药品质量管理技术.doc

管理学原理课程学习指导书远程与继续教育课程学习系列指导书药品质量管理技术课程学习指导书第二版配套教材：药品质量管理技术化学工业出版社2005第一版马家骅 主编 金 虹 主审 西南科技大学网络教育学院二一一年二月西南科技大学网络教育学院版权所有 2药品质量管理技术课程学习指导书 课程的性质和学习目标药品质量管理技术是药品食品监督管理专业的重要技术基础课，是药品食品监督管理专业学生走向工作岗位必备的技术之一。本课程注重药品质量管理规范和实践的结合，强调药品在研究、生产、经营、使用各环节的质量保证措施及方法，通过本课程的学习，为今后在药品的研制、生产、经营、使用各环节管理等实际工作奠定基础。本课程的任务是讨论药物的非临床研究、临床研究、药品生产、经营、医疗机构自配制剂以及中药材的种植、生产等方面的质量管理技术和认证技术，是药品管理法和影响药品质量的各环节应遵守的管理规范在实践中的具体应用。 课程的主要内容和基本要求主要内容：药品质量与药品质量管理；质量保证体系与药品认证管理；GMP管理技术；GSP管理技术；GAP管理技术；其他管理技术。基本要求：1、掌握GMP管理的方法和基本法要求，熟悉GMP的实施和认证方法。2、掌握药品批发企业GSP认证的标准、实施方法，以及进行GSP管理的技术要求。3、了解GAP的管理内容、方法。4、了解GLP、GCP、GPP管理的主要内容。 课程学习的方法及特点（1）阅读学习指导书学习指导书将学习内容划分为结构相似的5个学习单元。在每个单元中，有基本相同的学习方法和教学进程。（2）阅读教材各章教材最好能先阅读两遍，即粗读和细读。每一章开始学习时，先阅读学习指导书的内容提要，对该章将要讨论的问题有初步印象，而后结合学习指导阅读教材。第一遍通读教科书，努力对所研究的每一个问题均能分别建立起整体概念，即对于问题的性质和提法，分析问题的理论根据和关键所在，力求能有清晰的概念，对分析问题的细节以及对结论的理解如不能深透，可不勉强，留待第二遍细读时解决。第二遍细读时努力做到深透理解各章节内容的基本原理、重要规则和分析问题的方法，各章节之间的联系等。在第一遍通读时未搞懂的问题这次要搞懂，必要时复习一下与先修课程有关部分的内容。第二遍细读后，根据学习指导书中所列该章内容提要和学习方法指导，检查一遍是否对该章主要内容已能清楚掌握，如个别地方尚有疑问，需针对这部分再学习。不能搞懂的内容，应及时在电话讨论或书信中请教师答疑。（3）作笔记为了使自己容易记住和掌握所学内容，以及培养独立工作能力和便于复习，在阅读教材的同时，最好能作简要的笔记。笔记的详简程度根据自己的忙闲而定，一般不必太详细，以免花去过多时间而影响深入学习。笔记的内容和写法也因人而异，一般地说，对每节讨论的问题的重要概念，分析问题的主要方法步骤，简明的论证，以及必要的图，重要的公式结论和阅读后的心得体会等要能清晰、有条理且较整洁的记下来。作笔记时可随手记下阅读中所发生的问题，以便用书面或口头向教师提出，请求答疑。（4）观看教学录相观看药品质量管理技术教学实录课程录相，对学生建立基本概念、解决学习中的难点是非常有帮助的。 课程学习材料（1）课程基本教材药品质量管理技术，贠亚明 主编， 全国医药职业技术教育研究会组织编写，化学工业出版社，2005年8月第1版。（2）课程主要辅导材料实用GMP认证技术 李钧 编著， 化学工业出版社， 2005实用药品 GSP 实施技术陈玉文 编著 化学工业出版社， 2005药品质量管理技术教学光盘，主讲：金虹、黄毅药品质量管理技术课程学习指导书马家骅 主编，金虹 主审。访问西南科技大学继续教育网，登陆学习平台，进行网上教学资源的学习。（3）参考资料中药材GAP技术王书林 主编，化学工业出版社 2004全国执业药师继续教育教材中国执业药师协会组织编写，中国中医药出版社新编药物学（15版）陈新谦，金有豫 主编，人民卫生出版社 2003 实用GMP认证技术李钧编著，化学工业出版社 2003 药品生产企业GMP务实梁毅编著，军事医学科学出版社 2003药品GMP简明教程李志宁，李钧编著，中国医药科技出版社 2003实用药品 GSP 实施技术陈玉文编著，化工出版社 2004中药材GAP技术王书林主编，化工出版社 2004临床试验金丕焕，邓伟编著，复旦大学出版社 2004（4）其他辅助学习材料中国药师国家药品监督管理局培训中心 主办临床和实验医学杂志由北京市卫生局主管，首都医科大学附属北京友谊医院主办的全国性医学期刊药学实践杂志第二军医大学 主办，第二军医大学药学院 承办中国药品标准经国家科学技术部批准、由国家药品监督管理局主管、国家药典委员会主办的我国第一部在药品标准领域进行报道和交流的学术性期刊 课程结构导航与学习建议篇章教学内容理论学时比例第一篇概论课程性质、内容及学习方法1%药品质量与药品质量管理4%质量保证体系与药品认证管理5%第二篇GMP管理技术组织机构与人员3%厂房与设施管理3%物料及卫生管理4%质量管理6%生产管理10%药品GMP认证4%第三篇GSP管理技术组织与人员管理5%质量管理文件5%进货与质量验收5%储存与养护管理4%销售管理3%GSP认证管理3%第四篇GAP管理技术中药材生产管理6%中药材生产质量管理5%人员和设备管理 5%GAP认证管理4%第五篇其他管理技术GLP管理技术5%GCP管理技术8%医疗机构制剂配制质量管理2%合计100% 课程内容学习第一篇 概论导学提示药品质量是药品的物理化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度，药品质量标准为国家标准；药品质量管理是贯穿于药品研制、生产、检验、销售、使用的始终的全面质量管理。