myrbetriq(mirabegron)缓释片使用说明书第一版.doc

()缓释片使用说明书年第一版批准日期: 年月日；公司： 美国药物评价和研究中心药物评价室主任 ， 说“估计美国有千百万患膀胱过度活动症()，是一种不舒适的，破坏和潜在严重的，”“今天的批准为有这种失能情况患者提供一种新治疗选择“。处方资料：处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用所需所有资料。请参阅下文为的完整处方资料 ()，为口服使用美国初次批准：适应证和用途是一种肾上腺能激动剂适用于有急迫性尿失禁，急迫，和尿频症状膀胱过度活动症()的治疗()剂量和给药方法（）推荐起始剂量是 每天次，有或无食物。()（） 是在周内有效。根据个体疗效和耐受性，可增加剂量至 每天次。(，)（）与水完整吞咽，不要咀嚼，分开或压碎。()（）患者有严重肾受损或有中度肝受损患者，最大剂量为 每天次。(，)（）有终末肾病()或患者有严重肝受损患者。不建议使用。(，)剂量和规格缓释片： 和 ()禁忌证无()警告和注意事项（）血压增加：可增加血压。建议定期测定血压，特别在高血压患者。在严重未控制高血压患者中建议不使用。().（）有膀胱出口阻塞尿潴留患者和对膀胱过度活动症用抗胆碱药物患者：因为尿潴留风险在这些患者中谨慎给药。().（）用被代谢药物的患者：是一种中度抑制剂。建议适当监视和对治疗指数狭窄的底物可能需要调整剂量。(，)不良反应报道的最常见不良反应( 和 安慰剂)是高血压，鼻咽炎，尿道感染和头痛。()报告怀疑不良反应，联系 美国，. 公司电话或电话或药物相互作用（）被代谢药物(如美托洛尔和地昔帕明): 是抑制剂和当同时与被代谢药物使用时，特别治疗指数窄药物，适当监视和可能需要调整这些药物的剂量。(，).（）地高辛: 当开始和地高辛联用时，处方用最低剂量的地高辛；监视血清地高辛浓度 点滴逐步调整地高辛剂量至需要的临床效应。(，).特殊人群中使用（）妊娠：只有如对母亲的获益胜过对胎儿的潜在风险时才使用。() （）哺乳母亲: 被预计在人乳汁中排泄和不建议哺乳母亲使用。()（）儿童使用: 尚未确定在儿童患者中 的安全性和有效性。 () （）老年人使用: 建议对老年患者建议不调整剂量。()完整处方资料 适应证和用途是一种肾上腺能激动剂适用于治疗有急迫性尿失禁，急迫，和尿频的症状的膀胱过度活动症()。 剂量和给药方法 给药信息起始推荐剂量是 每天次有或无食物。 是在周内有效。根据个体患者疗效和耐受性剂量可增加至 每天次见临床研究()。应与水服用，这个吞服和不应咀嚼，分割，或压碎。 特殊人群中调整剂量的每天剂量不应超过 每天次在以下人群：（）患者严重肾受损( 至 或 至 )见特殊人群中使用()和临床药理学()。（）患者有中度肝受损(类别 )见特殊人群中使用()和临床药理学().在患者有终末肾病(),或在患者有严重肝受损(类别)建议不使用见特殊人群中使用(，)和临床药理学() 剂量和规格缓释片 以两种不同规格如下供应：（） 椭圆，棕色，薄膜衣片，凹有 ( )和“”（） 椭圆，黄色，薄膜衣片，凹有 ( )和“” 禁忌证无。 警告和注意事项 血压增加可增加血压。建议定期测定血压，特别是高血压患者。建议有严重未控制高血压患者(被定义为收缩压大于或等于 和或舒张压大于或等于 )不使用 见临床药理学()。在两项，随机化，安慰剂对照，健康志愿者研究，伴随剂量相关仰卧血压增加。在这些研究中，在最大推荐剂量 ，收缩舒张压平均最大增加约为 大于安慰剂。