有机非金属氰源在铜催化芳基卤代物氰基化反应中的应用研究毕业论文.doc

I有机非金属氰源在铜催化芳基卤代物氰基化反应中的应用研究毕业论文目 录1. 绪论 11.1 氰基化合物的应用 11.2 芳香腈的合成 31.2.1 金属氰源41.2.2 有机氰源71.3 实验研究内容102. 实验探究112.1 实验仪器设备及试剂112.1.1 实验仪器设备及材料 112.1.2 实验主要试剂112.2 铜催化体系的探索122.2.1 铜催化剂对反应的影响 122.2.2 胺配体对反应的影响 132.2.3 氰源的量对反应的影响 142.2.4 惰性环境对反应的影响 152.2.5 探究碘化亚铜的催化效果 152.2.6 探究碘化亚铜和醋酸铜同为催化剂时的催化效果 162.2.7 底物拓展 172.3 催化机理的研究和推测182.4 催化体系的再优化21结论 23致谢 24参考文献 25附图 28第 33 页 共 32 页1. 绪论 氢氰酸首次由卡尔威廉舍勒于1782年成功合成1。 1811年，由约瑟夫路易盖-吕萨克合成出纯净的氢氰酸，这是一种剧毒且具挥发性的酸。泰奥菲勒-朱尔皮乐茨于1834年合成出了丙腈并且假设此化合物是一个含有氢氰酸的醚类化合物2。Hermann Fehling于1844年通过加热苯甲酸铵合成了苯腈，这是首个获得足够量以用于化学研究合成方法。 他通过加热甲酸铵的结果比对得到的物质以确定该结构。他为该新发现的化合物命名为腈，而这也成为了官能团的名称3。 芳香腈在有机合成中有着十分广泛和极其重要的应用价值。芳香腈的氰基可以转化成许多其他重要的官能团，腈可以发生水解反应，RCN在酸性或者碱性条件下会经过不同的水解历程，得到酰胺然后继续水解再得到羧酸RCOOH。腈的水解被普遍认为是制备羧酸的最佳方法之一。腈可以发生还原反应，腈通过氢气和镍催化剂进行还原，产物是氨，腈还可以还原成亚胺然后进行水解反应得到醛，即Stephen醛合成(a New Synthesis of Aldehydes)；叠氮化物与腈类化合物的环化反应是开发较早且较为成熟的经典合成方法，广泛用于四唑化合物的制备4（图1.1）。 图1.1 四唑类化合物的制备反应1.1 氰基化合物的应用氰基化合物具有很多独特的性质，在生物学、医药、农药、功能材料和染料等领域中有很重要的应用价值。如70年代开发的2,4-二硝基-6-氰苯胺是重要的染料中间体，可以用于制造优良的亮蓝重氮染料，而这种染料特别适用于合成聚酯树脂5。 氰基化合物在香料工业中也应用广泛。肉桂腈是一种优良的人工合成香料，香气很像天然肉桂，具有很强烈的香气。在碱性条件下性能较稳定。对人体无毒副作用，接触皮肤无刺激、无过敏反应。肉桂腈是肉桂油和肉桂醛的理想替代品。广泛应用与香料，用于化妆品、肥皂、洗衣粉等日用品和皂用香料中。对霉菌抑制效果好，抑菌谱广，并具有驱虫作用。同时它也运用于医药、精细化工产品中。是很好的合成产品。 氰基化合物还是农药和医药的重要中间体。如对氟苯腈其可以作为农药合成的中间体，3,4-二氟苯腈可以作为除草剂氰氟草酯的重要中间体，氰氟草酯是用于水稻的选择性除草剂。无论对移栽和直播水稻均相当安全,是国际上公认的优良的水稻除草剂。氰氟草酯专利保护即将到期，国内需求量会随之增加。还有新一代苯基咪唑类杀菌剂：4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺(氰霜唑)。氰霜唑是一种新型低毒杀菌剂，具有很好的保护活性和一定的内吸治疗活性，持效期长，耐雨水冲刷，使用安全、方便。对卵菌的所有生长阶段均有作用，对甲霜灵产生抗性或敏感的病菌均有活性。 在医药上，氰基化合物也有应用。1-双(4-氰基苯基)甲基-1,2，4-三唑(来曲唑)通过抑制芳香化酶，使雌性激素水平下降，从而消除雌性激素对肿瘤生长的刺激作用6。该药由瑞士Ciba-Geigy公司开发，于1996年在英国首次上市，商品名为Femara，适用于他莫昔芬或其它雌性激素药治疗无效的绝经后晚期乳腺癌患者。该药具有高度的特异性，不影响碳链裂解酶，无需补充糖和盐皮质激素。另外，体内LH、FSH和孕酮水平均不受影响。临床试验表明来曲唑治疗晚期乳腺癌的效果优于氨鲁米特和福美斯坦。 氰基化合物在液晶材料研究领域中也是一个研究热点。用一种液晶材料难以全部满足器件所要求的特性,通常采用混合液晶来调制物理性能以满足器件所要求的特性。而4-溴-2,6-二氟苯甲腈是合成这类液晶的重要中间体7。