2_氟环丙烷甲酸的合成.docx

2- 氟环丙烷甲酸的合成 杨*王印，杜( 南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094)摘要: 以烯丙醇为原料，经 苄 基 保 护、环 化、脱 苄 基、脱 溴、氧 化 后 制 得 2-氟 环 丙 烷 甲 酸，总 产 率 为 35. 3% 。采用1 hnm、ms 法对中间产物和目标产物进行结构表征。并通过考察各步的反应条件，得出最佳的工艺条件为:环化反应中 n( 烯丙基苄基醚) n( 二溴氟甲烷) = 11. 2，以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂; 采用锌粉为还原剂，温度为 70 ; 氧化反应中最佳溶剂为体积比 41 的丙酮-水混合溶剂。关键词: 烯丙醇; 2-氟环丙烷甲酸; 表征; 环化; 脱溴; 氧化; 精细化工中间体中图分类号: tq231文献标识码: a文章编号: 1003 5214( 2015) 02 0237 04synthesis of 2-fluorocyclopropane carboxylic acidwang yin，du yang*( school of chemical engineering，nanjing university of science and technology，nanjing 210094，jiangsu，china)abstract: in this study，the target product 2-fluorocyclopropane carboxylic acid has been prepared fromallyl alcohol in five steps. first，allyl alcohol was protected by benzyl group，then after cyclization benzylgroup was removed，which was followed by debromination and oxidation. the title compound has beensynthesized with an overall yield of 35. 3% . the characterization methods of 1 hnm and ms wereapplied to confirm the structures of the intermediates and the final product. by investigating the reactionconditions of each step，the optimal conditions were determined as follows: in the cyclization reaction，n( allylbenzyl ether) n( dibromofluoromethane) = 11. 2 and benzyl triethylammonium chloride was usedas phase transfer catalyst; zinc powder was used as reducing agent at 70 ; the best solvent foroxidation was a mixed solvent of acetone and water( volume ratio 41) key words: allyl alcohol; 2-fluorocyclopropanedebromination; oxidation; fine chemical intermediatescarboxylic acid; characterization; cyclization;西他沙星( sitafloxacin) 1为日本第一制药三共株式会社 ( daiichi sankyo) 开 发 的 广 谱 喹 诺 酮 类 抗菌药物，由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，其体外抗菌活性比大 多数同类药物强。此外，此手性氟环丙胺基团还可以减少由于喹诺酮类药物对抗存在前后突触受体的-氨基丁酸引起的中枢神经兴奋2。对于( 1，2s) -氟 代 氨 基 环 丙烷的合成国内鲜 见报道，此中间体含有邻位双手性中心，而对其高度不对称的合成研究国内也极少涉及。其主要合成路 线为: ( 1) 使用二乙基锌与二碘氟甲 烷 得 到 氟 卡 宾再与烯烃加成3，此路线合成步骤长，成本高，且产率低; ( 2) 使用重氮乙酸乙酯在催化 剂 作 用 下 产 生卡宾与氟代烯烃反应4 5，此路线选择性好，但反应条件苛刻，原料合成不易且催化剂为昂贵的金属铑，这些都限制了其规模化生产。