用橙皮甙合成生产原料药地奥司明项目可行性分析报告.doc

用橙皮甙合成原料药地奥司明生产项目可行性分析报告编制单位：长沙富能生物技术有限公司承担单位：长沙富能生物技术有限公司目 录 第一章、立项的背景与意义1、 立项背景2、 立项意义第二章、国内外研究状况与发展趋势1、 研究现状2、 发展趁势第三章、项目实施主要内容1、 实施主要内容2、 技术关键与创新点3、 预期目标4、 主要技术成果第四章、应用产业化前景及市场需求1、 产业化前景2、 市场需求第五章、现有工作基础、条件和优势1、 工作基础2、 现有条件3、 优势第六章、实施方案与组织方式1、 实施方案2、 组织形式3、 课题分解第七章、进度按排和年度计划内容1、 实施进度近排2、 年底主要工作内容3、 年度主要目标第八章、项目承担单位和项目主要承担人员1、 项目承担单位2、 项目主要承担人员第九章、经费预算1、 经费来源2、 经费使用3、 还款能力分析第十章、经济与社会效益分析第一章、立项的背景与意义1、立项背景 地奥司明，别名：7-芸香糖甙；香叶木甙；香叶木苷。 英文名称: Diosmin 化学名：3,5,7-三羟基-4-甲氧基黄酮 ；7-6-O-(6-脱氧-L-甘露糖)-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯 并吡喃-4-酮。 分子式: C28H32O15 分子量: 608.54 CAS号: 520-27-4 EINECS号: 208-289-7 理化性质： 灰白色或者淡黄色微晶粉末，几乎不溶于水，溶于二甲基亚砜，几乎不溶于乙醇，溶于稀的碱性溶液。 来源：地奥司明主要是用橙皮苷为基础原料经结构修饰合成的黄酮类衍生物。 地奥司明具有以下用途：一、具有维生素P样作用，能降低血管脆性及异常的通透性，又用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，用于治疗毛细血管脆效果较芦丁、 橙皮苷要强，而且具有毒性低的特点。二、骨科手术后患者下肢疼痛程度的变化与肿胀消退程度的变化基本一致，微粒化地奥司明组与对照组相比肿胀及疼痛缓解明显提前且缓解速度亦明显加快。（中国临床康复第9卷弟22期，2005-06-14出版）三、地奥司明对轻度内痔具有良好的临床疗效和安全性。(中外健康文摘2011年4月第8卷第16期World Health Digest Medical Periodiead)四、地奥司明联合马应龙麝香痔疮膏应用治疗血栓性痔疗效显著，优于单独用药。（医药导报2010年7月第29卷第7期）五、地奥司明联合苦劳汤坐浴是治疗炎性混合痔较好的方法。（山东医药2011年第51卷第11期） 橙皮苷(甙)（Hesperidins：Vitamin P），是一种广泛存在于柑橘类水果中的类黄酮物质，其化学结构为具有双氢黄酮氧苷结构，呈弱酸性，提取得到的粗产物为淡黄色粉末。纯品为白色针状晶体，略带苦味，难溶于水，几乎不溶于丙酮、苯、氯仿，微溶于甲醇、热冰醋酸，可溶于甲酰胺、二甲酰胺，易溶于稀碱溶液，纯度为97%的橙皮苷熔点范围为257260，分子量为610.6。橙皮苷具有维持渗透压，增强毛细血管韧性，缩短出血时间，降低胆固醇等作用，在临床上用于心血管系统疾病的辅助治疗，可培植多种防止动脉硬化和心肌梗塞的药物，是成药“脉通”的主要原料之一。在食品工业中可用作天然抗氧化剂。也可用于化妆品行业。橙皮苷大部分存在于柑桔加工的废弃物中，如果皮、果囊中，其中成熟的果皮和组织中橙皮苷的含量最高（内果皮30%-50%，桔络、核、果肉中30%-50%，外果皮10%-20%），汁液和桔囊中含量较低1%-5%。