年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书.doc

年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书1 工艺概述1.1 工艺特性药品生产质量管理规范（GMP）明确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特殊性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。要获得优质的药品，必须控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用工程设施设计方式。同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最后包装形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特殊要求一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的节约制品成本。通用的生产线实施流程如下图生产线实施流程设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设备设施的初始成本，还应该确定设备 设施的最经济寿命周期成本。一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，尤其是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容2：1.2工艺布局及洁净区域划分说明1.2.1工艺布局 厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规范（1998年修订）（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。1.2.2洁净级别的设置冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积2 工艺流程冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等工艺流程图如下3：3 物料衡算（1）设计课题 年产500万支冻干灭活甲肝疫苗生产线（2）冻干周期的估算 西林瓶容量为5ml，装液量为0.5ml，西林瓶底部直径为18mm，装液高度L=2mm。物料初始含水率w0为75%，初始密度0=1200Kg/m3，冻结后厚度L为2mm。干燥腔内的冻结相的温度为-25，干燥室气体温度Tch=27，干燥层的热导率kd=0.0892w/(m.k)，估算干燥至含水率we为4%所需时间t1。 干燥室气体与干燥层外表面的换热热阻，近似按3mm厚水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率0.0235w/(m.k)，则干燥室气体与干燥层外表面的换热系数为 物料的初始含水量w0=75%，干基含水率升华干燥到时刻t，含水量w=0.04，干基含水率，到某一时刻t，物料中剩余的水分占原有水分的比例Y=m/m0=0.0417/3.0=0.0139干燥层的密度d=o/(1+m0)=1200/(1+3)=300Kg/m3，-25时冰的升华热为2838.41KJ/Kg由于此干燥时间是按照双侧加热、双侧扩散的情况进行计算的，而我们选用的冻干机是双侧加热、单侧扩散的，所以近似认为这里的一次干燥时间是t1等于双侧扩散的两倍即26h。预冻时间估算为8h；二次干燥时间估算为14h，所以冻干周期近似为48h2。冻干曲线图如下4（3）设计条件 年工作日：250天生产班制：二班包装形式：5ml西林瓶，分装量0.5ml（4）批产量计算 因冻干周期为48h，加上辅助生产时间，批生产周期应为三天，即每三天生产一批产品5。 批产量=500*3/250=6万/批（5）批物料的计算 待分装液量=0.5*60000=30000ml/批 西林瓶数量=63000支/批（按损失5%计算） 胶塞数量=63000支/批（按损失5%计算） 铝盖数量=63000支/批（按损失5%计算）（6） 冻干机隔板面积的确定6 （瓶装法） A（面积，m2）=a（每瓶占用面积，m2）*N（总瓶数）由于圆瓶之间互相错开排列整齐，因此实际占用面积可减小，大致上可乘上一个系数0.9。即A=a*N*0.9。然后在看一下真空冷凝器的捕水量是否符合要求。本次生产工艺设计中使用直径为18mm、容量为5ml的西林瓶作为冻干药品的容器。每批制品大约为60000瓶。经计算，大约需要导热搁板面积为13.7m2。导热搁板正反面都要相当平整，板温应均匀，一般板与板之间、板的每个点温度应控制在1内，这样才能保证整批产品质量均一。