盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片在健康人体的药代动力学和生物等效性.docx

盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片在健康人体的药代动力学和生物等效性ChinJCIinPharmacoI279 Vol21No4July.2005(SerialNo96) 盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片在健康人体的 药代动力学和生物等效性 Pharmacokineticsandbioequivalentofclindamycinpalmitate hydrochloridedispersibletabletinhealthyvolunteers 车宁,殷琦,李可欣, 孙春华 (卫生部北京医院药学部,北京 100730) CHENing,YINQi,LIKexin, SUNChunhua (DepartmentofPharmacy,Beng Hospital,MinistryofHealth,Bei ring100730,China) 收稿日期:20040719 修回日期:2o05一O223 作者简介:车宁(1961一),女,主管药师,主 要从事临床药学研究 通讯作者:车宁 1el:(010)651322662253 圈 摘要:目的研究单次口服盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片后的药代动力学及 其生物等效性.方法用开放,随机,自身交叉的给药方案,20名健康志愿者 单次口服盐酸克林霉素棕榈酸酯被试制剂或参比制剂,微生物法测定血清中药 物浓度,计算2制剂的药代动力学参数并进行生物等效性评价.结果被试制 剂与标准参比制剂在人体内的吸收,分布,代谢行为相似,2者的AUC分别 为(10.281.75),(10.752.11)mg?h?L;t分另U为(1.250.34), (1.210.38)h;C分另0为(2.240.43),(2.180.61)mg?L一;tl/2Ke分另0 为(3.270.40),(3.110.38)h,被试制剂的相对生物利用度为(96.70 11.30)%,经方差分析和双单侧检验,无显着性差异(P<0.05).结论2制剂 为生物等效制剂. 关键词:盐酸克林霉素棕榈酸酯;药代动力学;生物等效性;微生物法 中图分类号:R9691.1;R978.19文献标识码:A 文章编号:10016821(2005)04027903 Abstract:ObjectiveTostudythepharmacokineticsandbioequivalenceof clindamycinpalmitatehydrochloridedispersibletabletin20healthymale volunteers.MethodsAsingleoraldose300mgclindalycinpalmitatehydro chlorideofreferenceortestdrugswasgiventoeachvolunteeraccordingto anopen,randomized,crossoverstudy.Thedrugconcentrationsinplas maweredeterminedbymicrobialmethod.ResultsThemainpharmacoki neticsparametersofnateglinidewereasthefollowing:AUCo twere(10.28 1.75)mg?h?Land(10.752.11)mg?h?L,Cwere(2.24 0.43)mg?L一and(2.180.61)mg?L一,twere(1.250.34) hand(1.210.38)h,tl/2kwere(3.270.40)hand(3.110.38)h fortestandreference,respectively.Therelativebioavailabilitywas(96.7 11.3,%.ConclusionTheresultsofstatisticalanalysisshowedthattwo formulationswerebioequivalent. Keywords:clindalycinpalmitatehydrochloride;pharmacokinetics;bio equivalence:microbialmethod 盐酸克林霉素棕榈酸酯(clindamycinpalmitatehydrochloride,CPY) 是克林霉素的前体药物,口服吸收完全,并很快水解出游离的克林霉素 而起效.本品有较高的抗菌作用,是林可霉素28倍.盐酸克林霉素 棕榈酸酯对许多革兰阳性需氧菌,厌氧杆菌,衣原体,支原体,均有活性. 280中国临床药理学杂志 j歪_菊4期2005年7月(总第96期 临床上主要用于敏感菌引起的败血症,细菌性心内膜 炎,呼吸道感染,软组织感染,骨关节感染,耳部感染, 泌尿生殖系统感染,尤其是耐青霉素和红霉素而对本 药敏感的细菌感染,以及对青霉素过敏的患者;此外, 对各种厌氧菌感染尤为适合,并广泛用于厌氧菌引起 的溃疡,对各种类型的骨髓炎更有明显效果. 材料,对象与方法 1药品,试剂与仪器 被试制剂:盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片,批号: 010918;规格:每片75mg(以克林霉素计),由重庆普 惠药物科技发展有限公司与重庆凯林制药有限公司 研制;参比制剂:盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒,批号: 010502;规格:每袋75mg(以克林霉素计),重庆西南 合成制药有限公司生产的市售产品;对照品:克林霉 素,批号:04229502,含量:85.5%;检定菌:藤黄微 球菌28003CMCC(B),均购自中国药品生物制品检 定所.