氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015ppt课件.ppt

氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位 再认识 结直肠癌转化性治疗方案的演变 RR不断提高 有效率 支持治疗 氟尿嘧啶 伊立替康 奥沙利铂 5 FU 15 卡培他滨 19 25 BokemeyerC etal AnnOncol 2011 22 1535 1546 FalconeA etal JClinOncol 2007 25 13 1670 6 VanCutsemE etal JCO2001 19 4097 4106 12周时的ORR PEAKII期CT Pani64 CT Bev60 FIRE 3III期RRCT Erbi62 CT Bev58 FOLFOXIRI Erbi70 80 80405III期OSCT Erbi 30MCT Bev 30M 氟尿嘧啶类药物发展史5 FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物相关临床指南推荐结直肠癌化疗的趋势国产卡培他滨 首辅 的药效特点 内容 鼻咽癌 肺癌 直肠癌 结肠癌 乳腺癌 肾癌 肝癌 胃癌 食管癌 卵巢癌 胰腺癌 5 FU 胃肠癌治疗不可或缺的基石 氟尿嘧啶类药物 可治疗的肿瘤 5 FU 胃肠癌治疗不可或缺的基石 1957年发明 1960年上市 Roche 作用机理 抑制TS 胸苷酸合成酶 抑制DNA合成插入RNA 干扰RNA 5 FU DPD 二氢嘧啶脱氢酶 dUMP 脱氧尿嘧啶 dTMP 脱氧胸腺嘧啶 FdUMP 氟脲嘧啶脱氧核苷酸 5 FU的代谢与作用机制 FUMP 氟脲嘧啶核苷 FUTP 三磷酸氟脲嘧啶 TS 胸苷酸合成酶 LV 四氢叶酸 5 FU增效 单用5 FU总缓解率约15 20 OS6 8个月合并使用生化调节剂 亚叶酸钙 leucovorin LV CF 本身无细胞毒作用 为生化调节剂机制 在肿瘤细胞内与5 FU活化物脱氧氟尿苷酸 FdUMP 及胸苷酸合成酶 TMPS 结成三联复合物 对TMPS的抑制作用大大增加 从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化 最终影响DNA的合成 用法 先用CF 后用5 FU改变5 FU给药方案剂量调节 持续输注更高的有效率 毒副反应下降 生活质量提高 避免血浆峰浓度 5 FU LVvs5 FU治疗CRC 5 FU LVhastwicefoldincreaseinORR 5 FUCIachievesaslightincreaseofOS 19RCT 3300pts ITT JClinOncol 200422 18 3766 3775 在5 FU基础上加用LV可显著提高缓解率 并可显著延长生存期 5 FU LV常用方案 推注方案 Bolus MayoClinic方案RoswellPark方案 输注方案 Infusional DeGramont方案AIO方案TTD方案 5 FU LV常用方案组成 MayoClinic方案LV20mg m2 第1 5天5 FU425mg m2静脉推注 第1 5天 每4周重复RoswellPark方案LV500mg m2静脉滴注2小时 第1 8 15 22 29和36天5 FU500mg m2在LV滴注开始1小时后静脉推注 第1 8 15 22 29 36天 每8周重复 24h 5 FUbolus500mg m2 d1 8 15 22 29 36每8周重复 LV500mg m2 0h2h 5 FU LV常用方案组成 DeGramont方案 LV5FU2 LV200mg m2静脉滴注2小时 第1 2天5 FU400mg m2静脉推注 5 FU600mg m2持续静脉滴注22小时 第1 2天 每2周重复 Bolus 5 FUvsiv5 FU治疗CRC JClinOncol 199816 1 301 308 6RCT 1219pts 静脉输注5 FU可显著提高缓解率 对生存期有轻微影响 更好的安全性 5 FU的缺点 肿瘤选择性低 GI 骨髓 皮肤等毒性半衰期短 t1 2 8 12分钟 需要持续静脉输注 LV5FU2 需要生化调节 左旋咪唑 醛氢叶酸不能口服给药需要住院 难以开展基于家庭的治疗费用贵 患者不方便 生活质量降低 氟尿嘧啶类药物发展史 5 FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物 分子结构 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 氟铁龙 替加氟 1967年由苏联开发通过CYP2A6转化为5 FU静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性由于吸收性好 Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发但口服后5 FU的血药浓度很低 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 优福定 1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5 FU引起的增长抑制 但在肿瘤细胞中无此效果据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定 FT Ura 1 4 加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 5 DFUR 去氧氟尿苷 氟铁龙 作为氟尿嘧啶 5 FU 的前体药物 服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5 FU 从而发挥其抗肿瘤作用 动物肿瘤实验及临床检测均证明 肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织 故本品在肿瘤组织内5 FU的转化率亦明显高于各正常组织器官 依次为宫颈癌 膀胱癌 乳腺癌 大肠癌及胃癌 尤其大肠 胃及乳腺癌瘤组织内5 FU浓度明显高于正常组织及血浆含量 