（7）发酵罐及搅拌功率的计算每支甲肝疫苗分装25g/0.5ml，约25g，每批500万支疫苗，则需125g疫苗。设计的发酵能力为50kg/m3，装填系数为0.60，则发酵罐总容积VTS=2.5L。经过一个发酵周期的发酵，其产量便可满足一年使用，剩余的可以用冷冻保存的方法备用，不影响后续生产。若取H/D为1.2，则有：VTS=(/4)D2H2+0.131D3=2.5L 推出D=0.141m H=0.169m若NP(功率系数)取2,转数N取得120r/min，发酵液密度取1100Kg/ m3，则不通气功率:P0=N3D5NP=230.141511002=0.98KW设通气比为1:0.8 m3/min，那么Q=2L/min=2000ml/min，则通气搅拌功率为： Pg=2.2510-3(P02ND3/Q0.08)0.39=2.2510-3(0.9821201.413)/1.8360.39=0.0167KW在选择电机时考虑到能量损失，假设电机的效率为50%，则电机功率P16.7W2=33.4W,我们选择40W的电机。4 工艺设备4.1工艺设备流程图4.2工艺设备选型与布置2 超声波洗瓶机 配液罐 配料罐结构：立式，上椭圆封头。下凹底封头 CDDA-20胶塞清洗机 铝盖清洗、烘干设备 生产能力干燥度蒸汽灭菌温度（）标准灭菌值注射用水压力（MPa）洁净蒸汽压力（MPa）纯化水压力(MPa)外型尺寸（mm）6.5万只0.11221F0值150.25 0.9103Kg/次0.25 60103Kg/次0.25 1.1103Kg/次320014902000洗瓶机理瓶机隧道烘箱铝盖清洗、烘干机灌装机胶塞清洗机冻干机轧盖机贴签机包装机 GMP第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：(1)所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。(2)与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。(3)设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。(4)优先选择配有在线清洗(GIP)、在线灭菌(SIP)系统的设备。一般清洗灭菌的设备应易拆装。(5)注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按GMP的要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。(6)应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。(7)设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。(8)设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。(9)设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。室内顶棚高度也应满足操作和检修要求。同时应考虑设备运入或搬出车间的方法及所经通道。另外，无菌设备的清洗，尤其是直接接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗(GIP),就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统等。同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。4.3制剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化由于制剂工业GMP达标是个复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。4.4设备选型概述 无菌冻干粉针剂的关键生产设备为液体罐装机和冻干机，除此之外，还有其他辅助设备，如胶塞洗瓶机、灭菌柜、轧盖机、贴标签机等。国外的一些大型公司都可提供成套生产线。目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范的冻干装备。4.4.1发酵罐 2MSF系列高溶氧机械搅拌发酵罐特别适用于对溶氧要求高的高密度、高生物量、对剪切不敏感的培养体系.其中2MSF-L工业罐系列，规格有1200m3 ，其特点是下部安装自吸式气液混合强化器，能将自动吸入或外供的空气均匀地与发酵液混合该发酵罐同时在上部安装机械搅拌桨，桨型与桨数根据发酵对混合传质要求而定具备强大的供氧与混合传质能力，特别适用于一些极端微生物和高密度培养。