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内分泌性高血压概述 1 2018 6 2 分为原发性高血压 90 95 和继发性高血压 5 10 难治性高血压 在改善生活方式的基础上 应用了合理可耐受的足量 3种降压药物 包括利尿剂 治疗 1月血压仍未达标 或服用 4种降压药物血压才能有效控制 称为Resistanthypertension RH 难治性高血压占高血压20 30 继发性高血压占难治性高血压10 30 在难治性高血压中原发性醛固酮增多症占20 左右嗜铬细胞瘤漏诊率高 在其所致死亡患者中漏诊占75 高血压的病因 难治性高血压诊断治疗中国专家共识 中华高血压杂志 2013 21 4 3 继发性高血压的主要疾病和病因 高血压查因路线图 4 A 必须以未服用降压药物情况下2次或2次以上非同日多次血压测定所得的平均值为依据SBP 140mmHg和 或DBP 90mmHg排除情绪激动 紧张 运动 吸烟等干扰因素正确操作规程 禁烟半小时 安静休息5 10分钟合适的气袖宽度 与手臂 大腿粗细匹配通常测右上肢血压 疑继发性高血压者需测四肢 5 B 假性高血压是指用普通袖带测压法所测血压高于经动脉穿刺直接测的血压值假性高血压分为 收缩期 舒张期假性高血压 舒张期假性高血压 SBP高10mmHg和 或DBP高15mmHg 袖带充气高血压 经动脉测量舒张压在柯氏第5音时早于袖带充气的舒张压10mmHg 假性高血压是由于动脉壁增厚 钙化 硬化等所致 多见于老年人以及患尿毒症 糖尿病 严重动脉硬化 弥漫性硬皮病 Williams综合征等疾病的患者Osler征阳性高度提示假性高血压 6 C 白大衣高血压是指诊所或办公室血压大于家庭或诊所外血压白大衣高血压机制 由于患者对医院环境和医务人员的警觉反应所致诊所或办公室血压 140 90mmHg 而动态血压监测的白天平均血压 135 85mmHg 则可判断为白大衣高血压假性高血压与白大衣高血压有显著区别 后者血压变化与测量的环境有关 7 D 原发性高血压为排他性诊断继发性高血压筛查对象 中 重度血压升高的年轻患者 临床表现或实验室检查有怀疑线索 药物联合治疗效果差或由有效转为无效 恶性高血压患者继发性高血压是由某些疾病所引起的动脉压升高 其病因达50余种4 我国继发性高血压患病率以肾实质性高血压为首 其次为肾血管性高血压 原醛 嗜铬细胞瘤 库欣综合征 睡眠呼吸暂停综合征 妊娠期高血压疾病 主动脉缩窄等 8 E 长相身材特别者多系统受累者水 电解质 酸碱失衡者肥胖或短期内体重迅速增加者肾结石伴下列之一者 同一家族有多人发病 或患者为幼少年 泌尿系结石为双侧性 多发性 活动性或复发性 患者存在营养不良 胃肠疾病或手术后 患者同时有骨痛 骨折或骨畸形 X线检查发现各种类型的骨病变 肾结石伴高钙血症 高尿钙症 低磷血症 高尿磷症 或有其他电解质和酸碱平衡紊乱 9 10 内分泌性高血压属于继发性高血压 是指由一定的内分泌疾病引起的高血压特点 一经确诊 多可通过手术或其他方法得到根治或有效治疗 原发病治愈后高血压可能随之消失 什么叫内分泌性高血压 11 按部位大致分类 下丘脑和垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺 髓质 皮质胰腺性腺 12 按表现分类 有高血压表现的内分泌病以高血压为主要表现的内分泌疾病 13 有高血压表现的内分泌病 14 以高血压为主要表现的内分泌疾病 常见 皮质醇增多症 原发性醛固酮增多症 嗜铬细胞瘤少见 先天性肾上腺皮质增生罕见 表观盐皮质类固醇激素增多症 15 生长激素分泌过多性高血压 机理尚不十分清楚 可能与下列因素有关 GH促进水钠潴留 引起细胞外液增多GH促进肾上腺皮质分泌过多的醛固酮高水平的GH使肾素 血管紧张素分泌增多 使外周阻力增加GH分泌增多可使心肌肥大 心输出量增加 血容量增多GH产生过多的IGF 1能促使生长 产生阻力血管增厚及潴钠 参与高血压形成 16 诊断要点 