相反，在临床试验中膀胱过度活动症()患者，在最大推荐剂量 收缩和舒张压平均增加约 大于安慰剂。在患者中不频繁报道已存在高血压的变坏。 膀胱出口阻塞患者和对膀胱过度活动症()服用抗胆碱药物患者中尿潴留 在上市后经验中服用患者，在膀胱出口阻塞()患者和用抗胆碱药物为膀胱过度活动症()治疗患者中曾报道尿潴留。一项膀胱出口阻塞()患者对症临床安全性研究未证实在患者增加尿潴留；但是，对有临床意义的膀胱出口阻塞()患者应谨慎给予。用抗胆碱药物为膀胱过度活动症()治疗患者也应谨慎给予见临床药理学()。 用被代谢药物患者因为是一种中度抑制剂，对底物当与共同给药时全身暴露增加，例如美托洛尔和地昔帕明。因此，适当监视和可能需要调整剂量，特别是治疗指数窄的被代谢药物，例如甲硫达嗪，氟卡尼，和普罗帕酮 见药物相互作用()和临床药理学()。 不良反应 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在膀胱过度活动症患者中的三项，周，双盲，安慰剂对照，安全性和疗效研究(研究，和)，在例患者中评价的安全性见临床研究()。研究还包括一个阳性对照。对合并研究，和，例患者接受 ，例接受 ，和例接受 每天次。在这些研究中，患者的大多数是高加索人()，和女性()有平均年龄岁(范围至岁)。在例患者接受 每天次(例患者)或 (例患者)中还评价安全性。在有膀胱过度活动症患者的一项年，随机化，固定剂量，双盲，阳性对照，安全性研究(研究)，这些患者中，例在既往周研究接受。在研究中，例患者接受 连续至少个月，例患者接受至少个月，和例患者接受至少年。在研究，和中，对 或 剂量，最频繁不良事件()导致终止是恶心，头痛，高血压，腹泻，便秘，眩晕和心动过速。心房颤动()和前列腺癌()被报道为严重不良事件多于例患者和发生率大于安慰剂。表列出不良反应，来自在研究，和中报道所有不良事件，用治疗患者 或 每天次 直至周，发生率大于安慰剂和在或更大。报道的最常见不良反应(患者大于和大于安慰剂) 是高血压，鼻咽炎，尿道感染和头痛。在研究，或中报道的其它不良反应小于用治疗患者包括：心脏疾病：心悸，血压增加见临床药理学()眼疾病：青光眼见临床药理学()胃肠道疾病：消化不良，胃炎，腹胀感染和虫染：窦炎，鼻炎调查：增加，增加，增加，增加肾和泌尿疾病：肾结石，膀胱痛生殖系统和乳腺疾病：外阴瘙痒，阴道感染皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，白细胞脉管炎，皮疹，瘙痒，紫癜，唇水肿表列出在研究中用治疗患者 直至周报道的最常见不良反应率，来自所有不良事件。报道的最常见不良反应(患者)是高血压，尿道感染，头痛，和鼻咽炎。在研究中，用治疗患者 每天次，报道多于例患者不良反应导致终止和发生率大于一个阳性对照包括：便秘()，头痛()，眩晕()，高血压()，眼干()，恶心()，视力模糊()，和尿道感染()。报道严重不良事件至少例患者和超过阳性对照包括脑血管意外()和骨关节炎()。服用 有例患者()血清从基线增加大于倍，和这些标记物随后返回至基线而两例患者都继续用。在研究中，用治疗患者 ， 和阳性对照每天次分别报道肿瘤严重不良事件，和。例用治疗患者 报道的肿瘤包括乳癌，肺部恶性肿瘤和前列腺癌。在日本分开的临床研究，在患者服用 以及一个草药( )报道单一病例为综合征有增加血清，和胆红素。 上市后经验因为这些自发性报道事件是来自世界范围上市后经验，来自不确定大小人群，不能可靠地确定事件的频数和在其原因的作用。