包括GLP、GCP、GMP、GSP、GAP、GPP等；药品质量保证就是把药品质量管理的各个阶段、各个环节的职能组织起来,形成有明确任务、职责、权限的互相协调、促进的整体。药品质量保证是一个体系，包括GMP、GSP、GCP、GLP等一系列质量管理规范。药品认证是指食品药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。本篇概要本篇主要讲述了药品是特殊的商品，药品的质量是多种指标符合规定的程度，SFDA颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准，药品质量管理包括制定药品质量管理政策、组建药品质量管理部门、培训人员、对各项管理职能与活动进行组织协调并加以实施等，以及GLP 、GMP 、GCP、 GAP、 GPP的概念，这些知识的掌握对于后续各规范的深入学习以及同学们今后开展与药品相关的经营生产活动大有裨益。本篇知识结构图：学习建议与实践活动在本篇的学习中，大家要通过观看视频的要点讲解、阅读文字教材、完成习题测试、结合实际参观或体验等途径来熟悉以下知识点。1、药品的概念2、药品质量的概念3、药品的质量标准4、QM和QC的概念5、药品质量管理的内容和现状6、质量保证的概念7、质量体系认证与产品质量认证的区别8、GMP、GSP、GAP、GLP、GCP认证管理的概况关键知识1、药品质量是药品的物理化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度。2、药品质量管理是贯穿于药品研制、生产、检验、销售、使用的始终的全面质量管理。包括GLP、GCP、GMP、GSP、GAP、GPP等重点讲解1、药品质量内涵l 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。l 药品质量是药品的物理化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度，药品质量标准为国家标准。药品是一种特殊商品。一方面它具有一般商品所具有各种属性和要素，受经济规律的制约；另一方面，它又具有一般商品所不具备的性质，即它是用来预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的物质，是人类同疾病作斗争的特殊武器。药品质量特征表现在五个方面：有效性；安全性；稳定性；均一性；经济性。l 国家药品标准：SFDA颁布的中华人民共和国药典和SFDA颁布的其他药品标准。2、药品质量管理概念药品质量管理是贯穿于药品研制、生产、检验、销售、使用的始终的全面质量管理。l 质量管理（quality management，QM）指对达到质量所必需的全部职能与活动的管理。药品质量管理包括制定药品质量管理政策、组建药品质量管理部门、培训人员、对各项管理职能与活动进行组织协调并加以实施等。l 质量控制（quality control，QC）指为保持某一产品质量所采取的作业控制技术和有关活动。药品质量控制是指在药品管理实施过程中所进行的具体操作活动，如药品检验、工序控制、质量分析、文件管理、生产记录等涉及药品质量的有关活动。l 产品质量评定工序质量、工作质量、产品质量。3、质量保证体系药品质量保证就是把药品质量管理的各个阶段、各个环节的职能组织起来,形成有明确任务、职责、权限的互相协调、促进的整体。药品质量保证是一个体系，包括GMP、GSP、GCP、GLP等一系列质量管理规范。4、药品认证管理药品认证是指食品药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。难点解析1.1 药品质量内涵(第1节)l 提示 药品质量是药品的物理化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度，药品质量标准为国家标准。l 阅读 12页(约1学时) l 难点解析1. 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。2. 药品的特殊性：药品是一种特殊商品。一方面它具有一般商品所具有各种属性和要素，受经济规律的制约；另一方面，它又具有一般商品所不具备的性质，即它是用来预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的物质，是人类同疾病作斗争的特殊武器。