为了找出适于工业化 生产的合成工艺，通过对国内外文献报道的查阅对比，本课题组确定采用以烯丙醇为原料的合成路线，即经苄基保护、卡宾加成、脱保护、脱溴、氧化后制得 关键中间体2-氟 环 丙 烷 甲 酸，此化合物经手性 拆分及重排6 7，即可得到 ( 1，2s) -氟代氨基环丙 烷。此路线具有原料易得，产率较高，操作简便等优收稿日期: 2014 10 08; 定用日期: 2014 11 18; doi: 10 13550 / j jxhg 2015 02 023作者简介: 王 印( 1991 ) ，男，硕士研究生。联系人: 杜 杨，副教授，电话:e mail: duy mail. njust. edu. cn。精细化工中间体精 细 化 工fine chemicals238第 32 卷点，是适用于工业化生产的可行性路线。束后，冷却至室温，抽滤，用二氯甲烷冲洗滤饼，取滤液减压蒸馏，回收过量的烯丙醇，收集 110 120 /6. 0 kpa 的馏分，得 到 产 物 ( ) 19. 00 g，为 无 色 透1实验部分明液体，收率为 98. 0% 。1 hnm( 500 mhz，cdcl ) ，1. 1试剂与仪器烯丙醇、氢氧化 钾、氢 氧 化 钠 ( a，成 都 市 科 龙3: 7. 398 7. 309 ( m，5h) ，6. 056 5. 966 ( m，1h) ，5. 378 5. 341( dd，j = 1. 52 hz，j = 17. 25 hz，1h) ，5. 253( d，j = 10. 40 hz，1h) ，4. 570 ( s，2h) ，4. 077( d，j = 5. 56 hz，2h) 。化工试剂厂) ; 氯化苄 ( a，上海三爱思化学试剂有限公司) ; 三 溴 甲 烷，三 氟 化 锑 ( a，阿 拉 丁 试 剂 ) ;溴( a，上海凌峰化学试剂有限公司) ; 苄基三乙基氯化铵、四丁基 溴 化 铵、18-冠-6 ( cp，国 药 集 团 化 学试剂有限公 司) ; 锌 粉，高 锰 酸 钾 ( a，国 药 集 团 化学试剂有限公司) ，其余试剂均为 a。1. 2. 32-溴-2-氟-1-苄氧甲基环丙烷( ) 的合成取上述化 合 物 14. 80 g ( 100 mmol) 、二 溴 氟甲烷 23. 00 g( 120 mmol) 、苄基三乙基氯化铵 1. 20 g( 5. 2 mmol) ，冰 浴 下 搅 拌，降 温 至 10 以 下，滴 加质量分数为 50% 的氢氧化钠溶液 28. 00 g，控 制 滴加速度以维持体系的温度( 10 以下) ，约 2 h 滴加完毕，搅拌 1 h，缓慢升至室温并搅拌反应 6 h。反应结束后，加入 200 ml 冰水充分搅拌，分取有机层，水层用二氯甲烷 50 ml 3 次萃取，合并有机相，加入100 ml 饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，余液减压蒸馏，回收未反应完的化合物 ，得到产物( ) 13. 28 g，为无色至淡黄色 透 明 液 体， 收率为 51. 3% 。气相检测产物顺反异构体的比例 为 n( 反式产物) n( 顺式产物) = 1. 051( 检测条件: 色谱 柱: 科 谱 林 se 30 0. 32 mm 30 m; 载 气: 氮 气; 进样器温度: 280 ; 检测器温度: 250 ; 柱箱温 度: 50 250 ; 保留时间: 反式产物为 16. 9 min，顺bruker dx 500 (500 mhz) 核磁共振光谱仪;finnigan tsq quantum ultra am 质 谱 仪 ( thermal，usa) ; gc 9890f 气相检测仪 ( 南京科捷分析仪器有限公司) ; 沸点以 b 形管方式测得。1. 2方法工艺路线如下所示:式产物为 16. 7 min) 。1 hnm( 500 mhz，cdcl ) ，:37. 370 7. 301 ( m，5h ) ，4. 620 4. 504 ( m，2h ) ，3. 719 3. 528( m，2h) ，1. 868 1. 065( m，2h) 。1. 2. 1二溴氟甲烷的合成2-氟-2-溴-1-羟甲基环丙烷( ) 的合成在配有冷凝接收装置与氮气保护装置的反应瓶中，依次加入已由二甲苯共沸除水的三氟化锑 15. 00 g，三溴甲烷 57. 00 g，置于 120 油浴锅中搅 拌，滴加 br2 3 ml，体系迅速变为均一的深红色，产 物与溴的混合物被蒸出，由单口瓶置于冰浴中收集， 其初始放热可使蒸馏温度达 100 ，大部分产物于60 80 蒸出，反应结束后，用质量分数 10% 的亚硫酸氢钠溶液洗去馏出液中的溴，后经 20 ml 水洗，氯化钙干燥，重新蒸馏即可制得二溴氟甲烷 13. 20g，为无色透明重质液体，沸 点 66 68 ，( 文 献81. 2. 4在反应瓶中，依次加入化合物 ( ) 2. 60 g ( 10mmol) ，质量分数 10% 的 pd / c 0. 50 g，20 ml 甲醇，氮气置换 3 次以排出空气，氢气置换 2 次后，于氢气气氛下室温搅拌反应 6 h 直至无氢气吸收后结束反应，过滤回收 pd / c，用甲醇 10 ml 冲洗滤饼，取滤液旋除甲醇，得到产物( ) 1. 