橙皮苷的提取方法有溶剂萃取法、碱提酸沉法、碳粉吸附法、离子交换法，其中碱提酸沉法操作简单、成本低，提取率较高。地奥司明的现状：地奥司明行业统计，全球全年的消耗量在4000t左右，主要集中在欧洲、南美，非洲、亚洲也有一定的需求量，由于地奥司明的优点，使得很多的国家正在慢慢的用地奥司明取代同类药，需求量在不断的增长，前景很好。 橙皮甙是生产地奥司明的主要原料，而我国又是橙皮甙的主要生产国，年产量在6000t以上，因此生产地奥司明有先天的优势。但由于技术的落后，我国地奥司明生产厂家很少，目前各生产厂家一般采用的生产工艺是溴水氧化反应和碘取代反应两种，但因地奥司明不溶于水和多数有机溶媒（如甲醇、乙醇，丙酮、苯等常用的溶媒），反应温度高、反应时间长。如协力药业的张光跃、张强等人的专利CN200610021185.X就是采用高沸点DMF做反应溶媒，反反应温度在120 以上，反应时间8-12小时，其缺点在于高沸点有机溶剂回收难，产品中溶剂残留高。反应温度高、反应时间长，能耗大，成本高。文献骆萌地奥士米的合成与研究J 化工中间体，2004，6：2930报道迪奥明的制备多为橙皮苷经碘脱氢一步制得，该法以吡啶为溶剂，如放大至工业化将严重污染环境。第四军医大学学报(J Fourth Mil MedUniv)2008,29 (21)报道的迪奥明合成工艺的改进确 冯 宣 ，朱星枚 ，李晓晔利用地奥司明溶于稀碱的物理特征，使用加碱的乙醇溶剂做反应溶媒，解决了溶剂残留问题，但反应温度在150以上，生产上常规加热方法难以控制，需高温高压设备。操作难度大，能耗成本也高。总之，据市场调查分析，目前中国地奥司明产业的能耗大、环境污染严重、收率低、溶剂残留难解决、技术创新能力薄弱。为了能更好的利用好我国的资源优势，解决目前行业遇到的困难，我们投入此项目的技术开发，经多方的研究、多次的生产实验，己得到一套极大降低成本、收率高、有利于环保的国内同行业先进水平的生产技术工艺，本项目技术我们申请了国家专利（专利一种符合EP7版质量标准的地奥司明原料药合成方法己递交专利申请，国家专利局己受理，专利号201110447091X. 正处实质性审查过程中）。 地奥司明（DOSM）属于生物黄酮类，是一种非常有潜力的抗癌新药，又能有效保护静脉系统，目前广为关注。但是DOSM 只分布在一些稀有植物中，且含量甚微。研究如何以其它物质，尤其是其结构类似物橙皮苷（HSP）为先导物，经结构修饰，合成DOSM，使它成为一种有效的、但价格并不太昂贵的药物，具有重要的意义。 2、 立项意义本项目完成后，可解决目前地奥司明生产过程中存在的诸如生产成本高、环境污染重、合成反应条件苛刻（高温、高压、贵重催化剂的使用）等技术问题。提高国内地奥司明的生产水平，提取和奥明的产品质量，提高产品出口的市场竞争力。扩大地奥司明产品销售，极大创造企业经济效益。由于地奥司明的合成原料是橙皮苷，随着地奥司明的销售量递增，继而扩大橙皮苷的使用量，继而扩大柑橘皮渣循环利用。如此，不但提高了资源的有效利用，减少环境污染，而且促进柑橘果树种植，帮助果农增收。带动植树造林，美化环境，造福人类。第二章、国内外研究状况与发展趋势1、研究现状 近年来，血管疾病患者逐年增加，国内外对动脉病的关注甚多，而世界范围血管疾病的统计结果显示，静脉疾病是动脉疾病的l0倍。慢性静脉功能不全引起的临床疾病具有一系列的表现，从轻度的不适到腿部的慢性溃疡。痔疮是特殊部位(肛门)的静脉功能不全。地奥司明是一种微粒化、纯化的黄酮类的静脉活性药物，其通过增加静脉张力，促进淋巴液回流，促进微循环起到治疗痔疮和慢性静脉功能不全的作用。