毒理读绪论

食品毒理学 课程内容 第一章绪论第二章食品毒理学基本概念第三章毒物的体内过程第四章化学毒物的毒理机制第五章食品毒理学实验方法与技术第六章一般毒性作用及其试验与评价方法第七章特殊毒性作用及其试验与评价方法第八章食品毒理学安全性评价程序与规范 第一章绪论 本章内容 1 掌握食品毒理学的定义 研究对象 研究任务 研究内容和研究方法2 熟悉食品毒理学在食品安全中的作用3 了解食品毒理学的历史和发展趋势 民以食为天 食品应具备的基本条件是 卫生安全 无毒无害含有人体所需要的营养素和有益成分感官性状良好 可被人体接受 食品质量关系着人们身体健康甚至生命安全 食品安全问题日益严重 近几年食品安全事件 双汇 瘦肉精事件 河南南阳毒韭菜事件 残余农药严重超标 甘肃平凉牛奶亚硝酸盐中毒事件 爆米花桶被曝含荧光增白剂 假牛肉事件 墨汁芝麻 青岛福尔马林浸泡小银鱼 染色馒头 墨汁粉条 染色紫菜 食品安全已成为当今世界各国关注的焦点食品安全问题随着新技术和化学品的广泛使用 食品安全问题将日益严峻 目前 全世界出售的化学物质已达5万多种 其中食品添加剂达2500种 每年进入市场的新化学物质约100 1000种 不论发达国家还是发展中国家 不论食品安全监管制度完善与否 都普遍面临食品安全问题 因此 食品安全问题已成为一个全球性严重的公共卫生问题 量 碘缺乏对不同生命阶段的影响 胎儿 流产 死胎 先天畸型 出生死亡率和新生儿死亡率上升 呆小病 智力缺陷及胎儿甲状腺功能低下婴儿 婴儿甲状腺功能低下 婴儿甲状腺肿儿童及青少年 青少年甲状腺低下 甲状腺肿 精神功能受损 发育迟缓 呆小病成人 甲状腺肿及其迸发症 甲状腺功能低下 精神功能受损中国营养学会在2000年提出每日膳食中碘的推荐摄入量 婴幼儿为50微克 儿童为90 120微克 成年人为150微克 碘过量 可导致高碘性甲状腺肿等可耐受最高摄入量 儿童为800ug d成人为1000ug d 这些数据如何得来的呢 第一节毒理学概述 毒理学 toxicology toxic 拉丁语toxious 1655 古希腊词toxikon 毒物 toxon 弓箭 logy 古希腊词logos 描写 毒理学是描述毒物的学科 也有人译为毒物学 一 食品毒理学的历史与发展 1 古代与中世纪毒理学萌芽5000前 3000 2000B C 有文字记载约3500年历史 淮南子 的 修务训 中记载 神农尝百草 一日而遇七十毒 周礼 天宫 称胆矾 丹砂 雄黄 兽石和磁石为 五毒 2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名的 五不食 原则 鱼馁而肉败 不食 色恶 不食 臭恶 不食 失饪 不食 不时 不食 1500B C古埃及医书中已记载Pb 铅 Cu 铜 As 砷 等有毒物质我国最早的一部药物学专著 神农本草经 将药物按其功用分为上品 中品和下品三类 我国宋代 洗冤集录明朝初 本草纲目 记载了有关毒物 如砒石 钩吻 乌头 番木鳖等 药物 中品 下品 上品 多半是有毒的药物 防治一般疾病的药物 上品120种无毒而可久服的药物 公元前370年 公元前286年 Theophrastus出版了 理论植物学 和 植物学史 被视为重要的医用植物学和毒理学教材 此人也被认为是食品毒理学的奠基人 GreekphilosopherwhowasastudentofAristotleandwhosucceededAristotleastheleaderofthePeripatetics 产业革命前由于社会上中毒 误服 法医毒理学化学药物的合成 药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪 由Paracelsus 一位著名的瑞士医师和炼丹术士 奠定基础产业革命后 19世纪 职业中毒 工业毒理学 2 近代毒理学 Allsubstancesarepoisons thereisnonewhichisnotapoison Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy Nosubstanceisapoisonbyitself Itisthedosethatmakesasubstanceapoison Paracelsus 1493 1548 所有物质都是毒物 没有不是毒物的物质 唯有剂量使之区分为毒物还是药物 物质本身不是毒物 主要是剂量才使一个物质变成毒物 公元1775年 