1.2 芳香腈的合成 芳香腈的合成有很多方法，目前工业化生产氰基化合物的方法主要是Rosenmund-von Braun法、Sandmeyer法和氨氧化法8(图1.2)。但是这些方法都有明显的弊病。Rosenmund-von Braun法的缺点是使用CuCN作为氰化试剂，反 图1.2 Rosenmund-von Braun法、Sandmeyer法和氨氧化法应会造成重金属污染；该反应对溴苯以及氯苯的反应活性低，需要更昂贵的碘苯，并且反应需要高温(150-250 oC)。Sandmeyer法由于同样使用CuCN，也会在反应结束后造成重金属污染。氨氧化法由于是在高温高压下进行，对底物的要求很高，一般官能团会遭到破坏，所以只局限于甲苯及其衍生物和甲基吡啶及其衍生物等。且反应过程中要用过量很多的氨，生产中对设备要求高、三废污染大等。由于以上方法存在这些弊病，那么寻找新的反应条件，降低反应温度，减少环境污染，降低反应对环境的要求就很有必要了。一个非常好的方法就是用过渡金属催化卤代芳烃发生亲核取代反应，CN-由氰源提供，如：NaCN, KCN, K4Fe(CN)6, 丙酮合氰化氢等。根据氰源的不同可以分为两类：金属氰源和有机氰源。两种氰源各有优点，金属氰源研究时间更长一些。有机氰源由于具有很多优良性质，使其得到越来越多的关注和研究。下面我们根据氰源的不同分别加以介绍。1.2.1 金属氰源1. KCN作为氰源 卤代芳烃的氰基化反应最常用的取代底物还是碘代芳烃和溴代芳烃，以及少数活泼的氯代芳烃。而大多数的的氯代芳烃很难发生反应，即使提高反应温度都很难进行。在2001年Degussa等人用钯催化氯代芳烃发生氰基化反应，反应中使用廉价且来源广泛的KCN作为氰源。TMEDA作为添加剂，dpppe作为配位剂，在甲苯中反应9（图1.3）。反应不需要加入锌或铜金属。且反应中发现TMEDA对反应有非常好促进作用。于是在2003年Mark Sundermeier等人进行了其他胺化物的测试实验，发现确实有很多胺化物对反应有促进作用10。 图1.3 钯催化的氯代芳烃的氰基化反应在2004年，来自默克研究所的Yang和Williams使用催化量的有机锡化物作为辅助催化剂，有效的促进了钯催化溴代芳烃的氰基化反应，特别是Bu3SnCl。该反应对于反应的底物范围很广，对于多种活泼，不活泼以及芳香性的杂环溴代物都可以发生反应11（图1.4）。 图1.4 有机锡化物参与的溴代芳烃的氰基化反应对于该反应来说关键是理解催化量的Bu3SnCl是如何起作用的。于是对机理进行了推测（图1.5）。反应中Bu3SnCl起到类似于相转移催化剂的作用，将固相中的氰基转移到液相中，同时可以控制氰基的浓度，氰基浓度过高会使催化剂致毒，失去催化活性。基于NMR实验，这种含锡的复合物已经被发现12，这可能是反应的关键步骤，该反应的缺点就是对于每个反应都要调节催化剂、配位剂以及Bu3SnCl的量。 图1.5 Bu3SnCl参与的反应机理的推测2. Zn(CN)2作为氰源 Zn(CN)2是非常常用的氰源，虽然会产生重金属废物，但是它却有很多其它方面的优点。相较于上面介绍的KCN等碱金属氰源，它的毒性要低很多。并且它在大多数的有机溶剂中的溶解性较差，这就使得反应中CN-的浓度较低，对催化剂的毒化作用小，所以在很多氰基化反应中 Zn(CN)2参与的反应较KCN的效果好。Tschaen等人首次将Zn(CN)2作为氰源应用于溴代芳烃和碘代芳烃的氰基化反应中。这是在他们合成一种钾离子通道阻断剂MK-0499时发现的，反应要在比较温和的条件下进行。反应使用Pd(PPh3)4作为催化剂，反应温度80 oC13（图1.6）。 图1.6 Zn(CN)2作为氰源参与的溴代芳烃和碘代芳烃的氰基化反应在后来的研究中Chidambaram发现了一种有效的钯催化溴代芳烃的氰基化反应。他发现在反应中使用锌粉可以大大提高反应的收率，并认为锌粉的还原性可以保持钯的0价态，有利于过渡金属的氧化加成机理的进行。同时反应加入醋酸锌可以使得大多数的底物反应有很高的产率。而作者认为醋酸锌的加入可以长时间保持催化剂的活性，这种催化体系已经成功的用于多种芳香腈的合成中14（图1.7）。 图1.7 Chidambaram发现的一种有效的钯催化体系 在2003年，Zhang和Neumeyer首次在反应中使用微波，协助钯催化苯环上三氟甲磺酸酯的氰基化反应。但是该反应一个很大的限制就是对位上必须要有酮取代基。否则产率很低15（图1.8）。 Zn(CN)2作为氰源的应用非常广泛，在此我们只做简要的介绍。 