65 g，为黄色油 状 液 体，收率为 98. 0% 。1 hnm( 500 mhz，cdcl ) ，: 3. 8993 3. 535 ( m，2h ) ，2. 268 ( bs，1h ) ，1. 925 0. 681( m，3h ) 。 ms，m / z: 168. 8，149. 8，136. 9，117. 8，88. 9，58. 9。 ) 。1 hnm ( 500 mhz，cdcl) ，: 7. 747 值 6837. 647( d，j = 50. 0 hz，1h) 。2-氟-1-羟甲基环丙烷( ) 的合成1. 2. 51. 2. 2烯丙基苄基醚( ) 的合成取化合物( ) 1. 69 g( 10 mmol) ，加入 16 ml 丙酮、4 ml 水，分批加入 5. 20 g( 80 mmol) 锌粉，回流温度下搅拌反应 16 h 后结束反应。过滤除去锌粉，用乙醚冲洗，在滤液中加入 20 ml 水后用无水乙醚30 ml 3 次萃 取，合 并 有 机 相，饱和氯化钠溶液洗 取烯丙醇 19. 00 g( 327 mmol) ，分批加入氢氧化钾 8. 50 g( 151 mmol) 搅拌至全部溶解，冰浴降温，控制温度 低 于 10 ，剧烈搅拌下缓慢滴加氯化苄 16. 50 g( 0. 131 mol) ，约 30 min 滴 完，继 续 搅 拌 30min 后，缓慢升温至 60 ，搅 拌 下 反 应 6 h，反 应 结涤，无水硫 酸镁干燥后旋除溶剂得产物 ( )0. 76第 2 期王 印，等: 2-氟环丙烷甲酸的合成239g，为无色透明液 体，收 率 为 84. 4% 。1 hnm ( 500mhz，cdcl3 ) ，: 4. 815 4. 685 ( m，0. 5h) ，4. 575 4. 426( m，0. 5h) ，3. 997 3. 439( m，2h) ，2. 175( m，1h) ，1. 724 0. 582( m，3h) 。由表 2 可知，在没有相转移催化剂的条件下，产率极低，使用相转移催化剂后产率显著升高。以四丁基溴化铵为相转移催化剂时，反应结束后有不易 过滤的黏稠状物产生，造成产物的部分损失。而使 用 18-冠-6 与苄基三乙基氯化铵时得到了相似的收 率，考虑到 18-冠-6 价格昂贵且毒性较大，故选择苄 基三乙基氯化铵作为本实验的相转移催化剂。2. 2 的合成方法选择还原脱溴常用还原方法有: pd / c-乙 二 胺 体 系 加氢还原9、三正丁基氢化锡 / 氢化铝锂还原10、锌 粉还原，其中，三正丁基氢化锡 / 氢化铝锂价格昂贵， 且在空气中 极 不 稳 定，不适合工业化生产，故 选 择 pd / c-乙二胺体系加氢还原与锌粉还原 两 种 方 法， 其对比实验结果见表 3。1. 2. 62-氟环丙甲酸( ) 的合成取化合物( ) 0. 90 g( 10 mmol) ，加入 16 ml 丙酮和 4 ml 水，升温至 50 搅拌，分批加入高锰酸钾粉末 4. 70 g( 30 mmol) ，室温搅拌反应 12 h 后结束反应。旋蒸除 去 丙 酮，加 入 10 ml 水，浓 盐 酸 调 节ph = 1，乙酸乙酯分 30 ml 3 次萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得产物 ( )0. 72g，为 白 色 粉 末 状 固 体，收 率 为85. 0% 。1 hnm ( 500 mhz，cdcl) ，: 8. 323 ( bs，31h) ，4. 818 ( dm，j = 63. 45 hz，1h) ，2. 123 1. 472( m，2h) ，1. 243 1. 071( m，1h) 。ms，m / z: 104. 1。表 3 两种还原方法的条件与收率对比table 3comparison of the two reduction methods in terms ofcondition and yield22. 1结果与讨论合成的影响因素方法条件收率 / %2. 1. 1反应物料摩尔比70 ，h2 压力 4 mpa，反应时间 16 h70 ，反应时间 16 hpd / c-乙二胺加氢锌粉还原70. 384. 4其他条件同 1. 2. 3 节，考察反应物料摩尔比对 2-溴-2-氟-1-苄氧甲基环丙烷( ) 合成的影响，结果见表 1。由表 3 可 知，在 相 同 的 反 应 条 件 ( 时 间、温 度)下，锌粉还原具有较高的收率，而 pd / c-乙二胺加氢还原不仅需要特殊设备，对氢气压力的要求也较高，且后处理过程中乙二胺的除去较为困难，故本实验 选取锌粉还原方法。表 1table 1反应物料摩尔比对收率的影响effect of molar ratio on the yield of n( 烯丙基苄基醚) n( 二溴氟甲烷)1111. 111. 211. 32. 3合成的影响因素其他条件同 1. 2. 