培养基:抗生素号培养基,批号:0104282,pH 为7.9,北京三药科技开发公司. LRH一250A生化培养箱,大平皿,均为北京玻璃 仪器厂产品. 2血样的测定 用微生物法测定血清中克林霉素浓度. 2.1培养基的制备 将抗生素号培养基28.5g加入蒸馏水1000 mL中,加热溶解,121高压灭菌15min,冷却至约50 52时,按1:200加入藤黄微球菌液0.5mu,充分 摇匀后,抽取45mL加入碟中,摇合,制成含菌液的培 养基.约1h凝固后,用=6.5mm打孑L器打孑L,编 号,4保存待用. 2.2点样 取出已制备好的培养基,恢复至室温,每孑L点样 100IxL,每点平行点样2份,置生化培养箱内,35培 养28h,取出,用游标卡尺分别量取抑菌圈直径,取平 均值. 3方法学考察 3.1标准溶液的配制 精密称量克林霉素对照品58.4mg,置100mL容 量瓶中,用生理盐水溶解并定容成500mg?L标准 贮备液,取5mL于50mL容量瓶中,用生理盐水稀释 至刻度,摇匀,得50mg?L标准溶液待用. 3.2血清标准曲线的制备 取克林霉素标准溶液适量,配制血清标准系列浓 度4.0,2.5,1.25,0.62,0.31,0.21,0.16mg?L,按 上述血样测定方法点样培养,测量各点抑菌圈直径, 每点平行点样2份.各浓度点以2抑菌圈直径的均 值为横坐标,以浓度的对数为纵坐标,进行线性回归, 绘制标准曲线. 3.3方法回收率和精密度测定 空白血清中加入克林霉素标准液使成2.50, 0.62,0.21mg?L浓度的样品,按血样测定方法点 样测定,每孑L点样100IxL,每点平行点样2份,取抑菌 圈直径的平均值计算方法回收率. 空白血清中加入克林霉素标准液使成2.50, 0.62,0.21mg?L浓度的样品,按生物样本测定方 法点样测定,每孑L点样100IxL,每点平行点样2份,取 抑菌圈直径的平均值,各浓度日内重复测定5次,并 连续测定5日,计算日内,日问精密度. 4受试者选择 受试者选择20名健康男性,年龄(21.94-2.0) 岁,身高(1764-8)em,体重(66.34-8.6)kg,体重指数 (21.44-1.4)kg?m.受试者试验前进行体格检查, 血常规,肝肾功能,心率,血压均正常,且试验前2周 及试验期间未服用过其他任何药物.试验方案经本 院伦理委员会批准通过.试验前受试者均签署知情 同意书. 5分组与给药 用随机自身交叉试验方法进行试验设计. 20名受试者随机分成2组,禁食12h后,清晨空 腹口服试验药品,其中10名口服被试制剂,10名口服 参比制剂,剂量均为300mg,用温开水250mL送服. 受试者在服药抽血期间,禁烟,酒,服药后2h内禁水, 4h给予低脂肪饮食.20名受试者在服药1周后自身 交叉给药,重复试验. 6血样采集和标准曲线测定 服药前及给药后0,0.25,0.50,0.75,1,1.5,2,3, 4,6,8,12h,各取上肢静脉血3mL,3000r?rain离 心5min,分离出血清,4h内点样测定. 测定样本时,每孑L点样100ILL,每份标本平行点 样2份,取平均值.每位受试者血样标本随行一条标 准曲线. 7方法学评价 7.1标准曲线 以血药浓度c的对数为纵坐标,抑菌圈直径R均 值为横坐标,绘制标准曲线.血清标准曲线1为lgc: ChinJCIinPharmacoI281 Vol21No4July.2005(SerialNo96) 0.0534R一1.1434(:0.9996,第1周期);血清标准 曲线2为lgc=0.0571R一1.2295(=0.9989,第2 周期);线性范围:4.00.16mg?L,最低检测浓度 为0.16mg?L. 7.2回收率和精密度 按上述方法测得方法回收率及日内,日间精密 度,结果见表1.由表1可见,本测定方法符合生物等 效性试验的要求. Table1.Recoveryandpercisionofclindamycinpalmitate hydrochlorideinserum 8数据处理 用中国药理学会数学专业委员会编制的3P97生 物利用度计算程序,计算药代动力学参数,并对梯形 法计算的AUC.一及实测的C,tmax进行统计分析,考 察被试制剂与参比制剂的生物等效性. 结果 1血药浓度一时间曲线 20名健康受试者的平均药物浓度一时间曲线见 图1.第1,2周期受试者血药浓度分别通过标准曲线 1,2计算所得;2条曲线经相关性分析无显着性差异. O 67891O11l2 t/h Figure1.Meanplasmaconcentrationtimecurveofclindalycinafterasin- gleoraldoseof300mgclindalycinpalmitatehydrochloridetestandreference preparations 2药代动力学参数和相对生物利用度 用3P97程序对被试制剂与参比制剂进行计算分 析,用梯形法计算AUC.及实测C,tmax和相对生物 利用度,结果见表2.被试制剂的平均相对生物利用 度为(96.711.3)%. Table2.Pharmacokineticparametersoftestandreference fOrmuIation 3生物等效性判断 以第1,2次给药分别为周期1和2;用梯形法计 算2制剂AUC.及对实测C,进行方差分析,双 单侧检验及90%可信限判断,结果90%可信限分别为 92.0%100.4%,97.5%111.8%和89.2% 117.0%.双单侧检验结果表明,被试制剂与参比制剂 具有生物等效性. / 讨论 盐酸克林霉素棕榈酸酯的口服吸收好,并迅速转 化为具有抗菌活性的克林霉素发挥作用.由于克林 霉素的色谱测定方法复杂,灵敏度低,不适于人体药 代动力学研究,因此本文用细菌法进行血药浓度的测 定,并以市售相同给药途径的颗粒剂作为参比制剂进 行生物等效性试验.结果表明,被试制剂与参比制剂 在人体内的吸收性质相似,经统计学检验证明,被试 制剂与标准参比制剂的主要药代动力学参数均无显 着性差异(P>0.05).其数据与文献报道一致.