图1.8 微波协助钯催化苯环上三氟甲磺酸酯的氰基化反应3. K4Fe(CN)6作为氰源 在2004年由Schareina等人首次使用六氰基合亚铁化钾作为氰源16。K4Fe(CN)6.3H2O拥有非常好的特性，其最大的优点就是毒性非常低，基本无毒，其在食品中用作食品添加剂。相较于其它有毒的氰源，它在实验室和工业生产中使用都非常便利，并且十分廉价。鉴于它的众多优点，其发展前景非常的好。在开始的合成应用中就有非常好的表现。很多作者认为它的稳定性和其稳定的铁配合物有关，其在有机溶剂中低的溶解度都使其很好的应用于氰基化反应中。Grossman和Gelman应用六氰合亚铁化钾作为氰源，发展了新的钯催化体系，该反应对空气并不敏感，并且反应条件比较温和，反应温度在85-90 oC左右17。在该反应体系下，多种类型的化合物都可以转化成对应的芳香腈，并且产率都非常高。当然对于反应活性较低的氯代芳烃产率很低（图1.9）。 图1.9 以六氰合亚铁化钾作为氰源的新型钯催化体系 在2007年，才开始研究以氯代芳烃作为底物的氰基化反应，应用了环状的钯作为催化的体系。同年Schareina等人使用L1作为配位试剂，以Pd(OAc)2作为钯催化剂催化氯代芳烃上的氰基化反应。在该反应体系中富电子、缺电子芳环，杂环或者是取代基空间阻碍较大的芳环都拥有较好的产率，但是对于每个反应需要将反应条件微调18（图1.10）。 图1.10 以L1作为配体Pd(OAc)2催化的氰基化反应1.2.2 有机氰源大多数金属氰源有一些不可避免的缺陷，如反应中会产生重金属污染，金属催化剂自身的毒性，或者在反应中HCN的产生等。鉴于金属氰源的这些缺陷，现在研究者已经越来越多的将研究重心聚集到有机非金属氰源的开发上。相较金属氰源来说，有机氰源不会造成重金属的污染，毒性也相对较低，而且其多样性使其拥有丰富的选择性。已经发现了一系列的有机氰基化合物作为芳基卤或者芳环上C-H氰基化反应的氰源。本文对此不同类型的非金属氰源以及它们的应用做简要简介。1. 丙酮合氰化氢 丙酮合氰化氢其实会和丙酮和氰化氢产生一个平衡状态19（图1.11），当然平衡中的氰化氢的浓度在周围环境中是非常低的。氰化反应中，氰基消耗平衡就会向右进行，所以丙酮合氰化氢被认为是一种安全的廉价的HCN代替物，且对环境的影响很小。 图1.11 丙酮合氰化氢的解离过程 在2003年Beller和他的同事拥注射器将一定量的的丙酮合氰化氢持续加入到反应中，从控制反应中氰基的浓度。这可以解决过渡金属催化过程中会有过量氰离子使催化剂失活的问题20（图1.12）。相对于以前的氰基化反应（用KCN作为氰源）而言，可以使用较低的反应温度(100-140 oC)以及低的催化剂的使用量。通过调节钯催化剂和含磷化合物的比例用量，可以得到高的转化率。反应中使用N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂。丙酮合氰化氢的用量和卤代芳烃的差不多，1.05倍当量。由实验结果可以看出无论是缺电子还是富含电子的溴代芳烃都有很高的产率，而邻位取代的溴代芳烃转化率和收率都很低。另外芳香的溴取代杂环以及活泼的氯代芳烃也很容易转化为对应的苯氰，只是需要稍微高一点的温度。同时DPPPE和TMEDA的加入才可以实现高产率。 图1.12 丙酮合氰化氢应用于氰基化反应中 Beller和他的同事也报道了铜催化的溴代芳烃或者芳香性的杂环溴代物的氰基化反应21（图1.13）。当反应中使用CuI和1-丁基咪唑时反应有最大的收率。通过调节丙酮合氰化氢的量可以高效的得到多种芳基腈。与钯催化相比较而言铜催化的转化率往往低一些，并伴随较高的温度(140 oC)。邻位取代的溴代芳烃在此条件下也很容易发生氰基化反应。 图1.13 铜催化的氰基化反应2. DMF作为氰源 有些有机废金属氰源中并不含有氰基，但在反应过程中可以产生氰基。它们形成CN-基团的历程在很多反应中都是不清楚的。这些物质的氰基化反应有时还需要助催化剂的使用或者经历苛刻的条件。尽管如此，但是这类反应对环境的影响比较小，仍然是一种实用的氰源。DMF一般被用于反应的极性有机溶剂。但在2010年，Kim和Chang发现同时使用DMF和氨水在CuBr2以及氧化条件下可以提供氰基。这个非传统的合成方法被用于2-苯基吡啶以及它的衍生物的氰基化反应中22。经过实验验证，发现CN中的碳和氮原子绝大部分来自于氨和DMF。并对反应的机理进行了推测（图1.14）。 