD近端肌肉受累Nevilleetal 1992 13 东印度 KarpatiandArgov personalobs