从而可选择性地杀死肿瘤细胞 而对正常组织的损伤较小 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 氟尿嘧啶类药物简介5 FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物 分子结构 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 氟铁龙 S 1 卡培他滨 卡培他滨 capectabine 一种改变了结构的 肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂作用机制 胃肠道内以原型吸收然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5 脱氧氟胞苷后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶作用转变为5 脱氧氟尿苷最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶 TP酶 转化为5 FU 小肠 肝脏 卡培他滨 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 正常组织 CyD CE 胸苷磷酸化酶 TP 卡培他滨 5 DFCR 5 脱氧氟胞苷5 DFUR 5脱氧氟尿苷CyD 胞嘧啶脱氨酶CE 羧酸脂酶 卡培他滨 肿瘤内激活 选择性生成5 FU TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织 EurJCancer 1998Jul 34 8 1274 81 Tumor NormalTissue P 0 05 ANDREWD SEIDMAN etal TheOncologist2002 7 suppl6 1 3CancerChemotherPharmacol 2000 45 4 291 7 口服卡培他滨后肿瘤组织内5 Fu浓度明显高于血浆内 卡培他滨口服后肿瘤内5 Fu浓度明显高于血浆5 Fu浓度 静脉用5 Fu没有此现象 21倍 1 1 1 肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5 FU Sch llerJetal CancerChemotherPharmacol2000 45 291 7 x3 2 Tumourtissue Ratioofmedianvalues Normaltissue Plasma 5 FU x21 4 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU 5 FU CXF280人肠癌细胞体外模型 使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调 CassidyJetal JCO2004 22 2084 2091 P 0 05 AE机制 药物毒性及DPD酶基因多态性 毒性主要来源于F RNA和5 FU代谢物 ExpertOpin DrugDeliv 2012 9 3 卡培他滨做为5 Fu前体药物 存在以下2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织 从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶 此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用 替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西 替吉S 1奥作用机理 S 1 MOA ClinPharmacokinet2001 40 2 85 104 替加氟S 1主要活性成分 5 FU前体 1968年起用于临床 主要在肝脏代谢 选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶 减少胃肠道副反应 吉美嘧啶抑制CDHP降解5 Fu S1的生物调节机制 肝脏 FT 替加氟 CDHP 吉美嘧啶 Oxo 奥替拉西钾 FUMP 氟脲嘧啶核苷 F Ala 氟 丙氨酸 OPRT 乳清酸磷酸核糖基转移酶 hrs 莫尔数比 爱斯万 1 爱斯万40mg sm1 0优福啶200mg body3 35 FU静脉滴注370mg sm14 2氟铁龙800mg body11 2卡培他滨828mg sm11 5 Plasmaconc ng ml 优福啶 卡培他滨 氟铁龙 S1 氟尿嘧啶类药物的5 FU血药浓度 5 FU属于时间依赖性药物 保持足够长的时间接触非常重 相关临床指南推荐卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用 结肠癌 辅助化疗的历史简介 1960s开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 辅助化疗进入5 FU时代1990术后辅助化疗 5 FU LV或lev 优于单纯手术19985 FU LV优于5 FU lev Lev不是必须19985 FU LV 6个月 12个月1998LV 高剂量 低剂量 但副作用增加1998每周方案疗效 每月方案2001FU化疗获益 老年人 年轻人20025 FU用法 输注安全性优于推注 疗效相当 辅助化疗进入后5 FU时代 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究 贝伐单抗 西妥昔单抗 结肠癌 辅助化疗临床决策一览 卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗 定期复查 卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗 无转移直肠癌 卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗 注 该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲 有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大 因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量 但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实 卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗 注 直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推 结肠癌 标准辅助化疗方案 X ACT结果 卡培他滨疗效有优于5 FU LV的趋势 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 总生存 OS 等效性检验 p 0 000116优效性检验 p 0 06 p 0 001 Laboratoryvalue X ACT 最常见的治疗相关毒性 所有级别 腹泻口腔炎HFS中性粒减少 恶心 呕吐脱发 100806040200 卡培他滨 n 993 静脉推注5 FU LV n 974 Patients ScheithauerWetal AnnOncol2003 14 1735 43 X ACT HFS与卡培他滨疗效相关 5 8 7 5 卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局 未出现HFS者生存情况与FU LV相当FU LV HFS与生存结局无关 结论 氟尿嘧啶单药辅助化疗 是辅助化疗的重要组成部分卡培他滨与静脉推注FU LV疗效相当 有优效的趋势5 FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱 持续静脉输注较推注给药 毒性明显减少 尤其是口腔炎 腹泻和骨髓毒性但会增加HFS 口服卡培他滨安全性与持续输注相当 主要研究终点 DFS优效性次要终点 安全性 OS化疗均为期24周 含奥沙利铂的研究 MOSAIC C 07 XELOXA FOLFOX4 LV5FU2 R 例结肠癌N 2246R0切除术后 FLOX 5 FU LV RoswellPark R 例结肠癌N 2492R0切除术后 1 Andr etal NEJM20042 Wolmarketal ASCO2005 LBA35003 Halleretal ESMO ECCO2009 MOSAIC1 NSABPC 072 XELOX 5 FU LV Mayo RP R 例结肠癌N 1886R0切除术后 XELOXA3 无瘤生存 NEJM2004ASCO2005deGramontASCO 07 MOSAIC NSABPC 07 ASCO2007WolmarkASCO 08 新标准 含奥沙利铂的辅助化疗 2006年指南的变更 期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药 升为1类证据 16968试验 达到主要终点 XELOX具有更优的DFS HR 0 80 95 CI 0 69 0 93 p 0 0045 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 年 ITT人群 Halleretal ESMO ECCO2009 XELOX 5 FU LV DFS 研究时间 月 生存率 XELOX5 FU LV 16968 最终生存数据 DFS HR0 80 95 CI0 69 0 93 p 0 0038 ITTp人群 Halleretal JCO2011 29 1465 71 0612182430364248546066727884 随访时间 中位7年 最短6 6年 16968 最终生存数据 OS 研究时间 月 Survival 942944 904902 881875 852835 817807 787790 758770 726738 693703 661683 647668 625659 591641 516572 258281 剩余数5 FU LVXELOX HR0 83 95 CI0 70 0 99 p 0 0367 ITT人群 0612182430364248546066727884 6 75 XELOX5 FU LV Halleretal JCO2011 29 1465 71 随访时间 中位7年 最短6 6年 2011年推荐XELOX 2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX XELOX 同为1类且首选 FLOX 1类 指南变更 XELOX成为新标准 含奥沙利铂辅助化疗 交叉比较 未报道 结肠癌 辅助化疗的安全性 3种含奥沙利铂方案的毒性比较 53 结肠癌 辅助化疗的常用方案 2010版推荐不再使用FOLFOX4 而用mFOLFOX6替代 不再使用Mayo方案 增加sLV5FU2 2011版已经推荐XELOX ESMO指南 对辅助化疗药物 方案选择的指引 Schmoll etal AnnOncol2012 23 2479 2516 静脉5 FU的使用应首选持续输注 口服氟尿嘧啶无需静脉置管 只要可行 应列为首选 小结 结肠癌辅助化疗整体指南推荐 期结肠癌能从辅助化疗显著获益 是绝对适应证 如无禁忌 均应推荐术后辅助化疗 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石 静脉5 FU的使用 应首选持续静脉输注 如deGramont双周方案 但需静脉置管 不便利 存在相关风险 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5 FU LV 安全性良好 方便使用 无需静脉置管 含奥沙利铂的联合方案应是 期结肠癌辅助化疗的金标准 首选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效 毒性谱 社会经济等因素来个体化选择 只要条件许可 应考虑优先使用含卡培他滨的方案 卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗 1 