图1.14 DMF作为氰源应用于氰基化反应中3. 苯乙腈作为氰源在2013年，Wen等人将苯乙氰成功的应用于铜催化的氰基化反应中23。在实验中他们发现反应必须在空气中才可以进行。并通过气质联用设备检测到苯甲酸、N,N-二甲基苯甲酰胺和2,3-二苯基反弹丁烯二氰。并推测了反应机理（图1.15）。该反应对于碘代芳烃收率较好，但是对于溴代芳烃的效果较差。而且当反应铜的量降到催化量时转化率明显降低。 图1.15 反应机理1.3 实验研究内容 Wen等人使用苯乙腈作为氰源，其推测机理认为过程中可能原位生成了苯甲酰氰，其在进一步裂解出氰基负离子。但是该反应对于溴代芳烃的效果不佳，应用上有局限。我们本次实验的主要目的是寻找一种有效的铜催化体系，以苯甲酰氰作为氰源，高效催化溴代芳烃的氰基化反应。并希望能拓展底物的范围。 2. 实验探究2.1 实验仪器设备及试剂2.1.1 实验仪器设备及材料（表2.1） 表2.1 仪器种类及型号仪器名称型号生产厂家电子天平SARTORIUS北京赛多利斯仪器系统有限公司数显恒温水浴锅HH-2国华电器有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101Z巩义市英峪高科仪器厂BHX-电热恒温鼓风干燥箱DHG-9076A南京科尔仪器设备有限公司SHZ-循环水式真空泵SHZ-南京科尔仪器设备有限公司真空旋转蒸发仪东京理化2.1.2 实验主要试剂实验中主要用到的试剂和其规格生产厂家如下表所示（表2.2） 表2.2 主要试剂名称及规格名称规格生产厂家溴苯AR安耐吉苯甲酰氰AR安耐吉氧化亚铜AR安耐吉醋酸铜AR安耐吉二甲基甲酰胺AR安耐吉碘化亚铜AR安耐吉溴化铜AR安耐吉氯化亚铜AR安耐吉氧化铜AR安耐吉三乙胺AR安耐吉N,N,N,N-四甲基乙二胺AR安耐吉1,10-菲罗啉AR安耐吉三正丁胺AR安耐吉DBUAR安耐吉二乙烯三胺AR安耐吉三乙烯二胺AR安耐吉N,N-二甲基乙胺AR安耐吉对甲氧基溴苯AR安耐吉1-溴萘AR安耐吉TMEPOAR安耐吉4-溴联苯AR安耐吉对溴苯酚AR安耐吉对溴三氟甲苯AR安耐吉邻甲氧基溴苯AR安耐吉对溴硝基苯AR安耐吉3,4-二甲氧基溴苯AR安耐吉邻溴苯酚AR安耐吉4-溴-2,6-二甲基苯酚AR安耐吉2-溴吡啶AR安耐吉对溴苯胺AR安耐吉4-溴苯甲酸甲酯AR安耐吉N,N-二甲基-4-溴苯胺AR安耐吉2.2 铜催化体系的探索2.2.1 铜催化剂对反应的影响1. 操作步骤 取干燥的试管，向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、铜催化剂(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.3）。2. 结果与讨论 表2.3 铜催化剂对于氰基化反应的影响 a 序号铜催化剂产率(%)b1Cu2O292Cu(OAc)2683CuI564CuBr225CuCl486Cu(CO2CF3)2107CuO12a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，铜催化剂 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h；b反应产率由气相色谱测得。实验中以溴苯底物，苯甲酰氰作为氰源，DMF作为溶剂，130 oC条件下测试多种铜化物的催化活性。实验结果如表2.3所示，二价铜里醋酸铜的催化效果最好，其他种类的二价铜化合物催化效果很差。在一价铜里碘化亚铜的催化效果最好，但比醋酸铜的效果差。2.2.2 胺配体对反应的影响1. 操作步骤取干燥的试管，向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，胺化合物(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.4）。2. 结果与讨论 表2.4 探究胺配体对对反应的影响a 序号胺配体产率(%)b1三乙胺362N,N,N,N-四甲基乙二胺(TMEDA)7631,10-菲罗啉24三正丁胺715DBU626N,N-二甲基乙胺507三乙烯二胺178二乙烯三胺58a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，醋酸铜0.5 mmol，胺配体0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h；b反应产率由气相色谱测得。