药品的特殊性具体表现在以下几个方面。（1）药品使用两重性药品使用具有两重性，用之得当，可以祛病健身；用之不当，则会危害健康，有时还会影响到子孙后代的发育成长。（2）药品的医用专属性医学和药学是紧密结合的，患者要通过医生的检查诊断，在医生指导下合理用药，才能达到防治疾病，保护健康的目的。不同药品的作用用途不一样，不能互相代替，这在药理学上叫做药物的选择性。药品必须对症使用，即每种药品都有它的适应症，用法和用量。那种有病治病，无病健身的“万能”药品是没有的，也是不可能有的。（3）药品效益无价性药品不像其他商品，人们没病时，再便宜也不会使用；有病时，急如星火。在紧急关头，对治病救人的药品不惜重金。（4）药品使用时限性病人只有需要才能使用药品，否则无人问津，因而“只能药等医，不能医等药”，在生产上必须要有超前性，在供应上必须具有可靠性；从药品本身来讲，放置过久，难免发生质量变化，对效期药品，超过有效期予以销毁，禁止使用。药品不能实行三包。一旦服用就无法包退、包换、包修。（5）药品质量严格性药品必须符合国家的质量标准，才能保证病人使用的安全有效。药品只有合格与不合格之分，无“一等品”、“二等品”、“残次品”、或“处理品”之别，国家严禁任何单位和个人生产销售、使用不合格药品。另外，在药品的使用上，消费者无法识别药品的真假和质量的优劣。药品质量好坏决定于药厂的制药工人的操作及管理，用药得当与否决定于医生，只有无限信任制药人员和医生，也就说病人的生命掌握在医生和制药工人的手上。如果我们的工作稍有失误，使不合格的药品流入社会，都会贻害人命。这种无法实现自我保护的特殊性，决定了国家对药品的生产、检验、流通和使用必须实行特殊管理。3. 药品质量是指药品能满足规定要求和需要的特征总和。药品质量特征表现在五个方面：有效性，是指在规定的适应症、用法和用量条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的性能。有效性是药品最基本的特性，若对防治疾病无效，则不成药品；安全性，是指在规定的适应症、用法和用量的情况下，对服药者生命安全的影响程度。大多数药品均有不同程度的不良反应。药品只有有效性大于不良反应的情况下才能使用；稳定性，是指在规定的条件下，保持其有效性和安全性的能力，即药品在有效期内按规定的要求储存、运输和使用不变质、不失效等；均一性，指药品的每一单位产品，如每一片、每一支注射剂都要安全有效，每个单位产品所含有效成分保持均匀一致；经济性，是指药品在生产、流通过程中形成的价格水平。药品价格便宜，广大群众才能承受。4. 我国的药品标准药品管理法规定：药品必须符合国家药品标准国家药品标准：SFDA颁布的中华人民共和国药典和SFDA颁布的其他药品标准。具体包括：药品标准(国家食品药品监督管理局)局标准临床研究用标准(临床研究)暂行标准(试生产)试行标准(正式生产初期)新药研发上市药品 药典1.2 药品质量管理(第2节)l 提要 药品质量管理是贯穿于药品研制、生产、检验、销售、使用的始终的全面质量管理。包括GLP、GCP、GMP、GSP、GAP、GPP等l 阅读 2-3页(约1学时)l 难点解析1. 药品质量管理概念（1）质量管理（quality management，QM）指对达到质量所必需的全部职能与活动的管理。药品质量管理包括制定药品质量管理政策、组建药品质量管理部门、培训人员、对各项管理职能与活动进行组织协调并加以实施等。（2）质量控制（quality control，QC）指为保持某一产品质量所采取的作业控制技术和有关活动。药品质量控制是指在药品管理实施过程中所进行的具体操作活动，如药品检验、工序控制、质量分析、文件管理、生产记录等涉及药品质量的有关活动。（3）产品质量评定工序质量、工作质量、产品质量2. 我国的药品质量管理管理机构：1998，组建国家药品监督管理局2003，组建国家食品药品监督管理局法律体系：药品管理法GLP、GMP、GCP、GAP、GPP颁布及认证1.3 质量保证体系(第2章第1节)l 提示 药品质量保证就是把药品质量管理的各个阶段、各个环节的职能组织起来,形成有明确任务、职责、权限的互相协调、促进的整体。药品质量保证是一个体系，包括GMP、GSP、GCP、GLP等一系列质量管理规范。l 阅读 5-6页(约1学时)l 难点解析1. QA是指为使人们确信某一产品质量所采取的全部有计划、有系统的活动。药品质量保证就是把药品质量管理的各个阶段、各个环节的职能组织起来，形成有明确任务、职责、权限的互相协调、促进的整体。药品质量保证是一个体系，包括GMP、GSP、GCP、GLP等一系列质量管理规范。2. 质量体系认证指由公正的第三方体系认证机构，依据正式发布的质量体系标准，对企业的质量体系实施评定，并颁发体系认证证书和发布注册名录，向公众证明企业的质量体系符合某一质量体系标准，有能力按规定的质量要求提供产品，可以相信企业在产品质量方面能够说到做到。质量体系认证的目的和意义：让公众相信企业具有一定的质量保证能力。