英国著名医生Pott研究了烟筒清扫工阴囊癌的因果关系 揭示了多环芳烃致癌作用的事实 由此提出毒物作用于靶器官的概念 被认为是现代毒理学研究的开端 19世纪以后 有机化学的发展大大促进了现代毒理学的研究与发展 Magendie 1738 1855年 Orfila 1787 1853年 Bernard 1813 1878年 等人的工作被认为是真正开始了实验毒理学的创新研究工作 为药理学 治疗学 实验毒理学奠定了基础 Orfila被视为是现代毒理学的奠基人 3 现代毒理学 发展至今约100年 其具有以下特点研究范围不断扩大 合同研究机构应运而生研究内容不断深入 并取得了一些突破性进展在宏观管理和立法方面的作用日益重要 危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物趋于早期参与新产品开发 与经济发展的关系更加密切学术队伍不断壮大 国际间学术交流不断发展 3 现代毒理学 现代食品安全性评价原理的先驱 世界卫生组织 WHO 联合国粮农组织 FAO 美国食品与药物管理局 FDA 20世纪70年代 这些组织提出应以食品安全性评估为重点 将食品毒理学从食品营养和卫生学科中单独分离出来 并成立了有关食品卫生方面的机构 P7 我国食品毒理学研究开始于20世纪50年代 但直到80年代才有了迅速的发展 1975和1980年分别在全国举办的两期食品毒理培训班1980年中国食品添加剂标准化技术委员会首次提出制定毒性评价问题 并列入国家规划 1981年有关食品毒理学的基础理论被写入营养与食品卫生学的篇章 在医药院校中开设毒理专业课程 1982年制定了 中华人民共和国食品卫生法 卫生部于1983年颁布了 食品安全性毒理学程序 试行草案1994年以国标形式颁布了 食品安全性毒理学评价程序和方法 和 食品毒理学试验操作规范 GB15193 19 94 学术机构 中国毒理学会药物毒理生物毒素食品毒理饲料毒理工业毒理生态毒理临床毒理免疫毒理兽医毒理生殖毒理放射毒理遗传毒理分析毒理生化和分子毒理军事毒理药物依赖性管理毒理 国际毒理学会 国际环境诱变剂学会 国际畸胎学会 中国环境诱变剂学会致突变专业委员会致癌专业委员会致畸专业委员会抗癌 抗突变专业委员会中华预防医学会卫生毒理专业委员会中国药理学会药物毒理专业委员会 中国环境诱变剂学会致癌 致畸 致突变中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志 专业杂志 国际毒理学会Toxicology国际环境诱变剂学会MutaionResearch国际畸胎学会Teratology美国毒理学会ToxicologicalScience英国毒理学会ExperimentalandHumanToxicology ToxicologyLetterArchivesToxicologyReproductiveToxicologyMutagenesisParmacology AppliedToxicologyComparativeParmacology Toxicology 二 食品毒理学的分类及定义 毒理学 传统意义 是研究外源性化学物对生物体的损害作用 现代意义 研究了化学性 物理性 生物性等各种因素对机体的损害作用 生物学机制 危险度评估 风险管理 安全性评价等方面的学科 研究内容包括 毒物的来源 化学特性 接触途径 毒理学试验方法 毒物的体内过程 毒性特征及毒理机制等诸多方面 还包括化学物的安全性评价和风险评估与管理 毒理学的分类从研究对象可分为 昆虫毒理学 兽医毒理学 人体毒理学和植物毒理学 从研究领域可分为 药物毒理学 环境毒理学 食品毒理学 工业毒理学 临床毒理学 法医毒理学 分析毒理学 军事毒理学 管理毒理学等 从机制研究可分为 细胞毒理学 遗传毒理学 膜毒理学 生化毒理学 分子毒理学 从研究内容上可分为 描述性毒理学 机制性毒理学和管理毒理学从依照标准学科划分可分为 法医毒理学 临床毒理学 管理毒理学或法规毒理学 研究毒理学等 从应用毒理学可分为 食品毒理学 工业毒理学 农药毒理学 军事毒理学 放射毒理学 环境毒理学 生态毒理学等分支 从研究的靶器官或系统可分为 肝脏毒理学 肾脏毒理学 神经毒理学 生殖毒理学 免疫毒理学 皮肤毒理学 血液毒理学等 现代毒理学的三大研究领域 2 食品毒理学 FoodToxicology 是指研究食品中外源化学物的性质 来源与形成以及它们对人体的损害作用及作用机制 评价其安全性 并确定食品安全限值 