其参数如下：型号罐体灭菌方式温度控制转速控制2MSF-L1100外源蒸汽实罐原位消毒T50 ，控制精度：0.550600 rpm 控制精度：5 rpm混合强化器转速控制自动消泡PH控制DO控制罐体材质1450 rpm灵敏度 100100000212 pH，控制精度：0.05 pH5%100%，控制精度：1%不锈钢304或316L4.4.2配液罐每瓶装液量0.5ml，单批配制量600000.5ml=30L.由于市售的固定型号的配液罐最小容积为50L，较投料量器容积过大，可以联系厂家定做容积约为35L的配液罐两台。一台浓配用，一台稀配用。选用JBJ型的。 配料罐结构：立式，上椭圆封头。下凹底封头（优点：外形美观。耐压、底部排放干净、无残留）带夹套、保温层，推进式搅拌的密封容器。 工作压力：罐内0.2MPa;夹套内0.3MPa 材质：凡接触药液部位均选用优质材料SUS316L型钢材，夹套及保温筒体选用进口优质材料SUS304型钢，可调支脚也采用SUS304型钢。（设备内表面抛光Ra0.2um，外表面上下椭圆封头采用机械抛光Ra0.5um,直筒体喷砂亚光处理）。4.4.3胶塞清洗机 CDDA-20胶塞清洗机是电脑程序控制，自动进料、高强烈喷淋、真空脱泡加气流冲击混合、清洗、漂洗、硅化、灭菌、冷却、自动卸料、等功能。电脑程序可进行优化、操作过程可选择、操作时间可设定，设备具有自清洗选择、直接卸料选择。每批胶塞用量：600001.05=63000（设有5%损耗）主要技术参数如下:生产能力干燥度蒸汽灭菌温度（）标准灭菌值注射用水压力（MPa）洁净蒸汽压力（MPa）纯化水压力(MPa)外型尺寸（mm）6.5万只0.11221F0值150.25 0.9103Kg/次0.25 60103Kg/次0.25 1.1103Kg/次3200149020004.4.4铝盖清洗、烘干设备每批耗用铝盖量：600001.05=63000（设有5%损耗）可以选用集清洗、干燥和灭菌于一身的铝盖清洗烘干机。其主要参数如下：规格型号台数电机功率(kw)外形尺寸(mm)生产能力重量(kg)BNG-401电加热17KW，蒸汽加热13KW23001650190060000只/批12004.4.5洗瓶机 超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于1-20ml规格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。SY-I系列西林瓶清洗机，是根据冻干灌装机生产线的配套产品。西林瓶洗瓶机主要零部件采用优质不锈钢材料制造，具有操作方便，结构简单、性能稳定、维修费用低等优点。 主要技术参数如下：生产能力适用范围电源配用功率参考外形尺寸台数175瓶/min2-100ml西林瓶380V50HZ三相四线主电机0.55KW 超声波2KW(220V)28009001850mm14.4.6理瓶机每批处理60000个西林瓶，考虑理瓶机的处理能力，选定理瓶时间约为6小时。则每分钟处理60000/360=167瓶，考虑其效率为90%，则每分钟应大于186瓶，故选ZD-200自动理瓶机，其生产能力为200瓶/分钟，满足生产要求。主要参数如下：型号生产能力电源功率重量外形尺寸（mm）台数ZD-200200瓶/分钟三相四线380V/50Hz1.1kW350kg22007001420mm314.4.7隧道烘箱 隧道烘箱采用长箱体热风循环以及远红外干燥方式干进行干燥，主要是为了针对产量高效率要求高的烘干干燥需求。隧道烘箱的基本工作原理是在计算机系统的监控下，瓶子随输送带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区（温度5min）和低温冷却区。输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。主要技术参数如下型号加热功率(KW)恒温范围()电机功率(KW)工作室尺寸(mm)外形尺寸(mm)传动速度(m/min)SMH-310-20室温到2500.754802003000980120039400.24.4.8灌装机BKYG200/300系列无菌液体灌装机采用连续进出瓶机构，并有直线式灌装，真空吸塞，变频调速，同步带传动，三件套陶瓷计量泵罐装，故障报警，过载保护等特点与优点。工作电压功率（KW）生产能力灌装精度加塞成功率破损率外型尺寸（mm）380V3.3200瓶/min0.699.80.11760127014504.4.9冻干机冻干机是整个生产设备体系的核心，冻干机的选型将直接影响产品冻干的质量，决定了工厂效益。因此在冻干机的选型上，必须将冻干的能耗，产品质量等关键问题放在首位。