取信的关键是体系认证机构本身具有的权威性和信誉。3. 产品质量认证是对产品做型式试验，又对与产品有关的供方的质量体系进行评定，评定内容包括供方的质量体系对其生产、设备、材料采购、检验方法等能否进行恰当的控制，能否使产品始终符合技术规范。产品质量认证通过后不仅颁发认证证书，而且还允许在产品上使用认证标志。 4. 质量体系认证与产品质量认证最主要的区别：认证的对象不同。产品质量认证的对象是特定产品，而质量体系认证的对象是供方组织的质量体系。由于认证对象的不同，引起了获准认证条件、证明方式、证明的使用等一系列不同。但它们也有共同点，就是都要求对供方组织的质量体系进行体系审核。质量体系认证有覆盖面广的优点，但对外影响不如产品质量认证。产品质量认证可以将标志直接制作在产品的包装上，具有影响面大的优点。但它的局限性也很大，只能在某一特定的产品上使用。1.4 药品认证管理(第2章第2节)l 提要 药品认证是指食品药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。l 阅读 6-12页(约2学时)l 难点解析1. GMP（药品生产质量管理规范）药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度。旨在确认药品生产是否符合GMP标准，保证药品质量的稳定性、安全性和可靠性。注射剂、放射性药品、部分生物制品的生产企业的认证国家局。其他剂型生产企业省级局。国家对药品生产企业依法强制执行GMP认证。2. GSP （药品经营质量管理规范）药品经营企业必须按照国务院食品药品监督管理部门依法制定的药品经营质量管理规范经营药品。GSP认证已经成为药品经营企业市场准入的基本条件。2003.3起，GSP认证的组织工作全部由省局承担。2004年底已经全面完成GSP改造和GSP认证工作。3. GAP（中药材生产质量管理规范）对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量均一和稳定性。是确保中药材生产质量的管理准则，是促进中药产业化的重要措施，是中药标准化、现代化、国际化所必需的最基本条件。GAP为非强制实施（自愿）。4. GLP药物非临床研究质量管理规范，从源头上提高新药研究质量、确保人们用药安全。强制实施。GCP药物临床试验质量管理规范，目的在于保证临床试验过程的规范，保证临床试验的结果科学、准确、可靠，保证受试者的权益和安全。SFDA负责GCP资格认定，卫生部负责临床试验机构资格认定。GPP医疗机构制剂配置质量管理规范。补充材料与学习参考中华人民共和国药典(简称中国药典)2005年版，按照第八届药典委员会确定的设计方案和要求编制中国药品标准经国家科学技术部批准、由国家药品监督管理局主管、国家药典委员会主办的我国第一部在药品标准领域进行报道和交流的学术性期刊北京大学学报主管单位：中华人民共和国教育部，主办单位：北京大学本篇小结现在你已经完成了第1篇的学习，请试着作一个单元小结。下面的要点可能会对你有所帮助1、药品是特殊的商品2、药品的质量是多种指标符合规定的程度；SFDA颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准3、药品质量管理包括制定药品质量管理政策、组建药品质量管理部门、培训人员、对各项管理职能与活动进行组织协调并加以实施等。4、我国药品质量管理体系为药品管理法、GLP 、GMP 、GCP、 GAP、 GPP等。5、质量保证的概念6、质量体系认证：GMP认证、GSP认证、GAP认证等阶段测试选择题1.第一部GMP是在( ) 国家版布。A.美国B.英国C.日本 D.韩国2.已撤销批准文号的药品（ ）A.按假药处理 B.按劣药处理C.不得继续生产和销售 D.可以继续申报新药3.（ ）负责处方药与非处方药分类管理办法的制定。 A.国家食品药品监督管理局 B.省级食品药品监督管理局 C.市级以上食品药品监督管理局 D.县食品药品监督管理局4.下列药品质量管理规范简称错误的是（ ）。A.药品生产质量管理规范简称GMP B.药品经营质量管理规范简称GSPC.中药材生产质量管理规范简称GCP D.药物非临床研究质量管理规范简称GPP阶段测试简要解答1.正确答案：A 原因：本题属于识记性内容，比较简单，第一部GMP是美国FDA于1963年首先颁布了的，这是世界上最早的一部GMP。2.正确答案：C原因：我国对有质量问题的药品会撤销批准文号，因此对已被撤销批准文号的药品，药厂及各个销售商不得继续生产和销售,故选C。3.正确答案：A原因：本题属于识记性内容，大家要知道国家食品药品监督管理局负责处方药与非处方药分类管理办法的制定。4.正确答案：D 原因：我国已基本建立药品质量管理的法律体系，包括药品管理法、GMP（药品生产质量管理规范）、GSP （药品经营质量管理规范）、GAP（中药材生产质量管理规范）、GCP（药物临床试验质量管理规范）、GLP（药物非临床研究质量管理规范）、GPP（医疗机构制剂配置质量管理规范）等，因此，本题选D。