1.1药动学方面 地奥司明代谢产物为酚酸和马尿酸。在人体试验中，口服以 C标记的含有地奥司明制剂后，80 体内代谢物主要通过大便排泄，平均有14 随尿排泄。半衰期(t。 )是11 h。药物代谢广泛，在尿中存在的各种酚酸证实了这一点。1.2临床应用方面 12.1 适应讧治疗静脉、淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适感)，治疗急性痔发作有关的各种症状。1.2.2 用法与用量服药剂量：常用剂量为每天2片，当用于急性痔发作时，前4 d每天6片，以后3 d，每天4片。服用方法：将每日剂量平均分为2次于午餐和晚餐时服用。1.2.3 不良反应有少数患者出现轻微肠胃反应和自主神经紊乱，不良反应发生率约3 ，均能迅速缓解，不必中断治疗。1.2.4 禁忌至今未发现明显禁忌证。1.2.5 注意事项 急性痔发作：用本药治疗不能替代处理其他肛门疾病所需的特殊治疗。本治疗方法必须是短期治疗，不适宜长期用药。如果症状不能迅速消除，应进行肛肠病学检查并对本治疗方案进行重新审查。1.2.6 孕妇及哺乳期妇女用药 怀孕：动物实验并未显示有任何致畸作用。到目前为止，对人类尚无有害作用的报道。哺乳：虽然尚无有关药物随母乳分泌的资料，但治疗期间不推荐母乳喂养。1.2.7 药物相互作用 到目前为止，未发现与其他药物有相互作用。1.3 临床疗效1.3.1 痔疮郁宝铭等 对1 103例痔急性发作患者给予地奥司明，开始每天2次，每次3粒，口服4 d，第5天改为每次2粒，口服3 d。分别在患者就诊时(0 d)、门诊随诊第4，7天对入选患者的痔疮疼痛、便血、肛门脱垂、肛门瘙痒、肛门水肿、肛周糜烂等临床症状和体征进行打分。结果显示：地奥司明对急性痔发作时的主要症状(疼痛和出血)的控制和改善在用药4 d后约85 ，第7天后约达95 ，对次要症状(肛门脱垂、肛门瘙痒、肛门水肿、肛周糜烂等)同样具有极高的缓解率，特别值得注意的是用药7 d后，所有症状都较用药4 d时有明显改善。表明延长用药时问可进一步发挥其作用，从而提高疗效。高克俭等 对84例急性痔发作的患者分别用地奥司明(治疗组)和槐角丸(对照组)治疗，用药7 d。结果表明：治疗组总有效率980 ，对照组总有效率918 ，两组总有效率比较，差异有显著性。1.4 慢性静脉功能不全方面 汪忠镐等 随机选择133例慢性静脉功能不全患者，给予口服地奥司明治疗，每次剂量500 mg，bid，在治疗后15，30和60 d进行反复测定和记录。结果表明：服用地奥司明60 d后，慢性静脉功能不全患者的肢体水肿、沉重感、痉挛和疼痛等临床症状和体征均明显改善并具有统计学意义。李黎等 采用地奥司明治疗慢性静脉功能不全引起下肢水肿患者66例，治疗组33例，弹力袜对照组33例，结果表明：治疗前后两组患者症状有明显改善，两组之间差异均无显著性。RAMELET在瑞士洛桑所做的国际性的、前瞻性的、多中心、随机与安慰剂对照的研究评价了地奥司明在晚期慢性静脉功能不全(伴有水肿、皮肤病变和腿部溃疡)治疗中的效果，在减轻水肿方面，由于地奥司明具有抑制炎症反应和降低毛细血管的通透性的作用，可以显著的缩小患者的腿部周径。地奥司明可以用来治疗皮肤病变和腿部溃疡的原因是因为地奥司明具有改善微循环的作用。研究显示，在皮肤病变方面，地奥司明可以改善静脉张力性病变，如重力性皮炎。对于腿部溃疡，地奥司明+标准治疗的疗效显著优于单独使用标准治疗。2、 发展趁势 地奥司明临床前药理毒理研究及文献的综述 静脉曲张已成为危害人民生命健康的常见疾病，重压、缺少运动、口服避孕药、怀孕、更年期、肥胖、衰老、遗传等因素都可导致静脉曲张。