此次设计选用DT2系列冷冻干燥机，DT2系列冻干机采用先进的制冷、真空和计算机控制技术，集冷冻、真空、加热、液压加塞、灭菌和自动控制等功能于一体,一次投料完成干燥；先进的双工质制冷技术可使物料冻结温度达-50、冷阱捕水温度达-65、最低达-75；可编程智能程序自动控制技术；工作参数调整范围宽，可干燥要求冻结温度较低的各种形态的物料；物料干燥室设有透明视窗，可观察物料的变化；工作部位全部采用304不锈钢材料制做，转角部位采用圆弧过渡，表面粗糙度Ra1.0；该机制造精良，性能稳定可靠，使用操作和维护方便，符合GMP规范，主要动力设备和部件为进口配套。主要技术参数：设备型号有效面积(m2)搁板数量(层)搁板尺寸(mm)装瓶数量(16)搁板间距(mm)升降温方式温度范围()DT2-15015.613+11200100060000100硅油循环-50-100升降方式最大容量(Kg)最低温度()降温方式除霜方式装机功率（KW）冷却水量(M3/h)外型尺寸(mm)液压300-72直接蒸发温水喷淋72255800220036004.4.10轧盖机SC2-7轧盖机有7组旋压头组成，原理是三刀回旋压盖，机械摩擦选盖，变频调速。而且其优点是无瓶不下盖，无塞不挂瓶，避免了轧空的产生。型号生产能力设备功率外型尺寸（mm）台数SC2-711000瓶/h1.5KW700600220014.4.11贴签机SML-750不干胶贴标机是采用微电脑伺服贴标系统，卷标自动扫描和记忆，并且是原装进口触摸式人体界面。系统具有多项检查功能：在机器出现缺标签、标签段带、标签漏张、紧急停止、变频异常、印字机缺色带等情况时，皆可随时停机，检测及报警。此外，还具有贴标计数功能和贴标速率显示功能，I/O自我检查功能，无极变速控制。标签采用两段式输送，保证贴标稳定平缓不断标。电压功率（KW）贴标速度贴标精度耗气量外型尺寸（mm）台数AC 220V 单相50/60Hz1.5(KW)含转盘200瓶/min1.0mm3m/h42201440130014.4.12西林瓶包装自动生产线该生产线集制托，加瓶，装盒于一体，结构紧凑，操作简单PLC可编程控制，触摸式人机界面可按客户要求设计模具。以每盒装6瓶考虑，则每分钟装180瓶，需耗时60000/（18060）=5.6小时。主要参数如下：型号冲裁频率装盒速度纸盒规格主机频率总功率重量台数PBL-250A10-30次分30盒分170mm90mm60mm三相四线380V/50Hz7kW2000kg14.4.13纯蒸汽发生器使用纯蒸汽发生器的一个重要的目的是要得到已去除细菌内毒素的蒸汽。这种蒸汽除物理状态不同以外，具有与注射用水相同的内在本质。纯蒸汽发生器的设计水平是：从带有气液分离装置的纯蒸汽发生器中取出的纯蒸汽的冷凝水，其热源水平应比加入加入纯蒸汽发生器的源水的热原水平减少34个对数单位。纯蒸汽发生器的工作原理是源水通过泵送入蒸馏器（柱）和热交换器的管道。通过液面控制器使蒸馏器内液面达到稳定水平。锅炉蒸汽或过热水进入热交换器，使蒸馏器内的水达到蒸发温度，蒸汽及未完全蒸发的微小水珠的混合物，在旋风分离器中高速旋转，使含有不挥发性的热源物质和杂质微小水珠产生一大的离心力，并被抛向外侧并靠重力下落，进入底部，而已蒸发的水则以蒸汽的形式向上，进入分配系统。4.5冻干疫苗生产线主要设备一览表序号设备名称设备型号单机生产能力尺寸(mm)台数备注1洗瓶机SYXP-K175瓶/min2800900185012理瓶机ZD200200瓶/min2200700142013隧道烘箱SMH-3220瓶/min 9801310394014铝盖清洗、烘干机BNG-4060000只/罐23001650190015灌装机BKYG200200瓶/min17601270145016胶塞清洗机CDDA-2065000只/罐32001490200017冻干机DT2-15060000瓶/批58002200360018轧盖机SC2-711000瓶/h700600220019贴签机SML-750200瓶/min422014401300110包装机PBL-250A180瓶/min170090060015车间工艺平面布置说明5.1总布局本车间利用二层建筑进行建设，假设生产管线布局，建筑周围通道、建筑采光、通风、日照等能满足要求，消防设施齐全。厂区总体规划严格按照企业对厂区的有关要求，对厂区人流、物流大门分开设置，总体上避免了人、物流交叉；各功能区域相对独立并满足有关规范要求；各建筑之间有一定的间距，能够满足防火、防爆、自然采光和通风等的要求；厂区内道路畅通，并设置足够的消防通道；消防设施齐全；道路全部采用混凝土路面，不起尘；剩余空地全部采用满足净化生产要求的植被覆盖，绿化系数可达35.44%。辅助用房的布置要合理，清洗工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其他物品进入无菌作业区时，应设置供物料、物品消毒或灭菌用的灭菌室或灭菌设备。