以及提出预防管理措施的一门科学 外源化学物是食品毒理学的研究对象 指在人类生活的外界环境中存在 可能与机体接触并进入机体 并在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质 又称为 外源生物活性物质 内源化学物是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物 目前 毒理学主要研究外源化学物对机体的有害作用 不是有益作用 如营养作用 治疗作用等 近年来 毒理学已加强了对内源性毒物的研究 如含氧自由基 含氮自由基 同型半胱氨酸等的毒性 毒作用机制 毒理学的两个基本功能 检测理化因素产生有害作用的性质 危害性鉴定功能 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性 危险度评价功能 寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法 建立评价外源性化学物对机体的有害作用的方法 阐明有害作用的性质 发生规律和机制 为采取预防措施 制订安全限值和管理部门决策提供科学依据 三 食品毒理学研究的任务 19 动物试验 体内试验 体外试验 一般毒性试验 特殊毒性试验 微生物试验 哺乳动物试验 急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性 致突变致癌致畸 致突变 器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平 个体观察 流行病学研究 四 食品毒理学研究方法 20 体外试验多用于对受试物损害作用的初步筛检 作用机制及代谢转化过程的深入观察研究 体内试验 即整体水平试验可反映体内复杂过程对毒物的交互作用及综合影响 也就是说 可反映出在毒物体内代谢的真实情况 但由于复杂因素的影响难于分析其过程和机制 注意 我们将体内和体外试验的结果外推到人时 必须综合人体观察 流行病学的研究结果 再对所研究的外源化学物进行危险度评价 外推 三鹿婴儿奶粉事件 三聚氰胺 奶粉事件 各个品牌奶粉中蛋白质含量为15 20 晚上在超市看到包装上还有标示为10 20 的 蛋白质中含氮量平均为16 以某合格牛奶蛋白质含量为2 8 计算 含氮量为0 44 某合格奶粉蛋白质含量为18 计算 含氮量为2 88 而三聚氰胺含氮量为66 6 是牛奶的151倍 是奶粉的23倍 每100g牛奶中添加0 1克三聚氰胺 就能提高0 4 蛋白质 通过类似的食品安全事件 从毒理学的研究方法的角度分析 我们可以得到哪些方面的资料来进行毒理学的研究 流行病学资料 个体观察资料 按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学 五 毒理学展望 A 从高度综合到高度分化 按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学 按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学 按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学 描述性毒理学 机制性毒理学 管理毒理学 第一个 R 是替代试验 Replacement 即利用简单的生物系统如培养的细菌 哺乳动物和人的组织 细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验第二个 R 是减少动物的使用数量 Reduction 在保证实验质量的前提下 选择合适动物和方法 改进实验设计 减少动物用量第三个 R 是精化和改良技术 Refinement 尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个 R 责任 Responsibility 主要是增强人们的伦理观念 不仅对动物负责 更要对人类负责 保证各类产品进入市场后 在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害 B 从整体动物实验到替代实验 4R原则 P11 痕量化学分析技术 高通量筛查技术 生物标记技术和现代检测仪器 如激光共聚焦扫描显微镜和原子力显微镜等 的出现 极大丰富了毒理学的研究手段 现代毒理学研究对毒物与毒效应之间的因果关系 