第二篇 GMP管理技术导学提示国家药品监督管理局1999年6月18日发布并自1999年8月1日起施行的药品生产质量管理规范（1998年修订）是我国药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程、原料的生产中影响成品质量的关键工序，共14章88条。同时发布了附录，对无菌药品、非无菌药品、原料药、放射性药品、中药制剂等生产和质量特殊要求作了补充规定。本篇概要本篇主要介绍药品生产质量管理规范的内容，包括教材第三章、第四章、第六章、第七章、第八章、第九章、第十章、第十一章、第十二章的内容。2.1组织机构与人员 叙述组织机构的建立及职责、人员培训(第三章) 2.2厂房与设施管理 叙述厂址选择、厂房管理、厂房布局、设施和洁净室管理(第四章) 2.3设备管理 叙述设备的清洁、维护、使用和管理(第五章)2.4物料管理 叙述物料管理制度，原材料、包装材料的管理(第六章) 2.5卫生管理 叙述卫生管理制度和规程，环境、厂房、人员和生产工艺的卫生管理(第七章) 2.6验证 叙述验证的概念、分类、实施(第八章) 2.7生产管理 叙述生产操作规程和生产管理记录(第九章)2.7质量管理 叙述质量管理部门及职责，质量控制，用户投诉(第十章) 2.8产品销售与售后服务 叙述产品销售与售后服务(第十一章) 2.9药品GMP认证 叙述GMP认证方法(第十二章) 学习建议与实践活动大家可以结合以下两点建议来学习GMP的有关内容。1、要注重理论联系实际，在学习过程中可采用参观实践、课堂训练、专家讲座等各种形式加强实践训练；2、要多阅读学习指导书与相关参考资料、多观看教学录像、多上网收集与所学相关的资料与案例，加深印象。通过本单元内容的学习，你将能够l 掌握药品生产企业组织机构的设置原则、人员培训的内容和方法。l 掌握厂址的选择、厂房的布局、厂房及设施和洁净室的管理。l 掌握设备使用与管理及工艺用水的管理。l 掌握物料和卫生的管理制度、管理方法l 掌握验证的概念和要求l 掌握生产操作规程和生产过程的管理方法l 掌握质量控制和自检方法l 掌握药品制药企业GMP认证的程序l 了解产品销售和售后服务的管理关键知识1. 药品生产企业组织机构的设置原则、人员培训的内容和方法。2. 厂址的选择原则、厂房的布局、厂房及设施和洁净室的管理方法。3. 设备使用与管理及工艺用水的管理。4. 物料和卫生的管理制度、管理方法5. 验证的概念和要求6. 生产操作规程和生产过程的管理方法7. 质量控制和自检方法8. 药品制药企业GMP认证的程序重点讲解本单元学习的重点内容是第六章、第七章、第八章、第九章、第十章。具体内容为：物料和卫生的管理制度、管理方法；验证的概念、分类和实施程序生产操作规程的概念和作用；生产管理的记录；质量控制和自检方法难点解析2.1 组织机构与人员（第三章）l 提示 机构是药品生产和质量管理的组织保证，人员是药品和质量管理的执行主体。GMP不具体规定每个企业的管理模式，但要求企业建立一个独立而权威的质量管理部门。人员培训包括岗前培训、岗位培训、继续教育等。l 阅读 13-18页(约2学时)l 难点解析1. GMP的控制要求影响药品质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。为确保药品质量的万无一失，GMP对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求(下图) 合适经过验证合适训练有素可靠完善GMP售后服务检验、监控生产方法原料、包装材料厂房、设施、设备生产人员、管理人员基本控制要求影响质量的因素2. GMP的适用范围1)药品制剂生产的全过程各种药品制剂生产，从原辅材料人库到成品销售的全过程，都应遵照规范的要求实施。2)原料药生产中影响成品质量的关键工序影响原料药成品质量的关键工序，一般是指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。因此，这些工序是各原料药生产实施规范的重点。当影响质量的因素涉及其他相关工序以及有关原料药生产质量管理，如物料(原辅料、中间体和成品)管理、生产记录管理等涉及生产全过程时，也应按规范有关要求实施。3. 规范的实施对象正因为规范是药品生产和质量管理的基本准则，影响药品生产和质量的因素又来自各个方面，因此，除药品生产企业是规范的当然实施对象外，凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节，如厂房设计、施工安装、设备制造、物料供应、储存、销售、监督管理等，也应以规范为基本准则进行生产和工作，这些单位和部门同样也是规范的实施对象。要求他们实施的是其与规范相关的内容。4. GMP中机构与人员共有5条，提出了对药品生产企业的组织机构、生产和质量管理负责人素质、从事药品生产和质量检验人员都提出了要求。药品生产企业应建立生产和质量管理部门。质量管理部门必须是独立地受企业负责人(即总经理或厂长)直接领导的机构。