洗涤后的容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温度、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；控制区域温度为1826，相对湿度为45%-65%。各工序需安装紫外灯。另外，还应按照GMP的规则布置好纯化水和注射用水的管道。5.2车间的布局5.2.1概述车间为两层建筑。一层为生产车间，生产车间包括菌体发酵、提取、高压灭菌，二层为浓液配置、洗瓶、烘瓶、灌装、轧盖、包装等生产区域。在不同位置在合理设置辅助车间，包括化验室、洁具间、容器清洗、存放间、更衣间、洗衣间、空调间等辅助房间。冻干灭活疫苗的车间设计最大的特点是从活疫苗培养到死疫苗操作两个不同的区域，为了使灭活疫苗生产车间使得疫苗生产区和灭活疫苗生产区完全分开，不产生因培养病原微生物引起的交叉污染是车间设计的关键。从人员净化系统、空调净化系统和辅助工段上，设计成两个互不交叉、互不接触的区域即活疫苗操作区和死疫苗操作区并采用楼上楼下分开措施，从根本上解决了因灭活疫苗生产工艺而引起的交叉污染。车间布局图如下，详见附录图5.2.2正确处理工艺布局中的人物流关系在车间工艺设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着重要作用。应按照GMP所要求的“工序衔接合理，人物流分开”、“避免人物流交叉”的规定进行合理的布置，应遵循以下设计原则：（1）进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。应该分别设置操作人员和物料入口通道。（2）操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。如操作人员可经过淋浴、穿洁净工作服、风淋、洗手、手消毒等经气闸室进入洁净生产区。物料可经脱外包、风淋、外表清洁、消毒等经缓冲室或传递窗经入洁净区。（3）为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。（4）在洁净区内设置洁净走廊时，应保持次通道直接到达每一个生产岗位、中间物和内包存放间。不能把其他岗位操作间或存放间作为物料和操作人员进入本岗位的通道。这样可有效防止因物料运输和操作人员流动而引起的不同品种药品的污染。（5）在不同工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操作室，如果空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传递窗或设传送带来传送物料。尽量少用或不用洁净操作室外共用的通道。5.2.2.1人流途径一般区人员经车间一般区更衣后进入生产区，10万级洁净区人员需经换鞋、脱外衣、洗手、穿洁净衣后手消毒进入各生产岗位。万级洁净区人员需再次穿洁净衣后方可进入，人员疏散设置相应的安全门供紧急疏散用。5.2.2.3物流途径原辅料脱外包至原料暂存，经种子库、摇瓶、配液、发酵、离心、粗提、精提、配制，配制好的溶液去灌装，瓶子经洗瓶、烘瓶、灌装、轧盖、包装等工序后由电梯入仓库。5.3关键区域的设计说明 平面布置应尽量减少洁净区面积，从而节约建设资金，因此平面布置应尽可能按生产工段分块布置，这样可减少各工段的相互干扰，同时也有利于空调净化系统合理布置。每条流水线都设置在独立的房间中，可防止不同品种的混淆。在车间布置时，将最高洁净级别（100级）的房间布置在车间内部，再依次布置1万级和10万级区域，无净化级别的房间布置在最外层，以使各级净化区域形成梯级保护。分装是整个车间的关键工序，环境要求高，设计为全室100级，并保证相对封闭的环境，只有一个供操作人员进出的门和一个开向洁净容器存放间的门，分装间与其它操作间的联系通过传递窗进行，以减少外界对分装的影响，保证净化质量。冻干机的进料口开向分装间，缩短传送路径，避免污染。5.3.1中间站的布置洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料、半成品存放区，有利于减少人为差错，防止生产中混药。中间站布置方式有两种:第一种为分散式，优点为各个独立的中间站邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药，这种操作方式操作间和中转间如果没有特别要求，可以开门相通，避免对洁净走廊的污染，缺点是不便管理。第二种为集中式，即整个生产过程中只设一个中间站，专人负责划区管理，负责对各工序半成品入站、验收、移交，并按品种、规格、批号区别存放，明显标志。此种方式优点是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺点是对管理者的要求较高。当采用集中式中间站时，生产区域的布局要顺应工艺流程，不迂回、不往返，并使物料传输距离最短。