许多文献报道，胺配体的加入可以有效的提高反应产率，其可能与胺配体可以提高铜催化剂的稳定性和溶解性有关。于是在以醋酸铜作为催化剂的基础上，探究胺的加入是否对反应有促进作用。实验数据（表2.4，序号2）表明，TMEDA的加入确实可以提高醋酸铜的催化效果。由于TMEDA对反应良好的促进效果，在后续的实验中以TMEDA作为胺配体加入。2.2.3 氰源的量对反应的影响1. 操作步骤取干燥的试管，根据实验条件向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰、醋酸铜(0.5 mmol)，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.5）。2. 结果与讨论 表2.5 探究氰源的量对反应的影响a 序号苯甲酰氰的量（当量）产率(%)b11.01321.57632.02642.51253.09a反应条件：溴苯0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h；b反应产率由气相色谱测得。在过渡金属催化的过程中，CN-可以和金属离子配位，钝化催化剂。于是设计实验，探究在醋酸铜和TMEDA的催化体系下氰源的量对反应的影响。由实验结果（表2.5，序号2-5）可以看到，当苯甲酰氰的量增加时，产率显著下降，这可能是催化剂被过量的CN-钝化的结果。同时以1:1的量加入苯甲酰氰时产率也只有13%。和之前的实验相比较，后续实验中我们控制苯甲酰氰的量在1.5倍的当量。2.2.4 惰性环境对反应的影响1. 操作步骤取干燥的试管，向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测。实验结果如下表所示（表2.6）2. 结果与讨论表2.6 惰性环境对反应的影响序号反应氛围产率(%)b1氮气892空气76a反应条件：溴苯0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h；b反应产率由气相色谱测得。有文献报道CN-在铜存在下可以被氧气氧化成OCN-29，对比两种条件下反应的产率探究氧气对反应的影响。实验结果如表2.6所示，氮气保护可以显著提高反应产率。2.2.5 探究碘化亚铜的催化效果1. 操作步骤取干燥的试管，根据实验要求向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、碘化亚铜(0.5 mmol)，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.7）。2. 结果与讨论 表2.7 探究碘化亚铜的催化效果 a 序号反应体系产率(%)b1CuI562CuI，氮气保护503CuI/TMEDA，氮气保护68a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h；b反应产率由气相色谱测得。在开始的实验中（见本章2.1.1），发现碘化亚铜的催化效果仅次于醋酸铜，于是借鉴醋酸铜的催化条件的优化过程，我们测试了碘化亚铜的催化效果。实验结果如表2.7所示，氮气保护对碘化铜的催化作用没有太大的的提高。同时在氮气保护下，实验中（表2.7，序号2）有联苯的发现。在查阅相关资料后发现其与乌尔曼反应24非常相似。而实际溴苯的转化率达到88 %，但是选择性较差。对比醋酸铜的反应，发现并没有联苯的产生，说明两者的反应机理可能并不相同。于是设计实验将两者同时作为催化剂，探究其机理是否可以互补，共同促进反应，进一步提高产率。2.2.6 探究碘化亚铜和醋酸铜同为催化剂时的催化效果1. 操作步骤取干燥的试管，根据反应条件向其中依次加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，碘化亚铜(0.5 mmol)，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.8）。2. 结果与讨论 表2.8 探究碘化亚铜和醋酸铜同为催化剂时的催化效果a 序号反应体系产率(%)b1CuI/Cu(OAc)2862CuI/Cu(OAc)2/TMEDA99a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；b反应产率由气相色谱测得。