静脉曲张可导致静脉炎的发生，造成下肢溃疡、截肢乃至危及生命，静脉曲张还可导致痔疮的发生，痔疮是由于直肠下端粘膜下和肛管或肛缘皮下的静脉曲张、扩大造成的，是一种常见疾病，俗话说“十人九痔”，其发病率约为总人口的2540，五十岁以上的人痔疮发病率为60-70%。当病人患痔疮时，会出现便血、痔块脱落、疼痛、瘙痒等症状，给患者的生活带来很大的不便和痛苦。静脉壁软弱、静脉瓣缺陷及静脉内压力升高是引起静脉曲张的主要原因，因此，增加静脉血管的张力，降低静脉内压力和防止静脉瓣缺陷就可有效地治疗静脉曲张。 在欧洲，人们很早就使用天然黄酮类药物来保持静脉血管的健康、提升静脉流动顺畅性和支持循环系统。地奥司明是法国施维雅公司生产的一种新的、可用来治疗慢性静脉功能不全、静脉曲张、下肢溃疡和痔疮的天然黄酮类衍生物，它是目前唯一可以口服的、具有治疗作用的药物，其作用机制为增加静脉的张力、降低静脉丛的括张和淤滞，防止动静脉吻合功能障碍，对微循环具有保护作用，可以使毛细血管的高通透性正常化和增加毛细血管抗性，促进淋巴循环，降低由于局部炎症引起的充血性水肿，其疗效已经经过严格的、在急性痔疮发作病人进行的和有安慰剂对照的双盲试验中得到了证实。对于微循环系统，地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的粘附，移行，崩解释放炎性物质，如组织胺，缓激肽，补体，白三烯，前列腺素，过多的自由基等，从而降低毛细血管的通透性及增强其抵抗力，地奥司明还具有降低血液粘滞度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况。在治疗静脉曲张、下肢溃疡和痔疮方面，与目前临床上常用的各种药物相比，本品具有使用方便、疗效高和副作用低等特点，本品口服吸收良好，推荐剂量为每日两次，每次450mg（1片），对于急性痔疮患者，第1-4天每日两次，每次1350mg（3片），第5-7天每日两次，每次900mg（2片）。在临床使用剂量范围内，患者对本品的耐受性良好，副作用发生率低，使用安全，可长期服用。2.1药效试验（文献资料1） 对大鼠爪的诱导肉芽肿试验表明，长期口服每日100mg/kg剂量的地奥司明可大大抑制前列腺素E2在炎症部位的合成，同时也可减少血栓烷B2浓度的增加。对大鼠由缓激肽或局部缺血诱导的提睾肌微脉管高通透性试验表明，在试验前18小时和2小时各服用一次100mg/kg剂量的地奥司明可大大降低提睾肌微脉管的通透性。在链脲菌素诱导的大鼠肾小球微脉管通透性试验中，在注射链脲菌素两天前开始服用每日300mg/kg剂量的地奥司明一直持续5个月，可大大降低尿蛋白浓度，同时血浆肌氨酸酐浓度也有降低。在对麻醉狗胸部淋巴腺流量的干扰试验中，静注地奥司明12.5mg/kg后10分钟内可使淋巴流量比正常情况下高出191%，同时可观察到淋巴管的收缩更加剧烈。药效学试验结果表明地奥司明可抑制局部炎症引起的水肿，降低微脉血管通透性，促进淋巴循环，阻止氧自由基的形成，是具有高活性的抗静脉曲张药物。2.2一般药理作用（文献资料2） 对地奥司明一般药理研究结果表明，地奥司明的作用主要限于静脉循环、淋巴循环及微循环系统，未见对中枢和周围神经系统、呼吸系统、泌尿系统及胃肠道蠕动功能的影响。2.3毒理学2.3.1急性毒性（文献资料3） 在小鼠、大鼠和灵长类动物口服给药急性毒性试验中，单次口服治疗量35倍和180倍的药物未发现有任何毒性和致死性，由于该药物的超低毒性，未能测得准确的LD50，只能确定该药的LD50大于3000mg/kg。