质量管理部门应设专职质量管理员，生产车间、仓储供应等部门可设专职或兼职质量管理员。企业应设立与药品生产规模、品种、检验要求相适应的，有足够的场所、仪器、设备的药品质量检验机构。2.2厂房与设施管理（第四章）l 提示 药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。l 阅读 19-28页(约2学时)l 难点解析1. 空气净化环境分类及要求一般将工作间分为一段工作区、控制区、洁净区。 最终灭菌药品100级或10,000 级背景下的局部100级大容量注射剂(50毫升)的灌封10,000级注射剂的稀配、过滤， 小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非最终灭菌药品100级或10,000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10,000级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。100,000级最后一次精洗的最低要求。2. 洁净室形式分类洁净室按气流分为层流（气流流线平行，流向单一）洁净室、乱流（或紊流）洁净室。层流按其气流方向又可分为垂直层流与水平层流两种。垂直层流多用于灌封区的局部保护和层流工作台，水平层流多用于洁净室的全面洁净控制。乱流按气流组织形式可分为顶送风与侧送风两种方式。3. 进入洁净室的要求A、进入洁净区前应换鞋两次，如有条件可将鞋在净鞋器上净化。B、进入洁净区必须经一更淋浴二更，换上专用洁净服、套鞋、帽。对手臂消毒，然后经空气吹淋，方可进入洁净区内工作。C、洁净区专用的洁净服，鞋、帽等，不得穿到非洁净区使用。D、为防止交叉污染，生活区所用物品应与洁净区严格分开存放。E、凡进入洁净区的所有设备、器具、材料等都必须进行清扫、擦拭、除尘等处理。F、一般谢绝进入洁净区参观，有条件的应尽量安排在走廊内参观。4. 工艺用水的分类及用途药品工艺用水依用途可分类原料用水、制剂用水。制剂用水又可分为口服药用水和注射用水。按制备方法和水质可分为饮用水、纯化水和注射用水。饮用水应符合国家生活饮用水水质标准（GB5749-5）。在药品生产中，饮用水一般用于原料药生产的配料，容器、设备的初洗等。纯化水包括去离子水、蒸馏水。蒸馏水一般用原料药的精制，制剂的配料，容器的清洗，药品检验试验用水，注射用水的水源等。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。在质量控制中，注射用水除应符合蒸馏水的标准外，还有控制氨、热原、pH值，注射用水用作配制注射剂用的稀释剂。2.3物料管理（第六章）l 提示 药品生产从原辅料材料进厂到成品出厂，是物料流转的过程，它涉及企业生产和质量管理的所有部门。因此，对物料管理关键在于：建立物料管理系统，使物料流向明晰，具有可追溯性；制定物料管理制度，使物料的验收、存放、使用有章可循；加强仓储管理，确保物料质量。l 阅读 36-41页(约3学时)l 难点解析1. 物料：原料、辅料、包装材料等。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。原料：一般指用来加工生产的物质。在药品生产中，是指药品生产过程中除辅料外使用的所有投入物；除产品所含主药外，还应包括生产过程中的挥发性液体、过滤用助剂以及其他不作为最后产品成分的中间控制用原料等。辅料：指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。辅料附加剂赋形剂用以保持药物与剂型的质量稳定作为药物载体，赋予各种制剂以一定的形态与结构包装材料一般可分为三类：（1）内包装材料 指用于与药品直接接触的包装材料，也称为直接包装的材料或初级包装材料，如玻璃瓶、安瓿、铝、箔、油膏软管、瓶塞等。（2）外包装材料 不直接与药品接触的包装材料称为外包装材料，如纸盒、木桶、铝听、铝盖、纸箱等。（3）印刷性包装材料 印有文字、数字、符号等的包装材料为印刷性包装材料。这类包装材料可以是内包装材料如软膏管，也可以是外包装材料、如外盒、外箱等。2. 物料管理制度规范第三十八条规定：“药品生产所需的物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。”制定原辅料及包装材料管理制度，是药品生产中能否用到合格原辅料、包装材料的保证。没有制度，其管理和检查则失去了依据。规范要求，一切关系到原料、辅料及包装材料的方面都应有规定，一切规定都要写成详细的文字材料。具体内容包括：（1）物料分类编号规定；（2）物料贮存条件规定；（3）原辅料验收贮存规定；（4）包装材料验收贮存规定；（5）成品验收贮存规定；（6）原辅料复验期的规定；（7）不合格原辅料处理程序；（8）不合格中间体、中间产品处理程序；（9）原辅料称量规定；（10）原辅料发放和剩余物料退库规定；（11）中间体、中间产品转运程序；（12）成品销售规定；（13）库存物料盘存规定；（14）标签管理办法。