6 节，考察了 反 应 溶 剂 对 2-氟收率 / %44. 248. 251. 350. 1由表 1 可知，随着二溴氟甲烷用量的增大，的收率逐渐升 高，当 n ( 烯 丙 基 苄 基 醚 ) n ( 二 溴 氟 甲烷) = 11. 2 时，收 率 达 到 最 高，继续增加二溴氟甲 烷的量，可能是由于副产物的增加导致分离困难，收率有所降低，故最佳反应物料摩尔比为 n( 烯丙基苄环丙甲酸( ) 合成的影响，结果见表 4。表 4 反应溶剂对收率的影响 table 4 effect of solution on the yield of 溶剂二氯甲烷丙酮v( 丙酮) v( 水) = 41基醚) n( 二溴氟甲烷)= 11. 2。收率 / %53. 772. 585. 02. 1. 2相转移催化剂相转移催化剂对两相体系的化学反应有着极大的促进作用。其他反应条 件 同 1. 2. 3 节，考 察 相 转 移催化剂对 2-溴-2-氟-1-苄氧甲基环丙烷 ( ) 合成 的影响，结果见表 2。由表 4 可知，使用混合溶剂 v( 丙酮) v( 水)=41时有最佳收率，可达到 85. 0% 。而以二氯甲烷作为反应溶剂时，由于高锰酸钾几乎不溶且生成的羧酸钾 亦 不 溶，产 率 较 低。同 样，使用丙酮作为溶剂 时，反应中生成的羧酸钾不溶于丙酮，影响了最终的产率。使用丙酮、水作为混合溶剂时，对反应中各物质均有良好的溶解性，反应较为彻底，收率较高。表 2 相转移催化剂对收率的影响effect of phase transfer catalyst on the yield of table 2相转移催化剂无 四丁基溴化铵 18-冠-6苄基三乙基氯化铵结论( 1) 以烯丙醇为起始原料，经 5 步 反 应 制 得 2-3收率 / %3. 239. 550. 751. 3精 细 化 工fine chemicals240第 32 卷氟环丙烷甲酸，总收率为 35. 3% 。采用1 hnm、ms法对中间产物和目标产物进行了结构表征。此工艺路线，原料易得，操作简便。( 2) 环化反应中原料的最佳配比为 n( 烯丙基苄 基醚) n( 二溴氟甲烷) = 1 1. 2，最优相转移催化剂 为苄基三乙基氯化铵; 还原脱溴最佳方法为锌粉还 原; 氧化反应中最佳溶剂为体积比 4 1 的丙酮-水混 合溶剂。5taku s，yasumichi f stereoselective synthesis of cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acidj j org chem，2014，79: 7226 7231youichi k，shohgo a，katsuhiro k，et al ( fluorocyclopropy1)quinolones 2 synthesis and stereochemical structure-activityrelationships of chiral 7-( 7-amino-5-azaspiro2 4 heptan-5-y1 ) -1-( 2-fluorocyclopropyl) quinolone antibacterial agentsj j medchem，1994，37: 3344 3352osanna f，antonella p，simone d m，et al molecular modellingstudies，synthesis and biological activity of a series of novelbisnaphthalimides and their development as new dna67参考文献:topoisomeraseinhibitors j bioorganic medicinal1shohgo a，masazumi i，youichi k，et al fluorocyclopropylquinolones 1 synthesis and structure-activity relationships of 1-( 2-fluorocyclopropyl ) -3-pyridonecarboxylic acid antibacterialchemistry，2009，17: 13 24pinaki s b，meehir p，mamta s，et al fluorinated phosphoniumylides: versatile in situ wittig intermediates in the synthesis ofhydrofluorocarbonsj journal of fluorine chemistry，2002，116:75 80jun-ichi m，yu-ichirou t synthesis ofcis-2-fluorocyclopropylamineby stereoselective cyclopropanation under phase-transfer