临床试验或支持治疗瑞格菲尼 regorafenib 西妥昔单抗or帕尼单抗 仅KRAS野生型 伊立替康 瑞格菲尼 regorafenib FOLFOXorCapeOX瑞格菲尼 regorafenib 一线方案 二线方案 三线方案 西妥昔单抗or帕尼单抗 仅KRAS野生型 伊立替康瑞格菲尼 regorafenib 卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗 2 转移性或晚期结直肠癌的化疗 分子靶向治疗 CassidyJ etal JClinOncol2008 26 2006 2012 CRYSTAL FOLFIRI cetuximab OPUS FOLFOX cetuximab COIN FOL xelox cetuximab PRIME FOLFOX panitumumab FIRE 3 FOLFIRI CetorBev 80405 CT CetorBev HurwitzStudy IFL bevacizumab NO16966 XELOX FOLFOX bevacizumab KRAS野生型 卡培他滨 在晚期结肠癌治疗中的地位 CAPEOX疗效等同于FOLFOX 不同毒性谱卡培他滨是维持治疗的重要基石卡培他滨适合老年人治疗含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位 结直肠癌化疗的趋势 与患者老龄化相关 按照国际规定 65周岁以上的人确定为老年 在中国 60周岁以上的公民为老年人 结直肠癌 老年病 诊断CRC时的患者平均年龄 70岁 76 65岁 40 75岁 12 85岁40 的CRC患者诊断时已经为III期 PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting TITLE 进展期结肠癌 随年龄增长发生率增加SEER数据 1992 1996 TITLE 依据性别和年龄的生存年限预期值 PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting TITLE 结肠癌II期vsIII期的复发率模式 TITLE 美国癌症患者的临床试验入组情况 老年人 辅助化疗 联合方案的优劣 辅助化疗 老年人的疗效Sargent NEJM2001 N 3 351 15 70岁 7个试验 5 FU Lev LVvs单纯手术结果 年龄与疗效间无明显关系 MOSAIC 不同年龄患者的DFS MOSAIC最终结果FOLFOX4vs LV5FU2的疗效优势并未在年龄 65岁的患者身上体现 MOSAIC 70岁亚组分析 2010ASCO 交叉对比 含奥沙利铂研究间 年龄与疗效 与5 FU LV对比na 未提及 指南变更 老年III期是否需要奥沙利铂 70岁以上老年人 在5 FU LV的基础上增加奥沙利铂 其生存获益尚未证实 注 仅申明是在5 FU LV的基础上而非卡培他滨 生物学 是否确实存在差异 患者差异 生理学 药理学 心理 社会学 病理学和疾病状态 偏爱肿瘤存在差异 对药物的反应性临床医生是否对老年患者差异对待 尽量减少毒副反应 无害 vs积极治疗 PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting 肿瘤生物学差异 重要吗 驱动因素突变有关的敏感性vs耐药性CRC致癌的驱动因素 高微卫星不稳定性肿瘤 MSI H 林奇综合征 更常见于年轻患者CpG岛甲基化 老年患者更常见 杂合子缺失 LOH PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting TITLE PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting III期结直肠癌 汇萃分析 方法 将所有比较静滴FU LV或左旋咪唑效果的临床研究进行汇总包括3351名患者数据包括所有随机患者包括II期和III期患者 PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting 观察终点 5年总生存 仅行手术64 5 FU治疗71 506名70岁以上患者获益相似老年人群中性粒细胞减少症更多见 3级以上不良事件并未增多 PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting TITLE III期氟尿嘧啶 奥沙利铂 5 FU在III期患者中的作用 1990年NCI共识推荐在III期CRC患者 不论年龄 中进行辅助化疗6年OS 仅行手术50 5 FU68 7 FOLFOX72 9 奥沙利铂增加的6年OS获益 4 TITLE TITLE TITLE PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting TITLE 奥沙利铂增加的副作用 结论 老年患者缺乏生存获益 与合并症不均衡无关 可能由于随后疾病 癌症 的死亡 复发后较少进行强化治疗由于DFS RFS获益 FOLFOX仍可使用减少化疗持续时间可提高老年CRC的化疗耐受性 IDEA 国际辅助化疗持续情况评估 结肠癌前瞻性汇总分析 TITLE PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting 在III期结肠癌的超高龄患者中辅助化疗的结果超出临床指南 加利福尼亚癌症中心的27805个结肠癌III期病人的数据 32 是75 85岁13 是超过85岁51 接受了化疗 38 75 85岁辅助治疗获益 5年生存率从43 提高到55 11 85岁以上老人辅助治疗获益 5年生存率从38 提高到43 辅助治疗带来的生存获益与年龄无关 TITLE PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting 辅助化疗对75岁之后被诊断为结肠癌III期患者生存的影响 TITLE PresentedByRichardM Goldberg MDat2013ASCOAnnualMeeting 5489个年龄超过75岁的结肠癌III期患者的数据 奥沙利铂治疗增加3 的总生存获益接受FOLFOX方案 大于75岁的CRC