镇静催眠药

第十五章镇静催眠药 Sedative hypnotics 镇静药 sedatives 指能缓和激动 消除躁动 恢复安静情绪的药物 催眠药 hypnotics 是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物 可诱导病人入睡 并使睡眠加深延长 镇静催眠药 sedative hypnotics 是指对中枢神经系统具有选择性抑制 能引起镇静和催眠作用的药物 小剂量催眠药 镇静作用大剂量镇静药 催眠效果 生理性睡眠 非快动眼睡眠 nonrapideyemovementsleep NREMS 分为浅睡眠和深睡眠 慢波睡眠SWS 特点 大脑皮层高度抑制 生长激素分泌达高峰 此成分与大脑皮层休息和躯体生长发育 消耗物质的补充有关 夜惊 夜游症发生在SWS 慢波睡眠有利于促进生长和体力恢复 快动眼睡眠 rapideyemovementsleep REMS 特点 眼动活跃 多梦 呼吸快 心率快 血压高 骨骼肌极度松弛等 快波睡眠有利于促进智力发育 学习记忆和精力恢复 目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠 以致影响记忆和学习 特别是巴比妥类 长期应用停药后REMS反跳延长 引起病态焦虑 激惹易怒 多梦 惊恐 呼吸 循环系统反应导致停药困难 被迫重新用药 先非快动眼睡眠 快动眼睡眠 80 120min 20 30min 4 5个周期 分类 一 苯二氮卓类 benzodiazepines BZ 二 巴比妥类 barbiturates 三 其他类 如水合氯醛 格鲁米特等 作用特点 镇静 催眠 抗惊厥 巴比妥类还可产生麻醉作用 第一节苯二氮卓类药物分类长效类 如地西泮 安定 diazepam 等t1 230 60h中效类 如氯氮卓等t1 25 15h短效类 如三唑仑等t1 22 4h 作用机制 GABAA受体激动 氯离子通道开放 Cl 内流 苯二氮卓类药物为苯二氮卓受体激动剂 苯二氮卓受体激动可促进GABA与GABAA受体的结合速率或减慢解离速率 从而增大GABAA受体 通道的开放频率 但对平均开放时间无影响 Cl 内流增加 膜超极化 产生抑制性突触后电位 从而抑制突触后神经元兴奋 BZ BZ受体 结合 GABA GABAA受体 结合 Cl 通道开放 频率增加 Cl 内流 超极化 中枢抑制 Cl 通道 药理作用和临床应用 1 抗焦虑1 小于镇静剂量时 改善患者焦虑症状 紧张 忧虑 不安 恐惧等 是地西泮选择性作用于边缘系统的结果 2 主要用于焦虑症 也可用于神经官能症 神经衰弱以及麻醉前给药等 3 临床常用地西泮 安定 和氯氮卓 2 镇静催眠 首选 1 缩短睡眠诱导时间 延长睡眠持续时间 2 对REMS影响小 不导致停药困难 优点之一 3 使NREMS的2期延长 4期缩短 可减少夜惊或夜游症 巴比妥类无此效 4 加大剂量 不引起麻醉 5 产生耐受性 依赖性慢 6 主要用于 镇静 常用 麻醉前给药 也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药 失眠 可用短效类 三唑仑 3 抗惊厥和抗癫痫1 用于多种原因引起的惊厥 本类药物都有效 其中以地西泮 三唑仑的作用明显 2 治疗癫痫持续状态 首选地西泮 硝西泮及氯硝西泮对其他类型的癫痫 如小发作 疗效较好 4 中枢性肌松作用1 用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直 如脑血管意外 脊髓损伤等中枢性肌强直 2 也可治疗局部病变所致的肌痉挛 如腰肌劳损等 体内过程 1 口服吸收快而完全 肌注吸收慢且不规则 静注能迅速进入脑组织 2 血浆蛋白结合率高 地西泮达99 3 脂溶性高 通过生物膜屏障 4 在肝代谢 很多中间代谢产物都具有母体相似的药理活性 如图所示 5 