本车间采用分散式。5.3.2备料室的设置GMP要求药品生产企业应设备料室。仓库布置了备料中心，原辅料在此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑备料工序，可减少生产中的交叉污染。备料室宜靠近称量室，其空气洁净度同该物料的制剂洁净级别一致。5.3.3容器具的清洗室一般生产区内布置洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且面积不能太小。使用的中转容器应表面光洁，具有耐磨性和易清洗性。清洗用水要根据被洗物是否直接接触药物来选择。不接触者可使用饮用水清洗。但不论是否接触药物，凡进入无菌区的工器具、容器等均需灭菌。5.4室内温湿度设计参数、空气净化5.4.1室内温湿度参数3 车间生产类别为丙级，生产区设万级、10万级净化空调系统，灌装、冻干区为100级。车间外包装间设舒适性空调系统。根据GMP和生产工艺要求，车间洁净区内温湿度设计参数为：夏季：室内温度：242相对湿度：5510%冬季：室内温度：202相对湿度：5510%低温房间温湿度参数为：夏季：室内温度：53 相对湿度：5510%冬季：室内温度：53 相对湿度：5510%一般区舒适性空调室内温度设计参数：夏季：室内温度：262、冬季：室内温度：2025.4.2空调系统的划分根据GMP要求和车间生产产品种类，结合车间布局和生产特点，可分为：JK1系统：车间生产区万级、十万级净化空调系统（除冷提间外生产区）JK2系统：冷提间洁净区万级、十万级净化空调系统。K1系统：外包装间舒适性空调系统。5.5辅助功能间的设置5.5.1净化空调系统说明为满足GMP要求，保证达到相应洁净级别和换气次数，提高室内空气品质，延长高效过滤器寿命，车间净化空调系统的设计均采用全空气、定新风、定风量、集中式空调系统，空气经过初、中、高效三级过滤后送入室内；气流组织采用顶棚均布高效过滤器送风口，侧墙下部或顶棚均布阻尼回风口的顶送下侧回风（或排风）的气流组织形式。为了降低空调系统噪音，设计控制空调送风主风管风速9m/s，回风主风管风速7m/s，同时在主回风管上加微孔消声器；空调风管穿越空调机房或防火分区时，在风管上加设防火防烟阀，同时防火阀与空调机组及烟感报警系统联锁；空调风管系统采用优质镀锌钢板制作，风管保温材料选用不脱尘、不脱纤维且符合消防规范要求的闭泡橡塑材料。车间灌装间设洁净层流罩对必要生产区进行局部百级层流化，洁净层流罩取房间内洁净空气，经高效净化后送入室内。车间选用臭氧消毒作为车间空调系统常用的消毒方式。5.5.2洁净区各房间换气次数及正压设计如下 为满足GMP要求，对车间万级洁净区内产尘、产热、产湿较大的房间换气次数取25次/小时，其余房间换气次数取20次/小时；对TPA车间十万级洁净区内产尘、产热、产湿较大的房间换气次数取15次/小时，其余房间换气次数取12次/小时。洁净区相对一般区及室外保持10Pa的正压，洁净走廊相对周围洁净区房间保持相对正压。万级洁净房间与相邻的十万级洁净房间保持不小于5Pa的相对正压。排风房间相对邻房间保持不小于5Pa的相对负压。5.5.3洁净车间排风系统的设置根据工艺需要，洗烘瓶室、化验室配制间设排风，为防止室外空气倒灌设计选用中效排风过滤机组将室内的空气排出室外。5.5.4洁净区净化空调空气处理流程为：夏季：新风 初效过滤 新风预冷 混风二级表冷 送风机 加热中效过滤 高效过滤 车间冬季：回风 新风 初效过滤 混风送风机 加热加湿 中效过滤器高效过滤 车间5.5.5舒适性空调的设计车间外包装间设风机盘管舒适空调系统，风机盘管选用双管制系统，设三通调节阀对系统进行调节控制，风机盘管用冷、热水来自车间原系统。5.5.6施工材料洁净区地面采用还氧树脂自流平，隔断吊顶，均采用彩色钢板，即便于空调、照明等设施的安装，又便于室内的保温效果，同时又减轻了结构荷载，在洁净区内阴阳角均是圆角。符合Ra50mm。内门为彩板门，窗为铝合金窗，且有密封性要求，门为半开门，不设门槛，密封材料采用弹性好，耐老化，不散发有害物质的硅橡胶制品。安全门要保证外侧不能开启，在洁净区内易开启。洁净区内隔墙上的窗为单层固定窗，洁净区相邻墙为外墙时，内衬彩板不开窗或设固定窗。对于其它无特殊要求的房间均做水磨石地面，墙面、天棚采用抹石灰粉刷。5.5.7供电系统车间总设备容量约119KW，考虑到生物制品生产的要求，双电源进线，在总线处自动切换，对发酵罐等关键设备设UPS电源。电源进线在配电室内设总开关，紧急时可方便切断电源，便于操作管理。自配电室放射式向现场供电，现场（主要是洁净区）设二级配电箱，采用小型暗装配电箱置于洁净区内，面板为不锈钢，不易积尘，便于擦拭。由二级配电箱发射式向现场用电设备供电。二级配电箱设总开关，以满足GMP中“进入洁净区的每一个配电线路均应设置切断装置，并应设在洁净区内以便于管理的地方”的要求。