3. 物料质量标准规范第三十九规定，药品生产所需的物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关的标准，不得对药品质量产生不良影响，进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。原辅料及包装材料采用的质量标准可以分为法定标准、行业标准、企业标准。法定标准法定标准是国家颁布的对产品质量的最基本要求，是药品生产中必须达到的质量标准。药品生产中执行的法定标准有：（1）中华人民共和国药典； （2）卫生部药品标准； （3）地方药品标准； （4）生物制品规程；（5）进口药品标准；如美国药典（USP）、英国药典（BP）、欧洲药典（PHEU）、日本药局方（JP）（6）其他 在药品生产中，除原料药（药品）标准较为完善外，辅料及包装材料的药用规格标准尚不够健全，在生产使用中，应当本着安全无毒、性质稳定、不与药品发生反应、不影响药品质量的前提下，可采用其他国家标准，如：医用输液橡胶瓶塞GB989088；大输液瓶标准（型瓶）GB263990；西林瓶标准GB263881；瓦楞纸箱GB654386等。在使用无药用标准、药用要求的原料、辅料及包装材料时应当按照药品管理法实施办法的规定，向当地药品监督管理部门备案。行业标准行业标准是药品生产企业系统内制订的，一般情况下高于法定标准，多用于开展同品种评比、考核，或考察各企业间的质量、生产水平等，如大输液优级品标准等。企业标准企业标准是根据法定标准、行业标准和企业的生产技术水平、用户要求等制订的高于法定标准、行业标准的内控标准，目的是保证药品出厂后，确保其在规定的期限内的质量，并对无法定标准的物料进行质量控制。4. 原料的管理（1）采购A、厂家的选择与定点药品质量与生产中所选用的原料质量有着极为密切的关系，因此采购这些物料时，应选择市场信誉好的供货单位，定点采购。为保证生产需要，避免临时匆忙购买，对于同一种物料，一般要选择两个供货单位。在确定供货厂家及选定供货厂家以后，均应对供货单位的生产能力、产品质量及其他相关的因素进行了调查了解。以确保按规定的质量标准购进质量高又安全的制药原料。对物料供应商进行质量标准确认，供应商的企业标准不仅应符合国家、行业、地方标准，还应满足公司所制定的物料质量标准。供应商的资质确认包括：供应商应具备合法经营身份，有由国家及地方政府注册登记、批准颁发的营业执照、生产许可证和所需物料的生产批准文号,可通过调查表的形式对供应商的资质情况进行调查。B、索证及签订合同产品质量法规定，出售的产品必须符合有关产品质量的法律、法规的规定，符合标准或者合同约定的技术要求，并有检验合格证。严禁生产、经销没有产品检验合格证的产品。因而，采购原料时应向销售单位索取产品检验合格证、检验结果。同时，填写经济合同等书面根据，除供货单位、地址、产品、规格等一般内容外，应特别注意质量标准要求和卫生要求。（2）验收、待验A、验收原料进厂后，由仓库专人按规定验收，验收时应注意：一是要审查书面凭证，如合同、订单、发票、产品合格证等；二是进行外观目检：如品名、批号、厂家、商标、包装、破损、污染等情况，并与书面凭证逐项核对；三是要填写到货记录，记录到货原料的一般情况（如收料日期、数量及收料人等）、供货方情况（如厂名、厂址等）、外观情况（如包装容器、封闭、破损等）等。B、编号经过目检，将同意收货的原料在仓库统一编号，其目的是尽量减少或避免混药的危险。编号的原则是，名称越类似的原料、其代号的差异应越大。也可以在编号后面再加控制号、通过名称、编号、控制号三个方面避免混药。C、待验对同意收货的原料编号后，应按进厂顺序填写原料总帐。而后，对进库的原料外包装进行清洁除尘，放置待验区域（挂黄色标志），填写请验单，送交质检部门。（3）检验质检部门接到请验单后，派专人按抽样办法取样。取样后，贴取样证（白色），并填写取样记录。样品经检后，质检部门向仓库送交检验报告单，发给与货物件数相等的合格证（绿色）或不合格证（红色），并按规定进行留样。（4）入库与贮存仓库保管员根据检验结果，取下黄色待验标志，并在原待验包装上逐件贴上绿色的合格证或红色的不合格证。填写库存货位卡和分类帐，记录收发存情况。原料存放区应保持清洁，根据需要设置温度、湿度调节设施，防止药物风化、吸湿、冰冻等。货物堆放要有地架并离开墙壁一定距离，垛与垛之间也须留有足够距离，保证存放有序，便于通风和先进先出。此外，并应注意：A、待验、合格、不合格原料货位要严格分开，按批次存放。B、原料按分类分开贮存，如固体、液体、挥发性原料等，以避免相互污染。C、加工炮制后的净药材应使用洁净容器包装，以免再污染；并不得与未加工的药材同放。D、特殊管理的药品、易燃、易爆物品、菌毒种的管理要严格执行有关规定。E、原料贮存应制定贮存期限，一般不得超过三年。期满后应复验，特殊情况应及时复验。不合格、超过有效期的原料应及时按规定处理，并做好记录。（5）发放A、发放原则 仓库按生产指令或生产部门领料单计量发放。