肢端肥大或巨人症的临床表现垂体肿瘤压迫症状血清GH 血IGF 1升高影像学检查资料 17 甲亢性高血压 以收缩压升高为主 舒张压正常或稍低 脉压差增大随甲亢的控制 血压可渐降至正常 18 甲亢性高血压的发生机理 血循环中甲状腺激素增高 代谢亢进 心输出量增加 致收缩压升高 甲状腺激素加强心肌对儿茶酚胺的敏感性 因产热增多 外周血管扩张 动静脉吻合支增多 致舒张压正常或稍降低 19 甲减性高血压 以舒张压升高为主 随甲减的治疗 甲功恢复正常后 血压可降至正常 20 甲减性高血压的发生机理 甲减时 甲状腺激素分泌减少 组织对氧的需要量减少 血流量和血容量均减少 因产热减少 周围血管收缩 导致外周血管阻力增加 出现高血压 21 诊断要点 甲减的临床表现甲功检查 FT3 FT4降低 TSH升高提醒 冠心病表现 肌酶增高 22 甲旁亢性高血压 PTH分泌过多 血钙 直接作用于血管壁 使血管壁的张力增加使肾素和儿茶酚胺 甲旁亢常引起肾脏损害致血压升高 23 诊断要点 甲旁亢的临床表现实验室检查 高血钙 低血磷 高尿钙 血PTH 24 肾上腺性高血压 继发性高血压的主力军 25 皮质醇增多症 定义 肾上腺皮质分泌过量糖皮质激素血压升高的特点 75 以上的患者出现高血压 收缩压和舒张压均呈中等度升高 对降压药治疗疗效不佳 26 库欣综合征的发病率 库欣病发病率在美国每百万人口每年发病约5 25例 我国尚无确切的流行病资料男女性别之比为1 3 8 男女差别极为显著 原因尚不明库欣病可发生在任何年龄 以25 45岁为多见 27 血压升高的机理 皮质醇加强去甲肾上腺素对心 血管的收缩作用除皮质醇外 11 去氧皮质酮等盐皮质激素分泌增多 致体内水钠潴留皮质醇加强心肌收缩力 提高心搏出量和左心指数促进肝脏合成血管紧张素原 由于肾素底物增加 使转化为血管紧张素 增加小动脉硬化 由于长期血压升高 导致广泛的小动脉硬化 从而加重血压升高 28 29 30 库欣综合征的诊断 定性诊断 确定是否为库欣综合征 临床表现 症状 体征实验室检查血浆皮质醇水平测定皮质醇昼夜节律消失单次血皮质醇测定诊断价值不大24小时尿游离皮质醇 24hUFC 浓度测定可避免血皮质醇的瞬时变化不受引起皮质醇结合球蛋白 CBG 波动的状态或药物 如雌激素 的影响诊断符合率98 饮水过多及增加皮质醇分泌的生理病理状态会使UFC增高 假阳性 中重度肾功能不全会使UFC降低 假阴性 31 库欣综合征的诊断 定性诊断 确定是否为库欣综合征 临床表现 症状 体征实验室检查午夜唾液皮质醇测定 salivary SC 唾液皮质醇主要以游离形式存在与血中游离皮质醇有较好的相关性不受唾液流速的影响避免了取血时可能产生的应激状态 可作为门诊筛查的一种无创性检查手段美国指南推荐其为一线筛查试验国内尚未推广 32 库欣综合征的诊断 定性诊断 确定是否为库欣综合征 小剂量地塞米松抑制试验库欣综合征由于其皮质醇分泌呈自主性 往往不能被小剂量地塞米松抑制午夜1mg地塞米松抑制试验可作为门诊患者的有效筛查试验需要两天时间 8AM取血 正常反应 服药后血皮质醇被抑制到138nmol L 5ug dl 切点为138nmol L 5ug dl 特异性 95 敏感性差 切点为50nmol L 1 8ug dl 敏感性高达96 目前多采用此切点 也适用于体重 40kg的儿童 33 库欣综合征的诊断 定性诊断 确定是否为库欣综合征 小剂量地塞米松抑制试验地塞米松0 5mgq6hx2天 体重 40kg的儿童 按30ug kg d 分次给药 留24小时尿游离皮质醇 服药前及服药第二天 同时测服药前 后血清皮质醇水平正常人 服药第二天24hUFC90 34 库欣综合征的诊断 定位诊断 明确库欣综合征的病因大剂量地塞米松抑制试验地塞米松2mgq6hx2留24小时尿测定游离皮质醇 服药前及服药第二天 同时测服药前 后血清皮质醇水平库欣病 服药第二天24hUFC被抑制到对照日50 以下诊断符合率80 肾上腺腺瘤或腺癌 不能被抑制到50 以下异位ACTH综合征 大多不被抑制 35 库欣综合征的诊断 定位诊断 