二级配电箱按洁净区的等级划分设置。洁净区的全部管线均沿墙、顶、地暗敷，管材选用阻燃材料镀锌钢管。洁净区内电气管线管口、安装于墙上的各种电气设备与墙体接缝处做密封隔离，以满足净化要求。洁净区内照明由配电室专线供电，灯具采用不易积尘的吸顶式净化荧光灯，灯具与顶棚接缝处做密封隔离。主要工作室一般照明的照度值不低于300LX；照度均匀度不小于0.7；一般生产房间照度值不低于200LX，走廊及休息室照度不低于100LX。主要入口处外设壁装式诱杀虫灯，防止昆虫进入；洁净区内洗手间设自动烘手器，防止交叉污染。洁净区内设内线电话，方便房间内外联系，减少污染因素。洁净区与非洁净区间的人流、物流通道设互锁门，防止空气污染。洁净区内设火灾报警系统，房间顶棚设烟感探头，走廊适当位置设手动报警器及声光报警器，火灾报警器设于车间值班室内，保证有人员值班。火灾报警器与空调系统、消防系统联动，尽可能快地控制事故漫延。5.5.8给排水系统5.5.8.1概述公司水源为自备地下井水，供水水质、水量、水压均能满足本项目的要求。厂区生产、生活与消防给水管网为分管系统，枝状布置。厂区污水经污水处理站处理达标后排入市政污水管网；雨水直接排入市政雨水管网。5.5.8.2给水技术方案TPA车间分为两层，室内生产、生活与消防给水管设置为分管系统。直接接自车间一层给水管网。室内生产、生活给水管采用支状布置。供水干管置于技术夹层内，室内配水支管从技术夹层中沿墙壁或壁板引至室内用水设备或卫生器具。技术夹层及一般室内生产、生活给水管采用与原车间相同的符合卫生标准的热镀锌钢管，明装、丝接；洁净区内给水管采用抛光不锈钢管，明装、丝接。室内消防给水管与给水管及墙壁之间的距离为50100mm，以便于清理。水嘴均采用不锈钢水嘴。管道穿过墙壁、楼板及吊顶时均采用不燃材料进行可靠的密封。5.5.8.3排水技术方案车间根据水质情况分别设置排水系统，然后汇至污水处理装置经处理后排至厂区污水管网。室内排水管采用符合卫生标准的硬聚氯乙烯（PVCU）塑料排水管。一般区内排水管采用暗装，承插连接；洗涤盆，洗手盆等卫生器具均采用陶瓷制品，地漏采用硬聚氯乙烯（PVCU）地漏。洁净区内排水管亦采用暗装，承插连接，洁净区内洗涤盆，洗手盆等卫生器具均采用符合GMP要求的不锈钢制品，地漏采用洁净室专用的不锈钢地漏；各类卫生器具及地漏均要易于清洗、消毒。室内各种排水管道及排水附件穿过墙壁、楼板及吊顶时均采用不燃性材料进行可靠的密封。5.5.9生产辅助设施5.5.9.1仓库TPA车间所需的原辅料、包装材料及半成品均由原一层仓库统一管理。仓库面积为72m2，设置原辅料、包材和半成品暂存区。仓库内设置了取样室，并有进出货物的严格管理程序。5.5.9.2厂区室外管网5.5.9.2.1管道敷设方案为了厂区环境的优美，本工程室外管道设计采用直埋和架空方式敷设。5.5.9.2.2管道材料管道材料碳钢或不锈钢。5.5.9.2.3管道防腐管道防腐结构为：防锈漆、调和漆各两遍，热力管道采用耐热防锈漆。5.5.9.2.4管道保温管道保温采用聚氨脂，热力管道保温采用复合保温材料，外层保层选用防水，防腐性能良好，使用寿命长的黄夹壳。5.5.10纯化水系统3原动力间设有制水间，统一制备纯水供各用水点使用，纯化水设备以饮用水为水源制备，处理能力为1m3/h，供本项目用，具体工艺流层如下：原水 砂滤 5m过滤 电渗析 阳床 脱气 阴床混床 1m过滤 纯化水罐 循环回路 各用水点5.5.11空压系统该项目和一层共用一台滑片式压缩机，排气量为1.2m3/min，最大压力7Bar，能够满足需要。处理工艺如下：压缩空气 缓冲罐 AA级过滤 冷冻干燥 AO级过滤 储气罐 AC级精滤 022m滤膜5.5.12器具清洗和器具存放间(1) 由于冻干粉针生产中使用的钦棒，滤器，称料桶以及盛放胶塞的容器等都需要清洗、处理，所以器具清洗间面积不能太小，以便在器具清洗间内待清洁容器和已清洁容器的分区管理。(2)为了满足冻干粉针的无菌要求，用于除菌的终端过滤器和灌封间使用的各种容器具都要保证无菌，所以器具清洗间尽可能布置在灌封间隔壁。在器具清洗间和灌封间之间设一双扉脉动真空灭菌柜和一传递窗。灌封间使用过的各种器具由传递窗传入器具清洗间，清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后进入灌封间。无需灭菌的器具清洗后放入器具存放间。(3)器具清洗和器具存放间要尽量靠近配制间。因为配液用滤器及称料容器都需要清洗，其中脱炭用滤器和配炭用容器使用后会附着大量活性炭，容易对洁净环境造成污染，要尽量缩短其在洁净区内的输送距离，减少污染。5.5.13 废弃物的专用出口在冻干粉针生产过程中会产生一些容易污染环境的物料，譬如废弃的活性炭、废胶塞、废铝盖、原辅料内包材、碎玻璃等，尤其是废弃的活性炭如果与原辅料共用一个出入日，很容易造成污染。