2.3.2长期毒性（文献资料3、4） 大鼠连续50天口服给药200mg/kg未产生任何毒性或异常，小鼠连续196天口服给药60mg/kg和620 mg/kg也未见产生任何毒性或异常，对小猪连续180天口服给药50mg/kg和250 mg/kg也未产生任何异常或毒性反应。2.3.3致突变试验（文献资料3） 根据细菌基因突变试验，哺乳动物体外细胞染色体变异试验，真核生物体外基因突变试验，体内染色体诱导裂变损伤试验和DNA修补试验的结果表明，地奥司明无基因毒性。2.3.4生殖毒性试验（文献资料3、4） 大鼠口服治疗量的37倍量的药物后，其生殖功能未见受到任何损害，也未见产生胚胎毒性和子鼠发育不良。在小鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天50mg/kg后，与控制组相比，未见子鼠骨架、死亡率及器官发育出现异常，在大鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天100mg/kg后，与控制组相比，未见每胎产仔数、子鼠骨架及器官发育出现异常。2.4药代动力学试验（文献资料4、5、6） 健康志愿者口服本品后，在消化道内吸收迅速，1-2小时后在各器官和血浆中即达到浓度峰值，同时伴随快速的新陈代谢，在各器官中无浓度积累现象，在体内经过肝肠循环，广泛分布于各组织，具有较大的分布容积，血浆中未发现地奥司明原药，但存在地奥司明的脱糖基产物香叶木素，香叶木素于1小时后可达血药浓度峰值，为417ng/ml，2小时后开始缓慢降低，分布容积约62.1L，半衰期约26-43小时。本品代谢主要在胃肠内腔和肝脏内进行，代谢方式与其它黄酮类化合物类似，首先在肠道内进行脱甲氧基化、脱甲基化、羟化反应，再在肝脏内进行氧化和结合反应，代谢产物主要有马尿酸、葡糖醛酸和烷基酚酸。本品以原药和代谢物形式排出，主要通过大便和尿液排泄，在服药后前24小时通过尿液和大便排泄量基本相同，接下来的24小时内主要通过大便排泄，大部分药物在24至48小时内排出体外，清除半衰期为11小时。2.5临床研究 综上所述，地奥司明作为一个口服天然黄酮类药物，在治疗静脉曲张、下肢溃疡和痔疮等疾病方面具有独特的疗效，具有服用方便，副作用小，患者耐受性好等优点，不失为一较理想的抗静脉曲张药物，值得在临床上推广使用。第三章、项目实施主要内容1、实施主要内容1.1植物提取实验室的完善和药物分析室的初步建立。1.2 开发一次性从柑橘皮渣中提取分离橙皮苷和新橙皮苷的提取技术。1.3 地奥司明的合成技术开发（完成生产工艺）1.4 完成EP7版标准的质量提升的技术开发（完成生产工艺）。2、 技术关键与创新点2.1 转化体系及条件研究，主要选择适宜的反应系统和催化剂，研究和优化转化过程中的各种参数，降低转化成本，提高转化率； 2.2 最佳分离纯化条件研究，由于橙皮甙和地奥司明结构极为相似，分离纯化较为困难，纯化后地奥司明产品纯度达到95以上。 3、 预期目标 3.1 完成1节的4项内容，包括1.1项实验室的硬件建设和1.2-1.4项的技术开发研究和成果。3.2 实现EP7版标准的地奥司明原料药的生产和销售，项目完成期，累计产值超6000万元；累计外贸销售额 5500万元；创汇800万美元。4、 主要技术成果4.1、完成用橙皮苷为前体一步合成地奥司明的生产技术开发。4.2、完成EP7版地奥司明的质量攻关，形成工业化生产技术。4.3、申报2-3项目技术发明专利。