明确库欣综合征的病因血ACTH水平测定肾上腺皮质肿瘤 血ACTH水平低于正常低限库欣病 异位ACTH综合征 血ACTH水平不同程度升高异位ACTH综合征显性肿瘤 ACTH明显高于库欣病隐性肿瘤 ACTH与库欣病重叠血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义对鉴别垂体性或异位ACTH分泌仅作参考 36 库欣综合征的诊断 定位诊断 明确库欣综合征的病因甲吡酮试验 鉴别垂体性或肾上腺性750mgq4hx1天 24小时后库欣病人 血N POMC显著升高异位ACTH综合征 变化不明显CRH兴奋试验 鉴别库欣病或异位ACTH综合征静注羊CRH1 41100 g或1 g kg体重库欣病 血ACTH F水平显著上升异位ACTH综合征 无反应岩下窦静脉插管分段取血测定ACTH浓度 鉴别库欣病或异位ACTH综合征 对垂体ACTH瘤及异位ACTH综合征进行定位 37 库欣综合征的诊断 定位诊断 明确库欣综合征的病因影像学检查肾上腺 B超 CT MRI131I 胆固醇扫描垂体 80 90 为微腺瘤CT MRI MRI优于CT 胸片其他部位x线检查 38 拟诊库欣 24h尿F 血F昼夜节律 小剂量DX抑制试验 正常 异常 确诊库欣 假库欣 忧郁 酗酒 排除库欣 进一步检查 库欣综合征的诊断步骤 39 确诊库欣 垂体性肾上腺性异位性 8mgDX抑制试验垂体CT MRI肾上腺CTACTH胸部CT MRI 增生 腺瘤 增生 腺瘤 正常 正常 库欣综合征的诊断步骤 X X 正常 正常 异常 40 原发性醛固酮增多症 由于肾上腺皮质肿瘤或增生引起的醛固酮分泌过多产生的临床以低血钾 高血压为主要症状的疾病 41 目前报告原醛症在高血压人群中的患病率大于10 研究显示 仅有9 37 的病人有低血钾 因此 低血钾可能只存在于较严重的病例中只有50 的腺瘤和17 的增生病人血钾小于3 5mmol L低血钾作为诊断原醛症的敏感性 特异性和诊断阳性率均很低 欧洲原发性醛固酮增多症诊断治疗指南 2008年 42 血压升高的机理 醛固酮增多 使肾远曲小管Na K ATP酶激活 水钠重吸收 钾丢失 导致钠水潴留 血容量增加细胞外钠向细胞内转移 血管壁钠浓度增高 对加压物质反应增强醛固酮加强血管对去甲肾上腺素的反应由于钠回收增多 促使动脉平滑肌内水潴留 导致血管壁肿胀 管腔狭窄 外周阻力增加 使血压升高 43 临床表现 高血压低钾血症 9 37 尿钾排泄增多 血钾 3 5mmol L 尿钾 30mmol d血钾 3 0mmol L 尿钾 25mmol d心脏损害 心肌肥厚 心力衰竭与心律失常慢性肾病其他 糖耐量减低尿钙排泄增多瘦素低而肾上腺髓质素升高 44 诊断 原醛症的诊断步骤分为3步 确定原醛症的筛选对象 确定原醛症 确定原醛症的亚型 45 原发性醛固酮增多症筛查人群 原发性醛固酮增多症共识 2016 持续性血压 160 100mmHg 难治性高血压 联合使用3种降压药物 其中包括利尿剂 血压 140 90mmHg 联合使用4种及以上降压药物 血压 140 90mmHg 高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症高血压合并肾上腺意外瘤早发性高血压家族史或早发 40岁 脑血管意外家族史的高血压患者原醛症患者中存在高血压的一级亲属高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停 46 原发性醛固酮增多症筛查指标 原发性醛固酮增多症共识 2016 血浆醛固酮与肾素活性比值 ARR 醛固酮的单位为ng dl 最常用切点是30当醛固酮的单位为pmol L 最常用切点是750 47 原发性醛固酮增多症筛查前准备 原发性醛固酮增多症共识 2016 尽量将血钾纠正至正常范围维持正常钠盐摄入停用对ARR影响较大的药物至少4周醛固酮受体拮抗剂 安体舒通 依普利酮 保钾利尿剂 阿米洛利 氨苯蝶啶 排钾利尿剂 氢氯噻嗪 呋塞米 甘草提炼物 48 