伴随在世界范围上市使用后经验曾报道以下事件：泌尿：尿潴留见警告和注意事项()。 药物相互作用进行药物相互作用研究研究共同给药药物对的药代动力学的影响和对共同给药药物的药代动力学的影响(如，酮康唑，利福平，索非那新，坦索罗辛，和口服避孕药)见临床药理学()。当这些药物与共同给药时建议无需调整剂量。建议监视以下药物相互作用： 被代谢药物因为是一种中度抑制剂，被代谢药物酶例如美托洛尔和地昔帕明当与共同给药时全身暴露增加。因此，当与这些药物共同给药时适当监视和可能需要剂量调整，特别与治疗指数窄的底物，例如甲硫达嗪，氟卡尼,和普罗帕酮见警告和注意事项()和临床药理学()。 地高辛当联合给药时，增加均数地高辛从至 ()和从至 ()。因此，对和地高辛开始联用患者，应初始考虑对地高辛最低剂量。应监测血清地高辛浓度和点滴递增地高辛剂量得到理想临床效应见临床药理学()。华法林当多次给予 后给予单剂量 ，和华法林的均数增加约和约。单剂量给予 华法林后，对华法林药效动力学终点例如国际标准化比值()和凝血酶原时间无影响。但是，尚未充分研究对多次给药华法林的影响和对华法林药效动力学终点例如和凝血酶原时间的影响见临床药理学()。 特殊人群中使用 妊娠妊娠类别在妊娠妇女中无用适当和对照良好的研究。妊娠期间只有对患者潜在获益胜过对患者和胎儿风险时才应使用。鼓励治疗时成为妊娠妇女联系其医生。风险总结根据动物数据，预计有低概率增加不良发育结局的风险超过本底风险。可逆性不良发育发现包括在大鼠中延迟骨化和波状肋骨和在兔中减低胎兔体重分别发生在暴露大于或等于人最大推荐剂量()的和倍。在母体毒性暴露时观察到减低大鼠胎鼠重量和兔，和胎畜死亡，主动脉扩张，和在兔中报道心脏扩大。动物数据在大鼠胚胎胎儿发育毒性研究中，妊娠大鼠接受每天口服剂量的在，,或 从植入至胎儿硬腭关闭(怀孕第至第 天)。母体全身暴露是大于根据为妇女治疗人人最大推荐剂量 暴露的约，或倍。大鼠暴露直至在人 时全身暴露倍未观察到胚胎胎儿毒性。在全身暴露等于或大于人全身暴露倍时，在胎儿中观察到延迟骨化和波状肋骨 发生率增加。这些发现是可逆的。在兔胚胎胎儿发育毒性研究中，妊娠兔接受每天口服剂量的在 ，,或 从植入至胎儿硬腭关闭(怀孕第至第天)。根据在 被治疗妇女，母体全身暴露为，,或倍。胚胎胎儿无不良效应水平()与妇女在暴露相似和确定在这个动物种属中根据在全身暴露较高于人在全身暴露倍时观察到胎儿体重减低。在较高剂量时，其全身暴露是较高于人在暴露倍，母体体重增量和食耗量减低，只妊娠兔死亡，报道胎兔死亡，和胎兔发现主动脉扩张和心脏扩大发生率增加。在妊娠大鼠从怀孕第天至出生后天给予，,或 评估对围产期发育的影响。母体全身暴露根据在妇女中暴露为，,和倍。在母体全身暴露为人 倍时，大鼠幼崽在子宫中暴露于和至哺乳天没有可辨别的不利影响。但在暴露为人的倍时出生后第天观察到轻，活存幼崽统计上显著减低(活存)与之比较对照组()，但是，在出生后第天幼崽无影响。在出生天幼崽绝对体重无影响。但是，在 剂量(比人在全身暴露较高倍)从新生后第至天幼崽体重增量减低至但在剩余哺乳期不贯穿始终。在暴露至人 倍时子宫内和哺乳期暴露不影响子代行为或生育能力。 哺乳母亲不知道是否排泄至人乳汁中。发现大鼠乳汁中浓度为母体血浆水平两倍。在哺乳幼崽肺，肝，和肾中发现。未进行研究评估对人中乳汁生成的影响，它存在人乳汁中，或它对哺乳喂养儿童的影响。