苯二氮卓类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合经肾排出 6 本品可通过胎盘屏障和乳汁分泌 不良反应 1 治疗量 头昏 嗜睡 乏力 大剂量 偶致共济失调 过量 可致昏迷和呼吸抑制 少见 2 孕妇和哺乳妇女忌用 3 久用可产生耐受性 甚至产生停药戒断现象 表现兴奋 焦虑 失眠等 但较巴比妥类发生迟 且轻 4 合用吗啡或其他中枢抑制药 乙醇等可增强本品毒性 5 重症肌无力禁用 苯二氮卓类药物过量中毒 可以用氟马西尼 安易醒 抢救 其它苯二氮卓类药名t h 主要特点氯氮卓5 15治疗焦虑性或强迫性神 利眠宁 经官能症硝西泮20 31催眠作用显著 抗癫痫 硝基安定 作用强阿普唑仑10 19用于镇静 抗焦虑 抗抑郁三唑仑2 4起效快 时间短主要催眠氯硝西泮23 5对小发作和肌阵挛性癫痫 氯硝安定 疗效好 第二节巴比妥类 barbiturates 属较古老传统镇静催眠药 中枢非特异性药 随着苯二氮卓类在临床应用 其优点 速效 高效 安全 在镇静催眠药中取而代之 巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短 分为四类 即长效类 中效类 短效类和超短效类 巴比妥类药物的分类与比较 药理作用及应用 1 镇静催眠 少用 被苯二氮卓类取代 原因 1 不安全 2 易发生依赖性 戒断症状明显 3 与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱 麻黄素配物 以消除这些药物引起的失眠副作用 与镇痛药 解热镇痛药配伍以增加疗效 2 抗惊厥和抗癫痫 能解除多种原因引起的惊厥发作 用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态 3 麻醉及麻醉前给药 硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱导麻醉 随剂量由小到大 相继出现镇静 催眠 抗惊厥和麻醉作用 作用机制 巴比妥类作用于GABAA受体 氯离子通道 苯二氮卓受体复合物 在不加入GABA的条件下 可模拟GABA的作用 直接开放GABAA受体 氯离子通道 可延长氯离子通道的开放时间 使Cl 内流增加 细胞膜超极化 产生中枢抑制 在镇静催眠剂量 巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统 在麻醉浓度抑制电压依赖性Na 通道 不良反应 1 后遗效应 次晨头晕 困倦 精神不振 嗜睡 精细运动不协调 2 耐受性 依赖性 中毒抑制呼吸中枢可致死 3 肝药酶诱导作用 4 偶见过敏反应 第三节其他镇静催眠药水合氯醛 10 溶液剂 1 催眠 15min作用 1h达高峰 持续6 8h 不缩短REMS时间 作用温和 醒后清爽 用于顽固性失眠患者 2 抗惊厥 口服或灌肠3 久用可产生耐受性和成瘾性 不良反应 对胃有刺激性甲丙氨酯 眠尔通 镇静 催眠作用较弱格鲁米特 用于失眠 焦虑 主要兴奋延髓呼吸中枢的药物尼可刹米 可拉明 作用温和 安全 常用 作用 1 直接兴奋延髓呼吸中枢 提高呼吸中枢对CO2的敏感性 主要 2 增加颈 主动脉体对CO2的敏感性 反射性兴奋呼吸中枢 呼吸加深 加快 换气量 3 兴奋血管运动中枢 较弱 临床用途 各种原因引起的中枢性呼吸抑制 对吗啡致呼吸抑制 效果较好对巴比妥类呼吸抑制 效果差 二甲弗林 回苏灵 作用 1 直接兴奋呼吸中枢 2 比尼可刹米强100倍 复苏率90 95 3 过量可致抽搐和惊厥 临床用途 中枢性呼吸抑制 吗啡致呼吸抑制不用 易惊厥 安全范围小 易惊厥 山梗菜碱 洛贝林 作用 1 刺激颈 主动脉体化学感受器 反射性兴奋呼吸中枢 对呼吸中枢无直接作用 2 作用快 弱 短暂 安全 不易致惊厥 临床用途 新生儿窒息 呼吸衰竭 CO中毒等 贝美格 美解眠 特点 兴奋呼吸迅速 短 较弱 大量也致惊厥 应用 中枢性呼吸抑制