第4章 、应用产业化前景及市场需求1、 产业化前景 地奥司明产品的快速发展，带动了相关产品的发展，尤其是在促进果汁生产行业资源利用和循环经济的发展，在解决农村剩余劳动力方面也将做出很大的贡献。由于地奥司明产品的最初原料是柑橘皮渣，柑橘果汁生产后的废渣的利用，将带动相关产业的发展，果农增收，可提高种植的李积极性。2、 市场需求 据行业统计，地奥司明目前全球全年的消耗量在4000t左右，主要集中在欧洲、南美，非洲、亚洲也有一定的需求量。由于合成技术落后，生产成本较高。我国只有有限的几家小规模生产，特别是ep7版标准的产品国内更是尚无人能提供。目前。Ep7版标准的地奥司明原料药在欧洲市场是处供不应求状态。由于地奥司明的优点突出，随着对地奥司明临床用药的深入研究，用药途径的拓展以及很多的国家正在慢慢的用地奥司明取代同类药进入临床，临床用药需求量在不断的增长，所以该产品前景会更好。第五章、现有工作基础、条件和优势1、工作基础 我们建有基本的实验室，能从事植物提取的技术开发工作。我们与国内多家制药公司建立了合作伙伴关系，能实现植物提取行业的最新产品的技术的转换。 地奥司明的生产技术开发项目，我们从公司建立之日起就开始着手实施，我们拥有先进的橙皮苷提取生产技术，在多家提取物生产企业实施了橙皮苷生产和销售。对地奥司明的合成技术也进行多方面的探索，现己完成了地奥司明合成路线的建立，进行了小试和中试试验，己取得了满意的成果。EP7版标准的地奥司明原料药产品的质量提升的技术开发，通过了中试验证。该发明技术于2011年12月申请了国家专利，国家知识产权局己经受理。 下一步就是按确立的工艺路线进行设备技改，技改完成后再进行试生产并进行合成工艺参数的优化。2、 现有条件2.1 人员：我们拥有一支多年从事植物提取物研发、生产、外贸销售的精英团队。特别是我们的技术人员中更有从事柑橘皮中提取橙皮苷系列产品研究十几年的精英工程师。2.2 设备与仪器：我们拥有植物提取生产线，橙皮苷精制生产线，原料药合成生产线。及相应的基本检测仪器。2.3 原材料：湖南是柑橘主产大省，特别是湘西南地区产量更丰，湖南省内年产柑橘100万吨左右。皮渣产量占1/4，即25万吨，可提取橙皮苷原料2400吨。2.4 技术贮备：我们的技术人才是多年从事植物提取、化学合成、原料药技术开发和药品生产管理的资深人员。对芦丁系列产品有广泛而深入的研究，拥有多项专有技术，己有成熟的技术贮备。2.5 市场：近几年地奥司明产品的出口量和出口价格持续增长。仅欧洲地区对EP7标准地奥司明年需求量在4000t以上。我们拥有欧洲及北美国家的多种客户资源。3、 优势3.1 技术研发能力。 我们拥有一组由多位博士、硕士生组成的专业从事植物药开发的研发团队。于中国药科大学、华中科技大学、西南大学、华南理工大学、中南大学、湖南中药研究院等高校和研究单位建立流动博士工作站。我们的研发中心，不但具有获得世界前沿科技信息的掌控能力，更有将业界最先进的技术快速实现产业化的转换能力！这种能力是公司的核心动力，不但增强公司的赢利能力，而且是使公司快速发展成业内知名企业，推动公司的大发展！3.2 质量控制能力。 我们的联合生产体之各药品生产工厂具备完善的质量检测（QC）和质量管理（QA）人员和设备 （6个生产工厂都通过了SFDA的GMP认证）质控体系，完全能按GMP的要求完成质量检测和控制。富能生物自己更是组建了专业的质量监督中心，负责对产品的开发、生产、销售全过程的质量监控。3.3 原料撑控能力。 我们不但在境内己组建一支从事新药用植物发现、收购、粗加工队伍，形成了一个完善的植物原料采购网络。而且我们对特殊植物建立了自己的种植基地。3.4 外贸销售能力。 