因为预计排泄至人乳汁中和因为哺乳婴儿潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。 儿童使用尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。 老年人使用对老年人无需剂量调整。的药代动力学不受年龄明显影响见临床药理学()。在和期研究接受的例患者中，例()是岁或以上，和例()是岁或以上。在这些研究中未观察到较岁年轻和岁或以上患者间安全性和有效性总体差别。 肾受损尚未在终末肾病( 或 或患者需要血液透析)患者中研究，和，因此建议在这些患者群中不使用。严重肾受损( 至 或 至 )患者中，的每天剂量不应超过 。在轻或中度肾受损患者( 至 或 至 )无需剂量调整见临床药理学()。 肝受损尚未在有严重肝受损(类别)患者中研究，和因此建议不在这个患者群使用。在有中度肝受损(类别)患者，的每天剂量不应超过 。轻度肝受损(类别) 患者无需剂量调整见临床药理学()。 性别无需根据性别调整剂量。当校正体重，在女性中比较男性全身暴露较高至。 药物过量曾给予至健康志愿者在单剂量直至 。在这个剂量，报道不良事件包括心悸(受试者)和增加脉率超过 (受试者)。当给予健康志愿者多剂量直至 每天共天显示脉率和收缩压增加。对药物过量治疗应是对症性和支持性。建议药物过量事件中监视脉率，血压和。 一般描述是一种肾上腺能激动剂。化学名是()()有经验式和分子量。的结构式为：是一种白色粉末。它实际上不溶于水( )。它溶于甲醇和二甲亚砜。每个缓释片，为口服给药含或 或 的和下列无活性成分：氧化聚乙烯，聚乙二醇，羟丙基纤维素，二丁基羟基甲苯，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，黄色氧化铁，和红色氧化铁(仅 片)。 临床药理学 作用机制通过体外实验室用克隆的人 实验证实是一种人肾上腺能受体()的激动剂。被 激活增加膀胱容量尿膀胱填补空白周期的贮存期时松弛逼尿肌。尽管对克隆的人 和 显示非常低内在活性，导致人表明在剂量 时存在 刺激。 药效动力学尿动力学在包括例有下尿道症状症状()和膀胱出口阻塞()男性患者中尿动力学研究评估对最大尿流速和在大流速时逼尿肌压力的影响。在本研究中，给予每天次共周没有不良影响平均最大流速或在大流速时均数逼尿肌压力。尽管如此，对有临床意义的膀胱出口阻塞()患者应谨慎给予 见警告和注意事项()。心电生理学在例健康受试者一项随机化，安慰剂和阳性对照(莫西沙星 )四治疗组平行交叉研究中评价多次剂量 ， 和 每天次对间期的影响。在一项研究中显示检测小效应能力，根据个体校正方法()对最大安慰剂校正，基线校正单侧可信区间的上限是低于 。对 剂量组(批准的最大剂量)，在给药后小时对间期与安慰剂差值均数为 ( 上限为 )。对 和 剂量组(剂量大于最大被批准剂量和导致在 预计最高水平大大倍数)，在给药后小时与安慰剂间期差值均数分别为 ( 的上限)和 ( 的上限)，在 剂量，在女性，平均效应为 ( 的上限)。在这个彻底的研究中，以依赖剂量方式增加上心率。从基线增加心率最大均数对 ， ，和 剂量组与安慰剂比较分别是 跳每分钟()， ，和 。在这个临床疗效和安全性研究中，从基线变化均数脉率对 约 。在这个彻底的研究中，也以依赖剂量方式增加血压(见对血压影响)。对血压影响在一项例健康受试者研究评估多次每天剂量 ， ，和 共天对间期，在仰卧增加最大均数的影响，在最大推荐剂量 约为 大于安慰剂。 小时平均增加与安慰剂比较在剂量 ， 和 分别为，和 。