原发性醛固酮增多症筛查前准备 原发性醛固酮增多症共识 2016 停用导致ARR假阴性 假阳性药物 至少2周 ACEI ARB CCB类药物 可升高肾素活性 降低醛固酮 导致假阴性 受体阻滞剂 中枢 2受体阻滞剂 可乐定或甲基多巴 非甾体类抗炎药 可降低肾素活性 导致ARR假阳性如血压控制不佳 建议使用 受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度 DRC 一般无需停服避孕药物 除非有更好更安全的避孕措施上午采血 病人直立位至少2h 采血前取坐位15min采血时忌用真空负压吸引器或握拳加压 止血带解压后5秒钟再采血血标本置于室温下 采血后30min内分离血浆 离心后的血浆应迅速冰冻备用 49 原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症共识 2016 50 原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症共识 2016 ARR作为原醛症筛查试验有一定假阳性 必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断目前主要有4种确诊试验口服高钠饮食 尿醛固酮 12 g 24h 氟氢可的松试验 血醛固酮 10ng dl 生理盐水输注试验 PRA 1ng ml h 而血醛固酮 6ng dl 卡托普利试验 血醛固酮下降 30 51 52 原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症共识 2016 53 诊断 原醛症分型诊断的方法 临床诊断的难点肾上腺CT 在所有确诊的患者中均需行肾上腺CT 而不推荐MRI检查双侧肾上腺静脉采血 AVS AVS的应用极大地提高了原醛症的诊断效率 决定了原醛症的治疗方法和预后 目前AVS的敏感性和特异性均优于肾上腺CT AVS是原醛症分型诊断的 金标准 其他辅助检查 DXM抑制试验体位试验核素扫描18羟 皮质酮18 羟和18 氧皮质醇CYP11B1 CYP11B2嵌合基因检测 54 原醛症的主要亚型病因鉴别 55 鉴别诊断 低肾素活性疾病 低肾素性原发性高血压11 羟类固醇脱氢酶 11 HSD 缺陷症 AME Liddle综合征11 羟化酶 17 羟化酶缺陷症Cushing综合征分泌其他盐皮质激素的肾上腺癌原发性皮质醇抵抗症 56 鉴别诊断 Liddle综合征常染色体显性遗传 基因缺陷为远端肾小管上皮钠通道基因突变 钠重吸收增加高血压 低血钾低PRA ALD血症螺内酯无效氨苯喋啶有效 57 鉴别诊断 高肾素活性疾病 继发性醛固酮增多症 恶性高血压主动脉缩窄慢性肾病 肾动脉狭窄 肾小管性酸中毒 Fanconi综合征 肾病综合征 慢性肾炎 一侧肾萎缩和慢性肾盂肾炎 肾素分泌瘤结节性多动脉炎其他继发性醛固酮增多症 充血性心力衰竭 肝硬化失代偿期及周围性水肿等 58 Bartter综合征低血钾 高醛固酮 高肾素 血压正常常见于儿童期 散发或家族性多为常染色体隐性遗传 病因 Henle袢的上升支粗段及远端肾小管NaCl的转运紊乱 钾 钠 氯的高排 刺激肾素释放并伴球旁细胞的增生 醛固酮水平增高 纠正醛固酮过多症并不能改善钾的丢失与其他伴醛固酮增多症的疾病所不同在于没有高血压 原发性醛固酮增多症有高血压 和水肿 继发性醛固酮增多症有水肿 鉴别诊断 59 鉴别诊断 药物所致高血压和低钾血症长期使用盐皮质激素 生长激素 糖皮质激素 口服避孕药 雌激素 雄激素 交感胺激动剂 交感胺促分泌剂 胺酚他明 可卡因 含甘草次酸等药物 60 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 PPGL 由肾上腺髓质 交感神经节或其他嗜铬组织肿瘤持续或间断释放儿茶酚胺 引起持续或阵发性高血压和多个脏器损害以及代谢紊乱肿瘤位于肾上腺称为PCC 80 85 位于肾上腺外称为PGL 15 20 两者合称为PPGL是高血压的一种少见原因 