所发原料必须是合格产品，不合格原料不得发放。B、车间按生产需要填领料单送仓库备料。仓库所发原料包装要完好，附有合格证、检验报告单，用于盛放原料的容器应易于清洗或一次性使用，并加盖密封。运输过程中，外面加保护罩，容器须贴有配料的标志。C、原料发放要求先进先出，按规定要求称重计量，并填写称量记录。发料、送料、领料人均应在领发料单上签字，以示负责。D、发料后，库存货位卡和台帐上应填清货料去向、结存情况。E、为避免发料、配料特别是需要打包装多次使用的情况下造成的污染，应要求药品生产企业设备料室，配料时应在备料室中进行。备料室的洁净级别应与取样室、生产车间要求一致。5. 辅料的管理辅料是构成药物制剂必不可少的部门，它在制剂中虽无药效，但与制剂的成型和稳定、成品的质量和药代动力学等都有着密切的关系。由于其品种繁多，特别是国内辅料研究与生产还未形成专业化，除少数辅料由药厂生产或兼产外，大部分辅料尚分散在化工、轻工、粮油、水产、食品等行业生产，缺乏严格的“药用”概念，标准不一。为保证药物制剂的产品质量，在其生产中应将辅料与主药同样认识和要求，并进行同样的管理。（1）采购采购辅料应选择质量稳定，信誉良好的生产供应单位定点采购。一般情况下同一品种，不应设过多的供应点，并尽可能减少变更。在保持业务关系期间，要经常了解供应单位生产及产品质量情况。（2）入库购进的辅料，应由专人按货物凭证认真核对，检查数量、外观、标签等是否与合同相符。收料后，由仓库统一编号，编号方法可参照原料办理。编号后的辅料放置待检区，并填写请验单送交质检科。质检科发出检验报告后，仓库根据检验结果，逐件贴上合格证或不合格证，保管人员及时填写帐、册、货位等。（3）保管入库的辅料应分类定位存放，并应根据不同物料的贮存条件规定贮存，对易燃、易爆、腐蚀性强的危险品应设置危险品库。货物堆放，应离地并与墙留有一定空隙，货行之间留有一定距离，以便于货物进出。仓贮区内外，保持整洁有序。（4）发放辅料的发放原则上同原料一样，由车间材料员按生产需要填写领料单，仓库发放辅料包装要完好，并附有合格证、检验报告单，领、发料人应核对实物无误后，双方均在领料单上签字。易受污染的辅料应制定贮存期限，并按规定进行复验，不合格的辅料不得发放使用。6. 包装材料的管理为实施规范加强药品包装材料、容器的管理，保证药品质量，原国家医药管理局于1988年颁发了药品包装管理办法，1991年颁发了药品包装用材料、容器生产管理办法，分别从包装的基本要求，操作人员，操作环境，包装材料等方面提出了进一步要求。（1）内包装材料内包装材料在正常的情况下能够起到保护药品的作用，但如材质不好或受到污染，那么这种包装非但不能起到保护药品的作用，反而对药品造成污染，影响到药品的质量。如胰岛素可被玻璃中的二氧化硅与硼的氧化物吸附；肝素钠与生理盐水的混合液存放在玻璃容器中，2小时后活性明显下降。因此，内包装材料的采购、验收、检验、入库、贮存、发放等管理除可按原料管理执行以外，还应注意以下几点：A、凡直接接触药品的内包装材料、容器（包括粘合剂、衬垫、填充物等）必须无毒，与药品不发生化学反应，不发生组分脱落与迁移到药品当中，以保证患者安全用药。B、凡直接接触药品的包装材料、容器（包括盖、塞、内衬物等）除抗生素原料药用的周转包装容器外，均不准重复使用。C、订购内包装材料和容器，必须在订购合同中明确包装材料的要求。D、随着对内包装材料无菌化和洁净化程度要求的提高，应测定内包装材料上附着微生物菌数的工作。E、选用的药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用，避免因包装选用不当，造成药品渗出、泄漏、潮解、风化，甚至与药品发生化学反应的物质。（2）印制性包装材料药品生产中使用的印刷性包装材料各类较多，有：说明书；标签；直接印刷的包装材料（眼药水瓶）；内包装容器说明物、标签；装箱单、合格证；外包装容器说明物、箱贴；其他，如放在药品包装中的广告材料等。由于印刷性包装材料直接给用户和患者提供了使用药品所需要的信息，因错误信息引起的用药事故亦较为常见。据调查，在404例致死医疗事故和82例致残事故中，因误用的分别占3.84%和5.66%。造成事故的原因之一就是由药品的印刷包装材料错误信息引起的。故对印刷包装材料必须进行严格管理，尽可能避免和减少由此造成的混药和差错危险，以及文字说明不清对病人带来的潜在危险。印刷性包装材料的管理大致可分为如下几个阶段：设计印刷接收取样检查批准（合格与否）发放。设计正确是避免印刷包装材料引起的用药信息差错的基础。药品生产企业应制订印刷性包装材料设计印刷方面的管理制度，从样张设计、审查、批准、付印、验收等方面严格管理，并做到经手人签字及做好有关的各项记录，设计时特别要注意应有的色彩鲜明的鉴别色斑，以及数字、字母等的鉴别代号，并做到版面布局限性简洁、明快。其次要选择好印刷厂家，由于印刷厂家一般不具备制药企业的混药概念，因此，在印制这些材料之前，应对印刷厂家作选择，一经确定即应定点合作，尽量避免经常更换单位。需要强调的是，印刷性包装材料，特