所以在以上工艺平面中十万级区和万级区分别设置了专用废弃物出口。5.5.14 原辅料净化程序中的缓冲措施原辅料在净皮间清除浮沉、脱去外包后，建议通过传递柜或传递窗送进备料间，因为大部分冻干粉针品种原料投料量不太大，适当尺寸的传递柜或传递窗不仅能满足物料传递的要求，还能节省占地面积，方便洁净车间的净化管理。5.5.15 备料称量间备料称量间要尽量靠近配制间，以缩短物料在洁净区内的传送距离。称炭间与其它原辅料称量间最好分开设置，并且加设前室，称量间与前室保持相对负压。称量工作台上方加捕尘罩，防止粉尘扩散。减少对净化区的污染。5.5.16洗衣房的布置这个冻干粉针车间的设计中，洗万级洁净衣的房间安排在二更后缓冲间的隔壁，并且把洗衣间的门开在缓冲与洗衣间之间，洗衣间的另一侧又紧挨着通往百级区的无菌更衣室，并在洗衣间和无菌更衣室之间设置一双扉脉动真空灭菌柜。这样万级区的洁净衣清洗合格后可以通过缓冲间直接送入二次更衣室，无菌工作服清洗完通过双扉灭菌柜灭菌后直接进入通往百级区的无菌更衣室，减少了洁净工作服传递过程中二次污染的机会，既方便又实用。6 工艺用水系统布置说明6.1工艺用水的设计原则我国药品生产质量管理规范规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮存和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以上存放。 纯化水与注射用水管道系统的要求： 采用低碳不锈钢，内壁抛光并作纯化处理； 管路采用氩弧焊焊接或用卫生夹头连接； 阀门采用不锈钢隔膜阀，卫生夹头连接； 管路适度倾斜，以便排除积水； 管路采用串联循环布置，经加热回流入贮罐。阀门盲管段长度对加热系统6d，对冷却系统4d，d为管径；注射用水回路保持65以上循环，用水点处冷却；系统能用纯蒸汽灭菌。6.2材质的选择纯化水及注射用水系统管道必须具有生产和加热灭菌过程所需的耐高温、耐腐蚀的结构性能，因而通常选用不锈钢材料，这里我们选用316L不锈钢，因为该种不锈钢含碳量低，耐晶间腐蚀能力优越，表面的氧化铬层的抗腐蚀性在湍流及高流速条件下均很稳定。需要注意，与不锈钢相接触的保温材料不得含有氯化物，以避免腐蚀而造成裂缝，从而引起系统污染。但是对于水的预处理步骤所用的管道及阀门要求没有那么严格，可使用一些成本比较低的塑料，如ABS（丙烯腈、丁二烯、苯乙烯）复合性聚合物。6.3不锈钢管道的预处理不锈钢管道在清洗钝化处理之前需进行脱脂处理，其目的是去除管道内壁由于加工而残留的油脂，通常采用的脱脂剂为工业酒精或者二氯化碳。不锈钢管道的内外表面都要进行清洁和酸洗，以尽可能回复材料的抵抗微生物繁殖的性能，然后还应用清洁的热水小心地淋洗。管道的内外表面还需进行机械抛光，管道内表面光洁度：Ra0.5微米，外表面光洁度：Ra0.8微米。6.4工艺用水管道设计6.4.1管路布置在化工企业中，除各种公用系统管网外，许多物料原料、半成品和成品也利用管道输送，因而厂区内有庞大复杂的工程技术管网。 工程技术管网的布置、铺设方式等总是对工厂的中平面布置、竖向布置和工厂建筑群体以及运输设计产生影响。因此，合理的进行管道布置是至关重要的。工厂管道布置的目的是避免各专业管网之间的拥挤和冲突，确定合理的间距和相对位置，使它们与工厂总体布置相协调，并减少生产过程中的动力消耗，节约投资、节约用地，保证安全，方便施工和检修，便于扩建。6.4.1 .1管路布置的工作内容 1、确定各类管网的铺设方式。在确定铺设方式时，除按规定必须埋设地下的管道外，厂区管道应尽可能布置在地上，并按照条件采用集中管架或管墩铺设，以节约投资，减少占地和便于施工、检修。 2、确定管道走向和具体位置，即确定管道坐标或相对尺寸。 3、协调各专业管网，避免它们之间的拥挤和相互冲突。 6.4.1.2具体管道布置 工厂管道布置要尽可能达到技术上和经济上的合理，本厂的管道布置遵照了管道布置的基本原则和要求。1、宜平直铺设，与道路、建筑、管线之间互相平行或成直角交叉。2、直线铺设，减少弯转，减少与道路、铁路的交叉和管线间的交叉。3、由建筑物基础外缘至道路中心，由浅入深地一次布置，顺序是，弱电电缆、电力电缆、管架、给水管、循环水管、雨水管、污水管、照明电杆（缆），压缩管道占地4、管道不重叠布置。 5、干管应靠近主要使用单位，并应尽量布置在连接支管最多的一边。 6、地下管道布置在绿化带下除此之外，管道敷设应该满足各有关规范、规程、规定的要求。地下管道之间，地下管道与建筑物之间的水平（垂直）净距应符合表1的要求。表1 管架与建筑物、构筑物之间的最小水平间距建筑物、构筑物名称 最小水平间距/m 建筑物有门窗的墙壁外缘或突出部分外缘 3.0建筑物无门窗的墙壁外缘或突出部分外缘 1.5道路 10人行道外缘 0.5厂区围墙（中心线） 1.0照明及通信杆柱（中心） 1.06.4.2 管