由于在其他文献上并未发现将碘化亚铜和醋酸铜同时作为催化剂的情况，于是就在之前实验的基础上探究该条件的催化效果。由实验数据（表2.8，序号2）可以看到，在氮气保护下，碘化亚铜，醋酸铜以及TMEDA同时存在时产率可以达到99%，没有发现联苯。实验结果验证了开始的猜想，并得到了较优化的反应条件。2.2.7 底物拓展1. 实验步骤取干燥的试管，向其中依次加入溴代芳烃(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，碘化亚铜(0.5 mmol)，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量的乙酸乙酯做气相，实验结果如下表所示（表2.9）。2. 结果与讨论 表2.9 底物拓展 a 序号RBr产率(%)c（分离产率）1溴苯99(96)2对甲氧基溴苯100(95)3邻甲氧基溴苯100(95)42-溴吡啶99(94)5N,N-二甲基对溴苯胺99(95)64-溴联苯100(96)72-溴萘100(95)8对溴三氟甲基苯99(95)a反应条件：溴代芳烃0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；反应产率由气相色谱测得。 鉴于复配两种铜化合物对溴苯的氰基化反应催化效果非常的好，于是在优化条件下对反应底物进行拓展。可以看出该催化体系下底物的范围还是比较广泛的，尤其对于供电子基的芳烃产率都非常高。后续实验中还会继续扩展底物范围，探究带有强吸电子基的溴代芳烃的产率。2.3 催化机理的研究和推测之前的实验发现使用碘化铜的时候有联苯的产生，与乌尔曼反应非常相似，那么氰基化反应的中间体是否与产生联苯的副反应中间体是相同的？于是对乌尔曼反应的机理也进行了查阅24，反应的机理也是有多种说法，如：自由基机理，过渡金属的氧化加成还原消除机理等。溴代芳烃的氰基化反应其实本质上就是氰基的亲核取代反应，上述反应机理的中间体也可以用于发生氰基化反应。在此基础上设计了一系列控制实验来研究和推测可能的反应机理。1. 实验步骤取干燥的试管，根据反应条件向其中加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，碘化亚铜，TMEDA(0.5 mmol)，TEMPO(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.10）。2. 结果与讨论 表2.10 催化机理的探究a 序号反应体系（当量）产率(%)b1CuI502CuI/TEMPO823Cu(OAc)2/TMEDA934Cu(OAc)2/TMEDA/TEMPO915CuI/Cu(OAc)2/TMEDA996CuI/Cu(OAc)2/TMEDA/TEMPO997CuI(2)/TMEDA898Cu(OAc)2(2)/TMEDA54a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，TEMPO 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；b反应产率由气相色谱测得。 有实验数据（表2.10，序号1,2）可以知道碘化亚铜在催化氰基化反应时并不是通过自由基的反应，反而由于自由基的生成使得产物的选择性降低。再看醋酸铜的反应，而数据显示（表2.10，序号3,4），TEMPO（自由基捕获剂）的存在对反应的影响非常小，所以其也不是经过自由基的过程。而有趣的是在最优条件下，并没有发现联苯。同时捕获剂的存在也对反应的高产率没有影响。两者之间是因为相互促进，还是只是单纯的由于铜催化剂的量的增加而导致高产率？于是我们又设计了对比实验（表2.10，序号7,8），碘化亚铜催化量增加到两倍时，反应的产率提高到89%，但是醋酸铜增加其量时产率反而降低。所以我们推测两者在催化反应中起到了互补的作用，而不是类似的催化作用。查阅关于过渡金属催化的文献25，我们发现其中配体的酸碱理论可以在一定程度上解释过渡金属的催化过程。Cu()属于弱酸可以和弱碱如苯环结合的比较稳定，形成配合物。配位键的形成可以增加苯环上C-C键的键长，同时活化苯环26。而氰基化反应实质上就是氰基的亲核取代反应，要破坏苯环的结构，所以这样可以有效的降低活化能。而Cu()则属于边界酸，而溴属于边界碱，两者结合较为稳定，所以Cu()可能是作用于溴原子，使其更加容易离去。两者的机理正好可以互相补充，两方面作用于底物，从而达到高的产率。