影响因素以及机体调控过程的研究更为客观和科学 毒性相关的生物学标志的测定趋向于量化 毒作用机制探讨是毒理学重要内容 分子生物学 基因组学技术 蛋白组学技术 转录组学技术 代谢组学技术 表观遗传学技术以及生物信息学技术等 使毒理学家能更深刻认识毒物作用机制及其这一过程中的重要分子事件 了解毒物和生物大分子的相互作用 为中毒防治 毒物管理和相关标准 基准的制定提供理论依据 C 从毒性定量描述到毒理作用机制探讨 系统毒理学是系统生物学与现代毒理学的交叉融合 是系统生物学在毒理学领域的应用 其使命是以系统和整合的方法研究外源化学物及外源有害因子对生物系统的作用 毒性及其毒作用机制 基因组学 转录组学 蛋白质组学和代谢组学系统生物学就是研究生命信息的运行规律及其变化规律的科学 随着生命科学的发展和技术进步 系统毒理学将对人类认识毒物 管理毒物 控制污染和保障健康发挥重要作用 使预测毒理学乃至预测医学成为可能 D 从现代毒理学到系统毒理学 宏观 微观 宏观 传统毒理学 现代毒理学 系统毒理学 事物的认识过程 E 从危险度评价到危险度管理 危险度评价的根本目的是危险度管理 毒理学正是通过危险度评定和危险度管理体现学科应用性 并在政府行政管理 法律法规制定 安全性评价和技术咨询过程中发挥作用 危险度评定是专业行为 危险度管理是政府行为 从危险度评价到危险度管理 反应了从描述毒理学 机制毒理学到管理毒理学研究的全过程 自20世纪50年代FDA就实施了食品 药品和化妆品中化学物的安全性评价和规范管理 目前 我国对其的管理也走扇管理法制化规范化的轨道 随着中国卫生法律体系的不断完善 毒理学工作者将在制定卫生标准 应对突发公共卫生事件 协助政府制定环境保护及社会发展规划 出台相应法律方法发挥越来越重要的作用 一 食品安全性的现代问题1 食品安全概念的产生和发展食品安全 保证任何人在任何地方都能得到为了生存与健康所需要的足够食品 1974 11 食品安全性 对食品按其原定用途进行制作和食用时不会使消费者受害的一种担保 1996 食品卫生 为确保食品安全性和适用性在食物链的所有阶段必须采取的一切条件和措施 1996 食品安全性 在规定的使用方式和用量的条件下长期食用 对食用者不产生不良反应的实际把握 现在 第二节食品毒理学与食品安全性 2 影响食品安全的因素营养失衡微生物致病自然毒素环境污染物认为加入食物链的有害化学物质其他不确定的饮食风险 食品毒理学是安全性评价的方法学和理论基础 是手段 是过程 而安全性评价是根据毒理学试验结果按照一定的判断标准给出评价结论 提出安全限量标准或管理措施 是最终目的 两者是食品毒理学研究内容中密不可分的两个部分 需要强调指出的是食品毒理学研究要有超前介入的意识 要有预防为主的理念 使危害发生防患于未然 二 食品毒理学与食品安全性的关系 1953年 联邦德国一家制药公司的研究人员发现 反应停对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐具有极佳的疗效 欧洲 亚洲 非洲 澳洲和南美洲的医生广泛给孕妇使用该药 1960年 欧洲的医生们发现 本地区的畸形儿的出生率明显上升 有的四肢畸形 有的腭裂 还有盲儿 聋儿 内脏畸形等 令人恐怖的后果 反应停事件 孕妇理想的选择 三 食品安全性毒理学评价 1 我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准1980年 我国提出了食品安全性评价的程序问题1983年我国卫生部颁布 食品安全性毒理学评价程序 试行 1994年国家颁布了食品安全性毒理学评价程序和方法GB15193 1 GB15193 192003年进行了修改 包括GB15193 1 GB15193 21最新GB15193 1 2014 GB15193 1 GB15193 21 GB15193 1食品安全性毒理学评价程序GB15193 2食品毒理学实验室操作规范GB15193 3急性毒性试验GB15193 4鼠伤寒沙门氏菌 哺乳动物微核体酶试验GB15193 5骨髓细胞微核试验GB15193 6哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验GB15193 7小鼠精子畸形试验GB15193 8小鼠睾丸染色体畸变试验GB15193 9显性致死试验GB15193 10非程序性DNA合成试验GB15193 11果蝇伴性隐性致死试验 GB15193 12体外哺乳类斯堡基因