最多占高血压的0 1 0 2 其发病率约2 1000000 是一种绝大多数都能治愈的的高血压 62 临床线索 病史阵发性症状 典型的三联征为头痛 出汗 心悸 极不稳定性或难治性高血压史嗜铬细胞瘤家族史 VonHippal Lindau综合征 VHLS 或多发性内分泌腺瘤病 MEN 肾上腺意外瘤体格检查不稳定性或难治性高血压体位性低血压VHLS或MEN的相关发现 视网膜血管瘤 甲状腺肿大 粘膜神经原瘤 63 10 的原则 10 为双侧或多发10 为肾上腺外10 为恶性10 为家族性10 为儿童10 无血压升高 64 血压升高的特点 常在饥饿 创伤 麻醉或在用力与深压上腹部两侧及排尿引起血压骤升达200 300mmHg 130 180mmHg 持续数秒 数分钟 数小时 几天 阵发性 持续性 高血压与低血压交替发作型 65 PPGL临床表现 66 六 H 高血压Hypertension 头痛Headache throbbing 90 多汗Hyperhidrosisorexcessivesweating 69 心悸Heartconsciousnessorpalpitations 73 高代谢Hypermetabolism 高血糖Hyperglycemia 诊断敏感性90 特异性67 94 体位性低血压 特异性95 67 家族性嗜铬细胞瘤家族性嗜铬细胞瘤占总数的5 10 所以家族史很重要 VonHippal Lindau综合征 VHLS MEN 多发性内分泌腺瘤病 VonRecklinghausen s病 遗传性神经纤维瘤病 68 VonHippel Lindau综合征 VHLS 常染色体显性遗传疾病 嗜铬细胞瘤 占基因携带者的14 视网膜血管瘤小脑血管母细胞瘤肾囊肿及肾癌胰腺囊肿以及附睾囊腺瘤因此 所有的嗜铬细胞瘤病员应该进行眼底检查 69 MEN 多发性内分泌腺瘤病 常染色体显性遗传疾病 MEN 2A包括 嗜铬细胞瘤 占基因携带者的40 甲状腺髓样癌 原发性甲状旁腺功能亢进 腺瘤或增生 MEN 2B包括 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 粘膜的多发性神经瘤和马凡样体型 无晶体或主动脉异常 所以 所有的嗜铬细胞瘤病员应该进行血清降钙素测定 70 VonRecklinghausen s病 遗传性神经纤维瘤病 常染色体显性遗传病 患者出现神经纤维瘤和牛奶咖啡样斑点约1 的神经纤维瘤病有嗜铬细胞瘤 71 定性诊断 激素及代谢产物测定是PPGL定性诊断的主要方法血和尿儿茶酚胺 NE E DA 中间代谢产物 甲氧基肾上腺素 MN 甲氧基去甲肾上腺素 NMN 首选终末代谢产物 香草扁桃酸 VMA 药理激发或抑制试验的敏感性和特异性差 并有潜在风险 故不推荐使用 中华医学会内分泌学会肾上腺学组 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2016 32 3 181 188 72 定性诊断 73 标本采集前的注意点 至少停用拉贝洛尔一周停用三环类抗抑郁药物两周以上停用L 多巴或甲基多巴停用血管扩张剂停用苯二氮卓类镇静剂停用对乙酰氨基酚48小时以上标本采集前4小时内避免咖啡因 酒精和烟草 74 定位诊断 增强CT 首选MRI 适合对CT造影剂过敏以及如儿童 孕妇 已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群间碘苄胍 MIBG 显像 123I MIBG优于131I MIBG生长抑素受体显像 推荐筛查恶性PGL的转移病灶PET CT 建议用于肾上腺外的交感性副神经节瘤 PGL 多发性 恶性和或琥珀酸脱氢酶B亚单位 SDHB 相关的PGL的首选定位诊断 其对转移性PPGLs的诊断敏感性为88 75 肾上腺髓质增生 少见国内1961年才首次报道临床表现酷似嗜铬细胞瘤高血压发生机制仍为高儿茶酚胺血症 区别在于影像学检查在肾上腺内外均未发现肿瘤 唯肾上腺呈双侧增生 76 先天性肾上腺皮质增生症 CAH CAH是一组因