同时过渡金属的催化很常见的一个机理就是氧化加成-还原消除的机理，很多关于钯的催化都是认为是这个机理，同样的也有人认为Cu()也是经历这个过程27 查阅相关过渡金属催化的文献时28，里面提到氧化加成和还原消除机理过程中，首先需断开C-X键，然后金属M+再与之重新成键。增加C-X的极性有利于反应的进行，所以苯环上存在吸电子基时应该有利于反应的进行。所以又对含有强吸电子基的溴代芳烃进行了实验。 表2.11 探究吸电子基对反应的影响 a 序号RBr转化率(%)b1对溴苯甲酸甲酯无22-溴-4-硝基甲苯无a反应条件：溴代芳烃0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，醋酸铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；b反应产率由气相色谱数据测得。如表2.11所示，有吸电子基存在时反应很难进行，这与氧化加成-还原消除的机理相悖。所以我们认为可能的机理是Cu()与苯环形成配合物，而Cu()则作用于溴原子，使其更加容易离去。Amit等人认为DMF具有还原性27，所以反应过程中部分Cu()可能被其还原成Cu()，这使得单独使用醋酸铜时催化效果也非常好。而强吸电子基的存在不利于Cu()与苯环形成配位键，使得反应很难进行。其可能的机理如下图所示（图2.1）图2.1 反应机理2.4 催化体系的优化虽然我们的催化体系拥有非常好的效果，但是依然存在很多可以改进的地方，如铜化物的量过多，反应时间较长等，所以我们尝试以溴苯作为底物，尝试优化反应条件。1. 实验步骤 取干燥的试管，根据反应条件向其中加入溴苯(0.5 mmol)、苯甲酰氰(0.75 mmol)、醋酸铜(0.5 mmol)，碘化亚铜，TMEDA(0.5 mmol)，加入1 mL DMF，塞上橡胶塞，充入氮气，在130 oC条件下反应22 h。反应结束后加入适量的乙酸乙酯做气相检测，实验结果如下表所示（表2.12）。2. 结果与讨论 表2.12 催化条件的优化a 序号醋酸铜（当量）时间(h)产率(%)b1c0.5225620.5229530.2226740.1227550.5179260.58707d0.52226a反应条件：溴苯0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，碘化亚铜0.5 mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；b反应产率由气相色谱测得；c 碘化亚铜为0.25 mmol。d反应的温度为100 oC。 前面的四组实验可以看到（表2.12，序号1-4），将醋酸铜的量减半产率变化并不明显。在此基础上我们又增加了两组实验（表2.12，序号5,6），降低反应时间到8小时，产率为70%。将反应的温度调整到100 oC，但是产率却只有26%。反应的温度对反应的影响很大，很难降低。在此优化条件下又拓展了反应的底物。 表2.13 底物拓展a 序号RBr产率(%)b（分离产率）1对硝基溴苯2823，4-二甲氧基溴苯99 (89)3对溴苯酚无4邻溴苯酚无54-溴-2，6-二甲基苯酚无a RBr为0.5 mmol，苯甲酰氰0.75 mmol，CuI 0.5mmol，Cu(OAc)2H2O 0.25mmol，TMEDA 0.5 mmol，DMF 1 mL，130 oC，22 h，氮气保护；b反应产率由气相色谱数据算的。同样吸电子基不利于反应，然而对溴苯酚也同样没有得到产物。酚羟基属于供电子基，应同之前的底物一致有非常好的转化率。对此我们参考之前Wen等人的发现23，苯甲酰氰在产生CN-的过程中会产生苯甲酸，苯酚可能与之反应生成酯。为避免这类反应的发生，我们可以在保留催化体系的条件下改变氰源。这也是我们以后一个探究的方向。 结 论 本文以溴代芳烃为研究对象，使用安全可靠环境污染小的苯甲酰氰作为氰源。我们进行了多种铜化物催化效果的比较，多种胺配体对反应促进效果的比较，多种溴代芳烃的氰基化反应效果的比较。根据实验结果寻找到了高效的铜催化体系，并对其反应的机理进行了探讨，优化了反应的条件。结论如下：(1) TMEDA可以有效的促进铜的催化作用。氮气保护可以防止CN-的过氧化，从而促进反应的进行。 (2) 碘化亚铜和醋酸铜同时使用时可以有效的提高反应的产率，在一倍量的碘化亚铜，醋酸铜，TMEDA以及氮气保护下，溴苯的产率可以达到99%。