conditionsj chemistry letters，2004，33: 464 465emilie d，pavel i，philippe j，et al syntheses and applications ofmonofluorinated cyclopropanesj chem eur j，2012，18: 14904 149178agents j journal 3448of medicinal chemistry，1993，35: 34442takahata m，mitsuyama j，yamashiro y，et al in vitro and in vivoantimicrobial activities of t 3811me，a novel des-f ( 6 ) -quinolonej antimicrob agents chemother，1999，43 ( 5 ) : 1077 1084陈国 彬，岳 利 剑 合成西他沙星的研究进展 j 合 成 化 学，2012，20( 1) : 7 12toshifumi a，takanobu i，hirofumi k，et al selective dehalogenationprocessp us: 5780669，1998 07 1491034( 上接第 226 页)2karigiannis g，papaioannou d structure，biological activity andsynthesis of polyamine analogues and conjugatesj eur j orgchem，2000，10: 1841 1863fang b，zhou c h，ao x c synthesis and biological activities ofnovel amine-derived bisazoles as potential antibacterial andantifungal agentsj eur j med chem，2010，45: 4388 4398shi y，zhou c h synthesis and evaluation for a class of newcoumarin triazole derivatives as potential antimicrobial agentsjbioorg med chem lett，2011，21: 956 960ajakumar p，sekar k，shanmugaiah v，et al synthesis of novelcarbazole based macrocyclic amides as potential antimicrobialagentsj eur j med chem，2009，44: 3040 3045christian a ，martine d antitumor carbazolesj anti-canceragents med chem，2007，7: 247 267mudadu m s，singh a n，thummel p preparation and study of1，8-di( pyrid-2-yl) carbazolesj j org chem，2008，73: 6513 6520kumar c v，asuncion e h dna binding studies and site selectivefluorescence sensitization of an anthryl probej j am chem soc，1993，115: 8547 8553terenzi a，barone g，piccionello a p，et al synthesis，characterization，cellular uptake an dinteraction with native dna ofa bis( pyridyl) -1，2，4-oxadiazole copper( ) complexj daltontrans，2010，39: 9140 9145substituted ( aminomethyl) anthracenesj int j biolmacromol，2007，41: 415 422gimnez a e，missailidis s，stevenns m s antitumour polycyclicacridines part 4 physico-chemical studies on the interactionsbetween dna and novel tetracyclic acridine derivativesj anti-cancer drug design，1998，13: 431 451bazzicalupi c，chioccioli m，sissi c，et al modeling andbiological investigations