我们一支专业的高素质的外贸人员，拥有美国、加拿大、德国、英国等欧美国家及日、韓、港等亚洲客户资料。第六章、实施方案与组织方式1、实施方案1.1产品方案：1.1.1.橙皮苷。1.1.2.新橙皮苷。1.1.3.地奥司明。1.2 项目关键技术点1.2.1.从柑橘皮渣中一次性提取分离橙皮苷和新橙皮苷，提取资源利用率。1.2.2.以橙皮苷为基础料合成附加值较高的原料药地奥司明。1.2.3.提高地奥司明产品质量，以达到欧洲药典EP7版标准，使产品进入欧美市场，提高市场销售竞争力。1.2.4.转化体系及条件研究，主要选择适宜的反应系统和催化剂，研究和优化转化过程中的各种参数，降低转化成本，提高转化率； 1.2.5. 最佳分离纯化条件研究，由于橙皮甙和地奥司明结构极为相似，分离纯化较为困难，纯化后地奥司明产品纯度达到95以上。 1.3技术路线方案橙皮苷生产工艺： 提取浓缩醇沉浓缩溶解结晶重溶解重结晶分离干燥成品。地奥司明合成生产工艺：1.4 技改新增设备一览表新增设备一览表序号设备名称规格数量单价金额1不锈钢反应罐5M326.5132不锈钢结晶罐3M343.573索氏提取罐1000L27.5154配制罐及过滤装置 配套1套20205微波双门烘箱GMP-l（48盘）2台8.5176 万能粉碎机 WF-202台0.517 震动筛粉机 ZS-8002台0.81.68 超微粉碎机 WFJ-30型1套13139 三维混合机 SBH-5001台121210 冷凝器 （立式） GLL6-100L2台3611 高效液相分析仪 LC-2010at1台181812 原子吸收光谱 AA-6300C1台1717 合 计140备注：2、 组织形式2.1、公司成立项目专案组，集中核心力量进行技术研发，生产经营和外贸销售进行独立核算。2.2、项目由刘毛东先生担任项目经理，是项目总负责人。外贸订单稳定后，公司下设成立子公司，专业生产经营芦丁系列产品。2.3、项目专案组分工如下： 财务小组 负责人：朱益民，负责项目资金的落实。 技术开发组 负责人：欧阳水。技术顾问：朱靖博 教授。组员：雷国平、朱华新、余斌、南田田。 生产经营组 负责人：刘毛东。 外贸销售组 负责人：陈金锋3、课题分解3.1 技术开发性内容主要有橙皮苷的提取、地奥司明的合成。欧阳水工程师为技术总负责人。3.2地奥司明产品的生产经营。刘毛东先生为总负责人。3.3 地奥司明产品的外贸销售，陈金峰先生为总负责人。第七章、进度按排和年度计划内容1、实施进度近排序号项目名称 月 年2011201220136-78-1011-121-45-89-121-34-61项目论证与规划2工艺设计与设备改造3橙皮苷的提取生产4地奥司明合成技术开发5EP7标准质量技术攻关7EP7版地奥司明生产经营 实现外销13项目验收2、 2012年年底前主要工作内容2.1 橙皮苷合成地奥司明技术开发（包括小试、中试和试生产）。2.2 EP7版质量标准的地奥司明精制技术的开发。2.3 EP7版标准地奥司明技改（现有工艺设备技术改造）及COS认证。2.4 地奥司明外销合同的签订。 3、年度主要目标3.1 2012年8月完成EP7版地奥司明合成生产技术的开发。完成1项发明专利的申请。专利一种符合EP7版质量标准的地奥司明原料药合成方法己递交专利申请，国家专利局己受理，专利号201110447091X. 正处实质性审查过程中。3.2 2012年底完成地奥司明生产设备技改工作，申请欧洲COS认证。3.3 2013年3月正式投产营运，签订外贸销售合同。项目三年实现累计产值6000万元，出口创汇800万美元的目标。第八章、项目承担单位和项目主要承担人员1、项目承担单位 承