增加也是剂量依赖性，但较小于。在另一项研究在例健康受试者评估年龄对多次每天剂量 ， ， ，和 共天对药代动力学的影响，也以剂量依赖性方式增加。对伴随剂量 ， ， 和 暴露，平均最大增加分别约为，和 。在三项，周，双盲，安慰剂对照，安全性和疗效研究(研究，和)在膀胱过度活动症()患者接受 ， ，或 每天次，观察到均数增加与安慰剂比较约为 。 和 患者，早晨从基线增加分别至少 安慰剂的，和。 ,和 患者，早晨增加至少 ，分别为安慰剂的，和。终止治疗和二者的增加都是可逆的。在健康受试者天治疗后， 每天次不增加眼内压 , 。在一项例健康受试者中期研究评估对用压平眼压测量法 测量的影响，对治疗的主要终点，从基线变化至第天在受试者平均中均数治疗差别； 和安慰剂间治疗差别的双侧 的上限为 ，剂量 不劣于安慰剂。 药代动力学吸收在健康志愿者中口服给予后，被吸收在约小时达到最大血浆浓度()。在剂量 时绝对生物利用度增加从，在剂量 至。均数和增加大于剂量正比例。在剂量 以上这种相互关系更明显。在男性和女性总体人群，剂量从 增加至 剂量增加倍，和的增加分别约和倍，而剂量增加倍，从增加至 增加和增加约和倍。每天次给予后在天内达到稳态浓度，在稳态时血浆 暴露约为单剂量所见加倍。食物的影响 片与一高脂肪餐共同给药的和分别减低和。低脂肪餐分别减低 和为和。在期研究中，被给予不管食物内容和摄入(即，有或无食物)和证实安全性和疗效二者。因此，可在推荐剂量有或无食物见剂量和给药方法()。分布被广泛分布在机体。静脉给药后在稳态时分布容积()约 。与人血浆蛋白结合(约)，和显示对白蛋白和酸性糖蛋白中度亲和力。分布至红细胞。根据体外研究红细胞浓度较高于血浆约倍。代谢通过多通路被代谢涉及脱烷基作用，氧化作用，(直接)葡糖醛酸化，和酰胺水解。单剂量后是主要循环组分。人血浆中观察到两个主要代谢物和是相个葡萄糖醛酸结合物分别代表总暴露的和。这些代谢物对于肾上腺能受体没有药理学活性。尽管体外研究提示对和在的氧化代谢作用，体外结果表明这些同工酶在总体消除作用有限。在健康受试者是的基因型上弱代谢者，均数和分别较高于的强代谢者约和。体外和体外体内研究已显示的代谢中除了和还涉及丁基胆碱酯酶，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶()和可能乙醇脱氢酶。排泄静脉给药后从血浆总机体清除率()是约 。末端消除半衰期()是约小时。肾清除率()约 ，相当于接近的。的肾消除是主要通过肾小管主动分泌与肾小球过滤。未变化的尿消除是剂量依赖性和范围从在每天剂量 后约至在每天剂量 后。给予健康志愿者 溶液后，在尿中约回收的放射性剂量和在粪中。在尿中回收约的未变化和粪中。特殊人群老年患者老年志愿者中( 岁)多次口服给药后的和与较年轻志愿者(至岁)相似。儿童患者尚未在儿童患者中评价的药代动力学见特殊人群中使用()。性别在女性中的和约较高于男性至。当校正体重差别后，女性中的全身暴露比男性较高 。种族高加索人和非洲美国黑人间的药代动力学有可比性。跨越研究比较显示日本受试者中暴露是较高于北美受试者。但是，当和被剂量和体重归一化，差别较小。肾受损单剂量给予 后在有轻度肾受损志愿者( 至 当用估算)，均数 和相对于志愿者有正常肾功能增加和。有中度肾受损志愿者中( 至 )，和分别增加和。在有严重肾受损患者中( 至 )，平均和值与有正常肾功能健康受试者比较较高和。尚未在终末肾病( 小于 或小于 或接受血液透析患者)中研究。