两者单独使用时其催化的作用机理并不相同。碘化亚铜可以与苯环形成配合物，活化苯环，同时醋酸铜可以与溴形成配合物，进一步活化苯环和溴之间的键，所以两者同时使用时可以相互促进，使产率进一步提高。(3) 含有供电子基的溴代芳烃在该催化体系下拥有非常好的收率。但是含有强吸电子基的的溴代芳烃却很难反应，这可能与吸电子基的存在不利于Cu(I)与苯环形成配合物有关。(4) 同时苯环上有羟基和氨基时也很难反应。苯甲酰氰在形成CN-的过程中有苯甲酸产生，它可以与酚和胺发生反应。 致 谢非常感谢蔡老师能够给我提供这个锻炼的机会，并在陆国平老师的耐心指导下顺利的完成毕设。这个过程让我从对科研的懵懂无知成长到初见其轮廓。初次实验时手忙脚乱，对实验的原理一无所知，不知从何开始。但是在陆老师以及实验室师兄师姐的帮助下，渐渐开始熟悉实验的节奏。开始学会自己去解决问题，在遇到困难时不再第一时间去问老师，而是自己去查找资料，这让我对实验充满了浓浓的兴趣。通过自己的思考去解决问题，虽然会失败很多次，但是只要最后一次是成功的就足以让我为之激动。陆老师非常支持我的一些胡思乱想，我也非常喜欢和陆老师讨论反应的机理。实验中陆老师就像是引路人，指引前进的方向，而我则负责沿着这条路走到目的地。师兄和师姐们也经常告诉我一些操作技巧，以及实验中应该注意的问题，非常乐于帮我解释一些试验中的问题，这可能是我们实验室的优良传统吧！也许现在的我还有非常多的东西需要学习，但是这个过程让我觉得非常充实，我喜欢这种充电的过程，我只会为自己的无知、无能而彷徨。我希望有一天可以自己可以站得够高，去选择自己前进的方向，也许会栽倒，但是我喜欢成功时内心的怒放。在今后的学习中我会巩固自己的基础，在实验中我发现很多以前自己学习的知识都可以运用到。我现在非常憧憬成为一名化学艺术家，能将各种知识融会贯通。在最后我再次感谢蔡老师、陆老师以及实验室的师兄师姐们。 参考文献1 Mowry D T. The preparation of nitrilesJ. Chemical Reviews, 1948, 42(2): 189-283.2 Pelouze J. Notiz ber einen neuen cyantherJ. Annalen der Chemie und Pharmacie, 1834, 10(2): 249. 3 Fehling H. Ueber die zersetzung des benzosauren ammoniaks durch die wrmeJ. Annalen der Chemie und Pharmacie, 1844, 49(1): 9197. 4 代玲玲, 崔胜峰, Damu G L V, 周成合. 四唑类化合物的合成及应用研究新进展J. Chinese Journal of Chemistry, 2013, 33: 224-244.5 朱惠祥, 笪远峰, 赵启兴. 2,4-二硝基-6-氰苯胺的合成研究J. 江苏化工, 1994, 22(4): 4-5.6 Iveson T J, Smith I E, Ahem J, Smithers D A, Trunet P F, Dowsett M. Phase I study of the oral nonsetoridal aromatase inhibitor CGS 20267 in postmenopausal patients wim advanced breast cancerJ. Cancer Res, 1 993, 53(2): 266-270.7 朱益忠. 芳香族化合物氰基化反应研究及应用D. 南京: 南京理工大学, 2009.8 Anbarasan P, Schareina T, Beller M. Recent develoments and perspectives in palladium-catalyzed cyanation of aryl halides: synthesis of benzonitrileswJ. Chemical Society Reviews, 2011, 40: 50495067.9 Sundermeier M, Zapf A, Bellera M, Sans J. A new palladium catalyst system for the cyanation of aryl chloridesJ. Tetrahedron Letters, 2001, 42: 67