肝受损有轻度肝受损志愿者(类别)单剂量给予 后，均数 和相对于正常肝功能志愿者增加和。在有中度肝受损志愿者(类别)，平均和值较高和。尚未在有严重肝受损(类别)患者中研究。药物相互作用研究体外研究其它药物对的影响通过多条通路被转运和代谢。是，丁酰胆碱酯酶，流出转运蛋白糖蛋白()和流入有机阳离子转运蛋白()，和的底物。磺酰脲类 降血糖药格列本脲(一种底物)，格列齐特(一种和底物)和甲苯磺丁脲(一种底物)不影响的体外代谢。对其它药物的影响的研究用人肝微粒体和重组人酶显示是一种的中度和时间依赖性抑制剂和的弱抑制剂。可能不抑制被以下细胞色素酶：，和共同给药药物的代谢，因为在临床上相关浓度不抑制这些酶的活性。不诱导或。在高浓度抑制介导药物转运。预计不引起临床相关介导药物转运的抑制作用。不影响格列本脲或甲苯磺丁脲的代谢。体外研究单次和多次给予后研究共同给药药物对的药代动力学的影响和对共同给药药物的药代动力学的影响。大多数药物药物相互作用()研究用 缓释片。但是，与美托洛尔和与二甲双胍相互作用的研究是用 立即释放()片。在图显示酮康唑，利福平,索非那新,坦索罗辛,和二甲双胍对 全身暴露的影响。图中显示对美托洛尔，地昔帕明，组合口服避孕药(炔雌醇，左炔诺孕酮)，索非那新，地高辛，华法林，坦索罗辛，和二甲双胍的影响。在这些研究中，在酮康唑研究中在例男性和女性健康受试者给予单剂量 之前多次给予 酮康唑共天后见到最大增加全身暴露。作为强抑制剂，酮康唑增加 为和 为。如同一个中度抑制剂，增加对美托洛尔和地昔帕明的全身暴露：（）在例健康男性受试者与前和同时给药。增加美托洛尔的 和美托洛尔 。多次剂量 立即释放片每天次共天后和单剂量 美托洛尔片（）在例男性和女性健康受试者中多次剂量给予 每天次共天后和单剂量 地昔帕明与前和同时给药。增加地昔帕明的 和地昔帕明 。如与底物例如美托洛尔和地昔帕明共同给药建议谨慎,和特别治疗指数窄药物，例如甲硫达嗪，氟卡尼,和普罗帕酮见警告和注意事项()和药物相互作用()。图和显示对药代动力学参数这些相互作用的大小和如有任何，对剂量调整的建议：图:共同给药药物对的暴露的影响和剂量调整。注释：（）尽管用索非那新或坦索罗辛根据缺乏药代动力学相互作用建议无需调整剂量， 对患者用抗胆碱药物对膀胱过度活动症()治疗和患者有临床意义的膀胱出口阻塞()因为尿潴留的风险应谨慎给予 见警告和注意事项().图 ：对共同给药药物的暴露的影响注释：() 因为是一种中度抑制剂，对底物当与共同给药时例如美托洛尔和地昔帕明全身暴露增加。因此，适当监视和可能需要调整剂量，特别是与治疗指数窄的底物，例如甲硫达嗪，氟卡尼，和普罗帕酮见警告和注意事项()和药物相互作用()。() 对正在开始和地高辛联用的患者，对地高辛最低剂量应初始地处方。应监测血清地高辛浓度和使用点滴调整地高辛剂量得到理想临床效应见药物相互作用()。() 华法林是被给予如单剂量 剂量消旋混合物(华法林和华法林的混合物)。根据这个单剂量研究，对华法林药效动力学终点例如和凝血酶原时间无影响。但是， 对多剂量华法林和对华法林药效动力学终点例如和凝血酶原时间未充分研究见药物相互作用()。() 尽管用索非那新或坦索罗辛根据缺乏药代动力学相互作用，建议无需调整剂量。对患者用抗胆碱药物治疗膀胱过度活动症()和在膀胱出口阻塞()因为尿潴留的风险，应谨慎给予 见警告和注意事项()。 非临床毒理学 癌发生，突变发生，生育能力受损致癌性在大鼠和小鼠中进行长期致癌性研究，口服共两年。雄性大鼠给予，或 而雌性大鼠和两性小鼠都给予，或 。显